蔣雄京，唐禮江，姜一農(nóng)，高潤(rùn)霖

體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)高血壓傳統(tǒng)上分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。無(wú)法明確原因的高血壓（目前表述為遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果），歸為原發(fā)性高血壓。反之，無(wú)論是否存在其他因素，由明確生物學(xué)原因引起的高血壓，稱為繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓是某種疾病在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中引起的血壓升高，當(dāng)原發(fā)病治愈后血壓也會(huì)隨之下降或恢復(fù)正常[1]?；谶@種分類，中外高血壓指南一般采用傳統(tǒng)觀點(diǎn)，認(rèn)為90%～95%的高血壓為原發(fā)性高血壓，而繼發(fā)性高血壓僅占5%～10%[2-4]。

繼發(fā)性高血壓除了嚴(yán)重高血壓造成的危害以外，疾病本身的病理生理往往有其臨床特殊表現(xiàn)，并可導(dǎo)致獨(dú)立于血壓之外的心血管損害，其危害程度往往大于同樣血壓水平的原發(fā)性高血壓，但如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)，有可能被治愈。因此，中外高血壓指南均強(qiáng)調(diào)，在診斷原發(fā)性高血壓之前必須先排除繼發(fā)性高血壓[2-4]。

繼發(fā)性高血壓的病因研究一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。隨著研究的深入，繼發(fā)性高血壓的定義不斷被挑戰(zhàn)，生物學(xué)病因譜逐漸擴(kuò)大，繼發(fā)性高血壓在高血壓人群中所占的比例逐步增加，隨之引發(fā)了一些困惑和爭(zhēng)議，本文從以下幾個(gè)方面加以闡述和討論，以便進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí)和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 繼發(fā)性高血壓的定義和疾病譜仍有較大爭(zhēng)議

繼發(fā)性高血壓定義是否符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)知？影響血壓的三要素為心輸出量、循環(huán)有效容量及外周血管阻力。根據(jù)繼發(fā)性高血壓的定義，只要某種疾病影響其中一個(gè)或多個(gè)要素，導(dǎo)致患者血壓升高，達(dá)到高血壓標(biāo)準(zhǔn)，都可以稱為繼發(fā)性高血壓?；谶@一定義，中外高血壓指南傳統(tǒng)上僅把必然會(huì)導(dǎo)致高血壓的疾病歸為繼發(fā)性高血壓病因，包括腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征、主動(dòng)脈縮窄、甲狀腺或甲狀旁腺功能異常和藥物性高血壓等。但臨床上發(fā)現(xiàn)，一些高血壓危險(xiǎn)因素雖然不一定導(dǎo)致高血壓，但與血壓升高明顯相關(guān)，糾正這些危險(xiǎn)因素后多數(shù)患者的血壓明顯下降，同樣符合繼發(fā)性高血壓定義，這些危險(xiǎn)因素應(yīng)該可歸屬于繼發(fā)性高血壓的病因，例如焦慮癥和肥胖。許多研究及薈萃分析表明，焦慮癥與高血壓顯著相關(guān)，控制焦慮后高血壓會(huì)得到改善[5-7]；對(duì)于肥胖伴高血壓患者，減肥有明確的血壓改善作用[8-11]。如果將焦慮癥和肥胖納入繼發(fā)性高血壓病因進(jìn)行管理，是否更有利于提高這類高血壓患者的血壓控制率并改善其預(yù)后？這些觀點(diǎn)需要設(shè)計(jì)合理的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然原發(fā)性高血壓大部分是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，但沒(méi)有原因的原發(fā)性高血壓基本上不存在，可以大膽推理，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，原發(fā)性高血壓患者中將會(huì)鑒別出越來(lái)越多的繼發(fā)性高血壓病因，也許繼發(fā)性高血壓的定義改為“病因可干預(yù)的高血壓”更為合理。

繼發(fā)性高血壓的檢出率和疾病譜受調(diào)查年代、人群、篩查方法和診斷技術(shù)影響。1976 年，Berglund 等[12]在瑞典47～54 歲高血壓人群中開(kāi)展的一項(xiàng)研究顯示，繼發(fā)性高血壓占5.6%；1980 年，劉力生等在北京首鋼職工中進(jìn)行的一項(xiàng)聯(lián)合調(diào)查發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性高血壓僅在高血壓患者中占1.1%[13]。此后至2003 年前的研究報(bào)道，繼發(fā)性高血壓占高血壓總?cè)巳旱?%～9%[14-17]。彼時(shí)的繼發(fā)性高血壓疾病譜主要限于傳統(tǒng)病因，不同研究的人群特征、篩查方法和診斷技術(shù)有差異，結(jié)果也有較大差異，但在高血壓人群中繼發(fā)性高血壓的占比均不到10%。隨著對(duì)繼發(fā)性高血壓研究的深入，近20 年來(lái)其疾病譜也在擴(kuò)展。最重要的變化是，2003 年美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告（JNC7）首次將阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）列入繼發(fā)性高血壓疾病譜，OSA 在成年人中的患病率為2%～4%，OSA 人群中高血壓的患病率超過(guò)50%[3]。這一變化大大提高了繼發(fā)性高血壓的檢出率。此外，臨床使用的藥物種類和數(shù)量越來(lái)越多，藥物相關(guān)性高血壓也日益增加，進(jìn)一步增加了繼發(fā)性高血壓的檢出率。2018 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）高血壓管理指南羅列了上述繼發(fā)性高血壓常見(jiàn)疾病譜在高血壓人群中的占比，由表1 可見(jiàn)，繼發(fā)性高血壓在高血壓人群中的占比估計(jì)不低于15%，可能高達(dá)50%[4]。當(dāng)前我國(guó)高血壓患病人數(shù)達(dá)2.45 億[18]，推算我國(guó)繼發(fā)性高血壓人數(shù)不少于3 675 萬(wàn)。此外，隨著高血壓遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，一些罕見(jiàn)的單基因突變遺傳性高血壓不斷被發(fā)現(xiàn)[19]，目前全基因組研究已發(fā)現(xiàn)超過(guò)65 個(gè)基因位點(diǎn)影響血壓[20]，未來(lái)基因?qū)用娴难芯靠赡軙?huì)進(jìn)一步影響繼發(fā)性高血壓的病因譜[21]。

表1 繼發(fā)性高血壓不同病因在高血壓人群中的占比

2 繼發(fā)性高血壓的流行病學(xué)調(diào)查難度大且同質(zhì)性差

繼發(fā)性高血壓疾病譜廣，涉及血管疾病、腎病、內(nèi)分泌代謝疾病、神經(jīng)心理疾病等，流行病學(xué)調(diào)查難度大。首要問(wèn)題是尚無(wú)國(guó)際上認(rèn)可的統(tǒng)一篩查規(guī)范，診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)低、項(xiàng)目少的篩查會(huì)導(dǎo)致更多的漏診、誤診。其次，高標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范篩查項(xiàng)目多且費(fèi)用不菲，幾乎無(wú)法在普通醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施，在大樣本流行病學(xué)調(diào)查中更難辦到。在已經(jīng)診斷原發(fā)性高血壓的人群中，指南建議均需排除繼發(fā)性高血壓，但目前尚無(wú)嚴(yán)格的繼發(fā)性高血壓排查規(guī)范，可能較多繼發(fā)性高血壓患者會(huì)被漏診。

在真實(shí)世界中，繼發(fā)性高血壓的流行病學(xué)數(shù)據(jù)同質(zhì)性受不同人群、不同時(shí)期、不同篩查規(guī)范和診斷技術(shù)影響，差異巨大。例如，一項(xiàng)薈萃分析表明，在兒童和青少年人群中，高血壓患病率約為4%，其中繼發(fā)性高血壓占比可達(dá)45%～85%[22]。法國(guó)圖盧茲大學(xué)醫(yī)院學(xué)者對(duì)2012～2014 年40 歲以下高血壓科住院患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性高血壓占比接近33%[23]。2018 年ESC/ESH 高血壓指南指出，在不同年齡段人群中繼發(fā)性高血壓的檢出率及常見(jiàn)病因有顯著差別（表2）[4]。李南方等[24]發(fā)現(xiàn)，其所在醫(yī)院10 年7 809 例高血壓住院患者中，繼發(fā)性高血壓占比達(dá)24.9%，如按年回顧，第一年僅占9.5%，而最后一年達(dá)39.3%，提示經(jīng)驗(yàn)積累和篩查技術(shù)進(jìn)步有助于繼發(fā)性高血壓的檢出。

表2 不同年齡段人群中繼發(fā)性高血壓的檢出率及常見(jiàn)病因

以上情況表明，要獲得繼發(fā)性高血壓的人群總體流行病學(xué)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)十分困難，也非必需。從臨床實(shí)踐出發(fā)，對(duì)于特定高血壓人群進(jìn)行繼發(fā)性高血壓的定向篩查較為合理、可行[25-26]。2018 年ESC/ESH高血壓管理指南建議對(duì)8 類人群開(kāi)展繼發(fā)性高血壓篩查，包括高血壓2 級(jí)以上的年輕人（＜40 歲）或兒童高血壓、既往長(zhǎng)期穩(wěn)定的高血壓突然惡化、頑固性高血壓、高血壓3 級(jí)或高血壓急癥、存在廣泛的高血壓相關(guān)靶器官損害、提示內(nèi)分泌性高血壓或慢性腎臟病、提示阻塞性睡眠呼吸暫停、提示嗜鉻細(xì)胞瘤或具有嗜鉻細(xì)胞瘤家族史的人群[4]，以降低醫(yī)療資源消耗，提高繼發(fā)性高血壓的檢出率，改善高血壓控制率。

3 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)繼發(fā)性高血壓檢出率影響很大

2017 年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）高血壓指南推薦將≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]，引起較大爭(zhēng)議。中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）[2]及2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南[4]均未采納該建議，仍然使用≥140/90 mmHg 作為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)小樣本（n=1 540）社區(qū)人群研究表明，如果把高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)從≥140/90 mmHg改為≥130/80 mmHg，該人群中高血壓患病率將從33.4%升高到56.2%[28]。據(jù)推測(cè)，由于繼發(fā)性高血壓在輕度高血壓患者中占比較低，下調(diào)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)降低繼發(fā)性高血壓在該類高血壓人群中的占比。

4 繼發(fā)性高血壓與難治性高血壓的交集問(wèn)題

一般認(rèn)為，繼發(fā)性高血壓是由特殊病因?qū)е碌母哐獕海绻苋コ∫?，這類高血壓可能治愈；而難治性高血壓是排除了繼發(fā)性高血壓后建立的診斷[29]。似乎兩者涇渭分明，沒(méi)有交集。但在臨床實(shí)踐中，繼發(fā)性高血壓患者的血壓往往難以控制，而難治性高血壓患者中可能存在繼發(fā)性高血壓，兩者交集的可能性不容忽視，需予以重視[30]。在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中，當(dāng)懷疑繼發(fā)性高血壓以及多種藥物無(wú)法控制的難治性高血壓時(shí)，要轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治[31]。

繼發(fā)性高血壓患者血壓難以控制的情況主要包括以下幾種：（1）目前的治療手段難以去除繼發(fā)性高血壓病因或無(wú)特效的針對(duì)性治療方法，例如，某些單基因突變高血壓，目前的治療手段既不能去除其病因，也無(wú)特效的針對(duì)性藥物；（2）繼發(fā)性高血壓合并誘發(fā)血壓升高的多重因素，例如，一些特發(fā)性醛固酮增多癥患者合并肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、大動(dòng)脈硬化，予以綜合治療后血壓仍難以控制；（3）一種繼發(fā)性高血壓發(fā)展到嚴(yán)重階段，導(dǎo)致了第二種繼發(fā)性高血壓，并加重誘發(fā)血壓升高的因素，例如，有些粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄患者，長(zhǎng)期腎血管性高血壓和患腎缺血導(dǎo)致全身動(dòng)脈硬化，腎小球纖維化以及腎功能不全，發(fā)展為腎實(shí)質(zhì)性高血壓，即使在腎動(dòng)脈狹窄糾正后高血壓仍難以控制。諸如此類情況在臨床上屢見(jiàn)不鮮。

難治性高血壓與繼發(fā)性高血壓交集大致包括三個(gè)方面的情況：（1）部分繼發(fā)性高血壓患者長(zhǎng)期未能糾正病因或無(wú)針對(duì)性降壓治療措施，對(duì)各種常規(guī)降壓治療反應(yīng)差，高血壓難以控制；（2）部分患者可以找到高血壓原因或誘因，經(jīng)針對(duì)性治療仍達(dá)到了難治性高血壓的標(biāo)準(zhǔn)，例如，部分腎功能衰竭患者即使進(jìn)行充分的血液透析或腎移植仍表現(xiàn)為難治性高血壓；（3）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)水平局限，有些高血壓的繼發(fā)原因尚不能甄別診斷；（4）在部分患者中，可能由于其接診的主診醫(yī)師醫(yī)學(xué)知識(shí)或醫(yī)院檢測(cè)技術(shù)不夠先進(jìn)，也可能是主診醫(yī)師誤診、漏診，未能識(shí)別出繼發(fā)性高血壓或高血壓誘因。

基于以上臨床實(shí)際，難以把繼發(fā)性高血壓和難治性高血壓徹底分開(kāi)。繼發(fā)性高血壓在某些情況下可以表現(xiàn)或發(fā)展成為難治性高血壓，部分難治性高血壓患者中存在繼發(fā)性高血壓。臨床中對(duì)難治性高血壓仍需盡力篩查出可能的繼發(fā)原因和影響因素，解決高血壓難治的實(shí)際問(wèn)題。

5 總結(jié)

綜上所述，繼發(fā)性高血壓的定義尚存爭(zhēng)議，病因譜廣，尚無(wú)統(tǒng)一的篩查規(guī)范，很難進(jìn)行大樣本橫斷面人群研究，流行病學(xué)數(shù)據(jù)的同質(zhì)性差。根據(jù)目前研究，繼發(fā)性高血壓在高血壓人群中的占比可能不低于15%，在指南推薦的高血壓高危人群中進(jìn)行繼發(fā)性高血壓規(guī)范化篩查較為合理、可行。我們有理由相信，隨著對(duì)繼發(fā)性高血壓的深入研究，可以進(jìn)一步克服繼發(fā)性高血壓病因多、跨學(xué)科、診斷復(fù)雜的臨床難點(diǎn)，逐步澄清目前有關(guān)的困惑和爭(zhēng)議，統(tǒng)一篩查規(guī)范[24-25]，進(jìn)而制定出更合理、可行的繼發(fā)性高血壓評(píng)估、診斷和治療策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突