中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)心血管疾病學(xué)組

心原性猝死是一類重大公共衛(wèi)生問題，全球每年死亡人口中約15%～20%死于心原性猝死[1]。對(duì)心原性猝死患者進(jìn)行分子診斷，不僅有助于明確死因，更重要的是能夠?qū)Υ嬖谶z傳隱患的親屬進(jìn)行早期診斷和治療，并提供遺傳咨詢，以預(yù)防心原性猝死的發(fā)生。2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）室性心律失常和心原性猝死管理指南[2]、2017 年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國心律學(xué)會(huì)（HRS）室性心律失常處理與預(yù)防心原性猝死指南[3]、2019 年歐洲將基因檢測(cè)納入心原性猝死多學(xué)科管理的建議[4]、2020 年亞太心律學(xué)會(huì)（APHRS）/HRS 關(guān)于調(diào)查不明原因猝死患者和心臟驟停幸存者及其家屬的專家共識(shí)[5]、2022 年歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）/HRS/APHRS/拉丁美洲心律學(xué)會(huì)（LAHRS）關(guān)于心臟疾病基因檢測(cè)現(xiàn)狀的專家共識(shí)聲明[6]都充分強(qiáng)調(diào)了心原性猝死分子診斷在臨床實(shí)踐中的重要性和必要性，它已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家臨床實(shí)踐中的常規(guī)項(xiàng)目。

在中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)的支持下，心血管疾病學(xué)組組織國內(nèi)心臟病學(xué)、心臟電生理學(xué)、臨床遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、病理學(xué)和法醫(yī)學(xué)專家，在參考新近公布的歐美及亞太相關(guān)指南和共識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國近年在這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展和國情[7-8]，形成了此中國專家共識(shí)。該共識(shí)中的分子診斷是指為了鑒定心血管疾病遺傳變異而進(jìn)行的分子遺傳學(xué)檢測(cè)，主要利用心原性猝死患者、心臟驟停存活者或心原性猝死高危者的血液/組織中提取的DNA 來確定其潛在遺傳病因。高通量測(cè)序技術(shù)，即“下一代測(cè)序技術(shù)”，是分子診斷的有效工具。

本共識(shí)按照制定臨床指南的一般方法進(jìn)行撰寫，同時(shí)明確定義了“推薦等級(jí)”。由于該領(lǐng)域的研究不可能采用設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)和（或）盲法對(duì)照，因而本共識(shí)的絕大部分證據(jù)來自于隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究。因此，本共識(shí)對(duì)Ⅰ類、Ⅱa 類、Ⅱb 類和Ⅲ類推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了特別定義，所有推薦的證據(jù)水平均基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)檢索或?qū)＜視?huì)議討論。Ⅰ類推薦（推薦）：能夠?yàn)榕R床工作提供幫助，可以影響臨床診斷及治療決策。Ⅱ類推薦：可能會(huì)影響臨床診斷及治療決策，Ⅱa 類推薦為“可能有用”，Ⅱb 類推薦為“可以考慮”。Ⅲ類推薦（不應(yīng)該或不推薦）：不能為臨床工作提供任何益處，甚至在診斷評(píng)估中可能有不利影響。

本共識(shí)旨在更好地將心原性猝死的解剖學(xué)診斷和分子診斷結(jié)合起來，幫助病理醫(yī)師和法醫(yī)對(duì)心原性猝死進(jìn)行更精準(zhǔn)的病因?qū)W診斷，以便于臨床醫(yī)師在心原性猝死的預(yù)防、篩查、危險(xiǎn)分層及遺傳咨詢中做出合理決策。本共識(shí)中尸檢適用于心原性猝死患者，分子診斷不僅適用于心原性猝死患者，也同樣適用于心臟驟停但經(jīng)搶救存活的患者和心原性猝死高危人群。心原性猝死高危人群包括：可潛在誘發(fā)心原性猝死或心臟驟停、家族史三代以內(nèi)有心原性猝死或心臟驟停病史的心血管疾病患者。期望本共識(shí)能促進(jìn)心原性猝死尸檢調(diào)查與分子診斷的規(guī)范化應(yīng)用。

1 心原性猝死的定義及發(fā)生率

猝死是指平時(shí)基本健康的人由于患有潛在的疾病或出現(xiàn)急性機(jī)能障礙，發(fā)生突然的、出人意料的非暴力性死亡（自然死亡）。全球各國對(duì)猝死的時(shí)間限度定義有所不同，我國公共安全行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（GA/T147-2019）[9]規(guī)定為從開始發(fā)病（或病情突變）到死亡在24 h 以內(nèi)者。猝死是死亡的一種方式，即它是一種癥狀，而非一種疾病。對(duì)于臨床實(shí)踐而言，導(dǎo)致猝死的潛在疾病在患者存活時(shí)被遺漏了，因此強(qiáng)烈建議對(duì)猝死者進(jìn)行尸檢，以揭示隱藏的疾病。

引起猝死的病因復(fù)雜，病種多樣。猝死的最終表現(xiàn)都是心臟驟停，但猝死的病因除心血管疾病外，還可能是急性腦衰竭或呼吸衰竭。腦衰竭猝死的病因?yàn)槟X出血、腦栓塞和癲癇，影響呼吸中樞，繼發(fā)呼吸衰竭和心跳停止。呼吸系統(tǒng)疾病引起的猝死，是因?yàn)橥蝗坏臍獾雷枞麑?dǎo)致通氣和換氣障礙引起急呼吸性衰竭，導(dǎo)致缺氧、紫紺和最終的心臟停搏。心原性猝死是最常見、最復(fù)雜的猝死原因，建議尸檢者首先關(guān)注非心臟疾病，然后再考慮心臟疾病。在懷疑中毒的情況下應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)分析，特別是在無目擊者的情況下，應(yīng)留取心腔血液（25 ml）、股靜脈外周血（10 ml）、尿液（30～50 ml）或膽汁（20～30 ml），儲(chǔ)存在4℃環(huán)境下，進(jìn)行毒理學(xué)分析。

心原性猝死是指由心血管疾病導(dǎo)致的突然的、毫無預(yù)期的死亡，其時(shí)間限度分為兩種：（1）在有目擊者的情況下，死亡發(fā)生于急性癥狀出現(xiàn)后1 h 內(nèi)；（2）在無目擊者的情況下，死亡發(fā)生于24 h 內(nèi)[4]。在尸檢中，根據(jù)目前的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在排除暴力性死亡的情況下，以下三種情況下可將猝死者診斷為心原性猝死：（1）已知存在先天性或后天可能致命的心血管疾病；（2）尸檢確認(rèn)心臟或血管異常是猝死的可能原因；（3）死后檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的心外原因，推測(cè)心律失常事件是最可能的死因。

在不同國家的研究中，心原性猝死的總體發(fā)生率有所不同。全球心原性猝死的年發(fā)生率為15/10萬～159/10 萬，占所有死亡的15%～20%。我國心原性猝死的年發(fā)生率為40.7/10 萬[10]，即每年約57 萬人發(fā)生心原性猝死。心原性猝死的發(fā)生率隨年齡增長而升高，發(fā)病原因隨年齡增長而不同。雖然年輕人群（＜35 歲）中心原性猝死的發(fā)生率較低，但有遺傳性心血管疾?。ㄈ缧募〔?、離子通道疾?。r(shí)發(fā)生心原性猝死的可能性增加。

從醫(yī)學(xué)角度來看，心原性猝死的病因包含多種心血管疾?。ǜ奖?）。冠心病是最主要的病因，約占心原性猝死的50%～80%[11-13]；其次為心肌病、心肌炎和其他器質(zhì)性心臟病；再次為無明顯器質(zhì)性改變的猝死。其中前兩類具有心血管形態(tài)和（或）心肌組織結(jié)構(gòu)的異常，尸檢和（或）影像學(xué)可做出形態(tài)學(xué)診斷，分子檢測(cè)能夠輔助做出遺傳學(xué)病因診斷，如由家族性高膽固醇血癥引起的冠心病、心肌病、主動(dòng)脈瘤或夾層等。而對(duì)于第三類解剖學(xué)陰性的心原性猝死，特別是年輕心原性猝死患者，存在遺傳學(xué)病因的可能性大，遺傳學(xué)檢測(cè)有助于在分子水平闡明根本死因，如離子通道病等。

2 個(gè)人史和家族史調(diào)查

個(gè)人史和家族史能夠提供重要信息，無論是否進(jìn)行分子診斷，都應(yīng)盡量詳細(xì)調(diào)查心原性猝死患者的個(gè)人史和三代家族史。

在調(diào)查心原性猝死患者的個(gè)人史時(shí)，應(yīng)盡量收集與心血管疾病相關(guān)或能夠引起心原性猝死的信息：（1）應(yīng)注意死者年齡，不同年齡段心原性猝死的病因有顯著差異，如兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速（CPVT）和長QT 綜合征（LQTS）患者通常較年輕，而中老年人死于冠心病和心肌病的可能性更大。（2）死者的職業(yè)（如運(yùn)動(dòng)員）和死亡的誘發(fā)因素，如劇烈運(yùn)動(dòng)或過度勞累可能促使遺傳性離子通道病、心肌病、冠狀動(dòng)脈先天畸形或馬凡綜合征的患者發(fā)生心原性猝死。（3）應(yīng)詳細(xì)查閱既往醫(yī)療及用藥史（包括潛在的藥物濫用史）和急救部門的診治經(jīng)過、檢查/檢測(cè)報(bào)告及臨床效果。18%～45%的心原性猝死患者猝死前有典型的心血管相關(guān)癥狀，如心悸、胸痛、胸悶或暈厥，并且可能在猝死前已經(jīng)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，有既往檢查結(jié)果、相關(guān)診斷和治療。既往的心電圖、二維超聲心動(dòng)圖、CT、MRI 及造影等檢查資料可為死者提供重要的診斷及鑒別診斷信息。急救部門的連續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)或自動(dòng)體外除顫儀記錄信息也能夠?yàn)椴∫驅(qū)W診斷提供線索。如果死者攜帶心臟植入式電子設(shè)備，查詢?cè)撛O(shè)備的記錄信息可能會(huì)發(fā)現(xiàn)心原性猝死病因診斷的重要線索。用藥史也能夠提供重要信息，如Brugada 綜合征或LQTS 可能因特定藥物抑制離子通道功能而加重癥狀[14]。（4）非典型的心血管癥狀也能夠提供重要的診斷信息，尤其是猝死前24～48 h內(nèi)的健康狀況，如病毒感染的前驅(qū)癥狀和胃腸道癥狀提示可能為心肌炎[15]，2 型LQTS 患者可能同時(shí)有神經(jīng)性癲癇表現(xiàn)[16]。（5）煙酒等不良嗜好、旅居史及毒物、放射性物質(zhì)、傳染病接觸史等也能夠?yàn)殍b別診斷提供重要信息。（6）應(yīng)警惕某些特殊的反常事件，例如不明原因的道路交通事故、熟悉水性的游泳者溺水等，可能是由于潛在的心血管疾病發(fā)作導(dǎo)致。

家族史對(duì)分子診斷具有重要意義，應(yīng)由具有遺傳學(xué)知識(shí)背景或在心血管遺傳疾病方面有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員進(jìn)行收集，包括至少三代家系成員的癥狀、既往的心血管檢查結(jié)果及診斷。應(yīng)記錄家系成員中的重大心臟事件及任何原因的死亡，例如不明原因的道路交通事故、熟悉水性的游泳者溺水、嬰兒猝死或孕晚期死胎相關(guān)的死亡。還應(yīng)記錄一些非心臟疾病方面的表型，例如：對(duì)常規(guī)治療無反應(yīng)的不明原因癲癇，骨骼肌無力，頭發(fā)卷曲和掌跖角化過度(可能與心律失常性心肌病有關(guān))，注意力缺陷及智力殘疾，氣胸、血管疾病、胃腸道和子宮破裂史（可能與血管性Ehlers-Danlos 綜合征有關(guān)）等。

專家組建議

建議1：所有懷疑心原性猝死的患者和心臟驟停幸存者，無論是否進(jìn)行分子診斷，都應(yīng)詳細(xì)調(diào)查其個(gè)人史和三代家族史（Ⅰ類推薦）。

建議2：應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估心原性猝死家族史，建議該團(tuán)隊(duì)包括心臟病專家、法醫(yī)和（或）病理學(xué)家、遺傳學(xué)相關(guān)專業(yè)人員（Ⅰ類推薦）。

3 尸檢和影像學(xué)檢查

法醫(yī)病理學(xué)家或病理醫(yī)師需要對(duì)突發(fā)意外死亡者進(jìn)行尸檢及組織病理學(xué)檢查，提取尸體相關(guān)體液或組織進(jìn)行毒物、藥物檢驗(yàn)，或者其他實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（必要時(shí)），如生化檢測(cè)、微生物培養(yǎng)、代謝篩查等。在尸檢及組織病理學(xué)檢查過程中，應(yīng)按照心血管病理取材規(guī)范對(duì)心臟及血管進(jìn)行詳細(xì)剖檢。對(duì)于懷疑心律失常者或心臟大體形態(tài)正常的心原性猝死患者，應(yīng)剖檢心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)[17-18]，對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏束取材，行組織學(xué)檢查以觀察是否存在發(fā)育障礙、結(jié)構(gòu)異常、炎癥或出血。檢驗(yàn)者應(yīng)注意不要過度解讀不致命的輕微病變，如輕度的冠狀動(dòng)脈狹窄。如果既無暴力性死亡跡象，又無心外猝死原因，且心臟大體及組織學(xué)未見可診斷的器質(zhì)性疾病，為“不明原因的心原性猝死”或“突發(fā)心律失常死亡綜合征”，該類病例可能有遺傳原因，推薦進(jìn)行多學(xué)科小組討論。

由于宗教、習(xí)俗等影響或受醫(yī)療條件限制無法進(jìn)行尸檢者，在條件允許的情況下，建議采用尸體影像學(xué)檢查（虛擬解剖）方法診斷[19]。目前可用于尸體心血管系統(tǒng)的影像學(xué)檢查包括死后MRI 和CT。雖然尸體無血流動(dòng)力學(xué)，MRI 圖像上不形成血液的流空效應(yīng)，某種程度上限制了MRI 在尸體心血管系統(tǒng)檢查中的作用，但心臟磁共振能夠清晰地顯示心內(nèi)膜和心外膜邊界，能夠通過測(cè)量心壁厚度和評(píng)估纖維脂肪替代診斷心肌病，也能夠顯示心肌梗死和心肌炎的病理特征[20]?；铙wCT 檢查軟組織的區(qū)分度差與照射時(shí)間短有關(guān)，而對(duì)尸體不必考慮長時(shí)間照射和對(duì)比劑帶來的傷害，且無呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偽影，因此結(jié)合血管造影的尸體CT 在評(píng)估冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈等心血管疾病中具有一定的價(jià)值[21]。

經(jīng)過初期影像學(xué)檢查和（或）全面的病理學(xué)解剖檢查（包括大體和組織學(xué)）后，法醫(yī)和（或）病理醫(yī)師應(yīng)明確冠心病、先天性心臟病、心肌病、心肌炎、心臟腫瘤、血栓栓塞、動(dòng)脈夾層及其他器質(zhì)性心臟病的形態(tài)學(xué)診斷。對(duì)于已知致病基因的單基因遺傳病，如心肌病、胸主動(dòng)脈瘤或夾層、懷疑家族性高膽固醇血癥的冠心病等，可針對(duì)不同疾病類型選擇一組與該疾病相關(guān)的靶向基因檢測(cè)，也可進(jìn)行全外顯子組測(cè)序或全基因組測(cè)序。對(duì)于解剖學(xué)陰性的不明原因猝死病例，建議進(jìn)行全外顯子組測(cè)序或全基因組測(cè)序，擴(kuò)大基因檢測(cè)范圍以期待能夠發(fā)現(xiàn)更多的基因變異。部分病例能夠獲得明確的致病變異，在有些情況下會(huì)發(fā)現(xiàn)意義不明的變異，此時(shí)則需要進(jìn)行家系調(diào)查，以確定基因型是否與心臟表型關(guān)聯(lián)。由于測(cè)序結(jié)果中會(huì)有相當(dāng)一部分變異的意義不明確，未經(jīng)心臟病學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)綜合評(píng)估的基因檢測(cè)結(jié)果不可單獨(dú)用于臨床分子診斷。

專家組建議

建議3：當(dāng)懷疑心原性猝死時(shí)，醫(yī)院或司法部門應(yīng)建議家屬同意對(duì)心原性猝死患者進(jìn)行系統(tǒng)、全面的尸檢（Ⅰ類推薦）。

建議4：在對(duì)心血管系統(tǒng)進(jìn)行解剖時(shí)，應(yīng)按照心血管病理取材規(guī)范對(duì)心臟及血管進(jìn)行徹底剖檢（Ⅰ類推薦）。

建議5：心臟形態(tài)或組織學(xué)無明確異常的心原性猝死病例，對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估或可揭示病理病變（Ⅱ類推薦）。

建議6：條件允許時(shí)，可考慮在尸檢前或無法進(jìn)行尸檢時(shí)采用尸體影像學(xué)檢查方法來輔助診斷（Ⅱ類推薦）。

4 心原性猝死患者標(biāo)本采集以備基因檢測(cè)

對(duì)于懷疑心原性猝死的患者，建議收集和儲(chǔ)存血液和（或）組織標(biāo)本，配以詳細(xì)的臨床信息，以備尸檢后基因檢測(cè)使用[4]。樣本采集和處理工作應(yīng)由專業(yè)的病理醫(yī)師、法醫(yī)或受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)技人員完成。樣本采集不應(yīng)影響正常的診療工作。需與家屬簽署《知情同意書》，填寫《樣本采集記錄表》，記錄樣本采集處理全過程。在病理醫(yī)師/法醫(yī)判斷和分割取走需要用作組織學(xué)診斷的部分后，剩余組織方可作為分子診斷留樣。組織采集須以獲取多量、優(yōu)質(zhì)的全基因組DNA 為目的，樣本采集人員應(yīng)在病理醫(yī)師或法醫(yī)的指導(dǎo)下取樣，避開壞死和不易提取DNA 的部位。為了獲得更好的檢測(cè)質(zhì)量和更精準(zhǔn)的分析結(jié)果，建議在對(duì)每一例猝死病例進(jìn)行尸檢時(shí)，保存部分組織（心肌組織最佳，如難以獲得，也可考慮脾臟、肝臟或腎臟等）和乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血液作為基因檢測(cè)標(biāo)本。新鮮組織大小一般為每塊0.1 cm3，每個(gè)凍存管內(nèi)放3～5 塊組織，裝好后立即放入液氮速凍，之后轉(zhuǎn)移到-80℃冰箱保存。EDTA 抗凝血在常溫或4℃環(huán)境下放置，72 h 內(nèi)提取全基因組DNA。若無法獲取新鮮組織，可以使用心肌或其他實(shí)體器官的甲醛固定石蠟包埋（FFPE）組織標(biāo)本。如果猝死病例無法進(jìn)行尸檢，可取其皮膚、黏膜組織和血液用于分子檢測(cè)。標(biāo)本質(zhì)量對(duì)檢測(cè)結(jié)果和分析至關(guān)重要，病理醫(yī)師需要進(jìn)一步評(píng)估待檢測(cè)的標(biāo)本，包括標(biāo)本壞死、出血、細(xì)胞量和是否進(jìn)行過不利于核酸檢測(cè)的前處理（如硝酸、鹽酸脫鈣液處理）。

組織標(biāo)本離體后，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)提取DNA 儲(chǔ)存?zhèn)溆?。如果條件不允許，應(yīng)將新鮮組織和血樣一起冷凍保存，并保留詳細(xì)的表型信息。如無冷凍條件，亦可使用FFPE 組織。FFPE 組織標(biāo)本應(yīng)避免使用含重金屬離子的固定液，蠟塊保存溫度最好在32℃以下。樣品的儲(chǔ)存需要法醫(yī)或病理學(xué)家和相關(guān)遺傳學(xué)家之間進(jìn)行嚴(yán)格和良好的溝通。

專家組建議

建議7：對(duì)于懷疑心原性猝死的患者，建議收集和儲(chǔ)存血液和（或）組織標(biāo)本，配以詳細(xì)的臨床信息，以備尸檢后基因檢測(cè)使用（Ⅰ類推薦）。

5 遺傳學(xué)評(píng)估及家系調(diào)查

對(duì)于心原性猝死患者和心臟驟停幸存者，精準(zhǔn)診斷不僅可以幫助明確患者死因或病因，還可促進(jìn)對(duì)其家庭成員進(jìn)行相應(yīng)的臨床評(píng)估，以識(shí)別其中的高危家屬[22]。當(dāng)心原性猝死患者被檢出致病或可能致病變異時(shí)，家系篩查應(yīng)包括遺傳學(xué)檢測(cè)和臨床評(píng)估[23-27]（Ⅰ類推薦）。當(dāng)先證者檢出意義不明變異時(shí)，不推薦對(duì)其家系進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)。但如果檢測(cè)方為多學(xué)科研究型團(tuán)隊(duì)，通過更深入、更詳細(xì)的家系調(diào)查，收集更多證據(jù)，或許能夠?qū)崿F(xiàn)變異致病性的升級(jí)，此時(shí)則可用于家系的級(jí)聯(lián)檢測(cè)。心原性猝死分子尸檢策略如圖1 所示。

圖1 心原性猝死分子尸檢策略

5.1 關(guān)于表型明確的心原性猝死患者的遺傳學(xué)評(píng)估及家系調(diào)查

基于明確表型的基因檢測(cè)是先證者和家庭整體評(píng)估的重要組成部分，能為明確死因和臨床診斷提供更多的客觀依據(jù)。若無其他家庭成員有明顯的臨床表型，確定先證者的致病變異則將有助于對(duì)家庭成員進(jìn)行級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)。

結(jié)合死前臨床病史、既往史、尸檢和（或）尸體影像學(xué)檢查結(jié)果，如果發(fā)現(xiàn)死者具有明確的心臟表型，則應(yīng)針對(duì)相應(yīng)表型進(jìn)行包含明確致病基因的靶向基因檢測(cè)，以便在最大可能檢出致病變異的同時(shí)降低檢出意義不明變異的可能性，提高診斷的準(zhǔn)確性和診斷效率。ClinGen 專家組已針對(duì)LQTS[28]、短QT 綜合征、CPVT、Brugada 綜合征[29]、肥厚型心肌病[30]、致心律失常性右心室心肌病、家族性胸主動(dòng)脈瘤/夾層[31]和家族性高膽固醇血癥等常見遺傳性心血管疾病給出了明確致病基因列表（表1），靶向基因檢測(cè)應(yīng)包含這些明確的致病基因。然而，隨著研究的進(jìn)展，不斷有新基因被發(fā)現(xiàn)，基因組合檢測(cè)更新速度遠(yuǎn)不及新基因發(fā)現(xiàn)的速度，因此也可考慮進(jìn)行全外顯子組或全基因組測(cè)序，然后重點(diǎn)分析與心臟表型明確相關(guān)的致病基因。需要注意的是，全外顯子組或全基因組測(cè)序會(huì)產(chǎn)生大量意義不明的變異，不應(yīng)過度解讀，避免給親屬和醫(yī)務(wù)工作者帶來額外的隨訪負(fù)擔(dān)[32]。

表1 ClinGen 專家組列出的幾種常見遺傳性心血管疾病的明確致病基因

如果在心原性猝死患者中檢出與表型相符的致病或可能致病變異，則應(yīng)對(duì)其家屬進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢和檢測(cè)。針對(duì)檢出的變異，也應(yīng)根據(jù)家屬表型信息的補(bǔ)充與更新以及其他針對(duì)該變異或基因的新證據(jù)，進(jìn)行重評(píng)估，變異的致病性可被升級(jí)或降級(jí)[29,33-35]。在先證者和家屬中檢出變異，應(yīng)與臨床發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，進(jìn)行共分離分析。

專家組建議

建議8：根據(jù)表型懷疑為遺傳性疾病導(dǎo)致的心原性猝死患者，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)來幫助尋找遺傳病因；對(duì)其一級(jí)親屬，建議進(jìn)行以表型為指導(dǎo)的臨床篩查。當(dāng)先證者獲得明確的遺傳診斷時(shí)，應(yīng)對(duì)其所有高危親屬提供級(jí)聯(lián)基因檢測(cè)（Ⅰ類推薦）。

建議9：對(duì)于表型明確的心原性猝死患者，臨床基因檢測(cè)應(yīng)主要針對(duì)與疾病有明確關(guān)聯(lián)的致病基因（Ⅰ類推薦）。

建議10：對(duì)于進(jìn)行基因檢測(cè)的心原性猝死家庭，特別是先證者當(dāng)時(shí)未發(fā)現(xiàn)致病或者可能致病的基因變異時(shí)，建議定期對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行重新評(píng)估和生物信息分析（通常是每年一次），當(dāng)出現(xiàn)新的遺傳學(xué)證據(jù)時(shí)，就有可能更新先證者的遺傳診斷（Ⅰ類推薦）。

5.2 關(guān)于表型不明的心原性猝死患者的遺傳學(xué)評(píng)估及家系調(diào)查

對(duì)于尸檢未發(fā)現(xiàn)心血管結(jié)構(gòu)異常的心原性猝死患者，出于科研目的可以進(jìn)行大的基因組合檢測(cè)或全外顯子組/全基因組測(cè)序，但在常規(guī)診療和咨詢中不推薦，目的是為了減少誤讀[36]。但是如果有以下三種情況，即便死者表型不明確，也建議進(jìn)行以遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征[37]為重點(diǎn)的遺傳評(píng)估：（1）記錄在案的心律失常死亡，如LQTS 心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長和T 波異常，在心律失常發(fā)作時(shí)呈典型的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速；（2）家族性心律失常綜合征相關(guān)的特異性誘因，如競技運(yùn)動(dòng)、情緒或身體壓力、游泳、藥物使用、聲學(xué)觸發(fā)、癲癇等[22-24,37-40]；（3）年輕人特別是年齡＜40 歲者。對(duì)于年輕的表型不明的心原性猝死患者，檢測(cè)心肌病基因（如LMNA）可能增加診斷率，雖然概率較低[22-24,37-40]。因此，2022 年EHRA/HRS/APHRS/LAHRS 心臟疾病基因檢測(cè)現(xiàn)狀專家共識(shí)聲明指出，對(duì)于年輕的心原性猝死患者，可考慮進(jìn)行包含心肌病基因在內(nèi)的更大基因組合檢測(cè)[6]。

在大部分病例中，即便對(duì)死者及其家系進(jìn)行了綜合評(píng)估，仍然可能不清楚病因。此時(shí)建議定期對(duì)家庭成員進(jìn)行重新評(píng)估來獲取新信息，雖然概率較低，但可能會(huì)影響診斷[37]。建議每隔3～5 年對(duì)家庭成員進(jìn)行重新評(píng)估，如果一個(gè)家系中不止一名成員發(fā)生了心原性猝死，則應(yīng)縮短重新評(píng)估的間隔時(shí)間。這種定期的重新評(píng)估可在家屬年齡達(dá)到45 歲后停止，但如果死者發(fā)生心原性猝死時(shí)的年齡在45 歲左右或有新發(fā)現(xiàn)，則定期重新評(píng)估可能要持續(xù)更久。

專家組建議

建議11：對(duì)于尸檢未發(fā)現(xiàn)心血管結(jié)構(gòu)異常的心原性猝死患者，如有以下情況，建議對(duì)其進(jìn)行以遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征為重點(diǎn)的遺傳評(píng)估，亦可考慮納入心肌病基因進(jìn)行更大基因組合檢測(cè)：（1）記錄在案的心律失常死亡（Ⅰ類推薦）；（2）家族性心律失常綜合征相關(guān)的特異性誘因（Ⅰ類推薦）；（3）表型不明的年輕心原性猝死患者特別是年齡＜40 歲者（Ⅱa 類推薦）。

建議12：對(duì)于專家評(píng)估后表型仍不明的年輕心原性猝死患者，推薦對(duì)其一級(jí)親屬每隔3～5 年定期進(jìn)行重新評(píng)估以獲取新信息，直至其45 歲為止，如果家系中不止一人發(fā)生心原性猝死，則應(yīng)縮短定期重新評(píng)估的間隔時(shí)間（Ⅰ類推薦）。

6 小結(jié)

心原性猝死是全球最常見的死亡原因之一，即使國內(nèi)外已經(jīng)在早期發(fā)現(xiàn)、院前搶救、院內(nèi)急救等方面進(jìn)行了大量工作，且已獲得了重大進(jìn)展，但心原性猝死發(fā)生率仍居高不下。年輕人的心原性猝死和不明原因的心原性猝死，更是公共衛(wèi)生重點(diǎn)、優(yōu)先關(guān)注的一類問題。心原性猝死的病因及死因復(fù)雜，相關(guān)疾病種類繁多，在實(shí)際工作中，每例心原性猝死都必須進(jìn)行直接死因及基礎(chǔ)病因的解釋。尸檢作為查明死亡原因的經(jīng)典醫(yī)學(xué)手段，能夠?qū)Υ蟛糠中脑遭雷龀鲂螒B(tài)學(xué)診斷。在眾多可能會(huì)引起心原性猝死的疾病中，遺傳性心血管疾病的發(fā)病率較高，對(duì)疑為此類疾病的心原性猝死患者應(yīng)進(jìn)行分子診斷，同時(shí)應(yīng)對(duì)其家庭成員進(jìn)行篩查和評(píng)估。本專家共識(shí)旨在為心原性猝死診斷實(shí)踐中正確使用尸檢和分子診斷提供指導(dǎo)性意見。在此共識(shí)基礎(chǔ)上，后期將開展多中心研究，在尸檢樣本收集、分子診斷實(shí)施、判讀、遺傳咨詢等方面繼續(xù)積累經(jīng)驗(yàn)，并根據(jù)理論與技術(shù)發(fā)展，持續(xù)對(duì)共識(shí)內(nèi)容進(jìn)行更新。

共識(shí)執(zhí)筆人：楊航（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），孫洋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），劉茜(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系)，張海東（中國政法大學(xué)證據(jù)科學(xué)研究院）

共識(shí)專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：陳東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院病理科），樊曉寒（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科），黃潔（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科），景麗（寧夏醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系），羅斌（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系），劉東戈（北京醫(yī)院病理科），劉茜（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系），劉秀萍（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系），孟剛（安徽醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系），石懷銀（中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科），蘇敏（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床病理研究所），孫洋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），汪道武（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科/江蘇省人民醫(yī)院臨床生殖醫(yī)學(xué)中心遺傳診斷室），王國平（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院病理研究所），王利新（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心），楊航（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），楊進(jìn)剛（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科），張海東（中國政法大學(xué)證據(jù)科學(xué)研究院），趙紅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），趙鵬（青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科），張智弘（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院病理科），周維真（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心），周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心）。

附1111表1 心原性猝死的病因和臨床特點(diǎn)

（續(xù)表）

（續(xù)表）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突