黃國慈，曾鳳霞，潘德潤，馮晨雅，林志萍，文 戈，陳衛(wèi)國

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510515；2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城分院放射科，廣東 廣州 511338；3通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司，廣東 廣州 510623

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤組織學(xué)類型，占甲狀腺癌的90%［1］，其發(fā)病率呈逐年增長趨勢(shì)［2-3］。雖然PTC被認(rèn)為是一種惰性腫瘤，但PTC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CLNM）的比例高達(dá)53%～65%［4］，CLNM是局部復(fù)發(fā)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［5］。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PTC患者有無CLNM對(duì)于指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后有重要意義［6］。頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要手段，但目前其清掃范圍和指征仍存在爭(zhēng)議［7］，多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者推薦使用預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但頸部淋巴結(jié)的盲目清掃不僅增加了治療成本，也增加了術(shù)后感染、甲狀旁腺功能減低及神經(jīng)損傷等風(fēng)險(xiǎn)［8］；同時(shí)，中央淋巴結(jié)的解剖位置也影響術(shù)前影像學(xué)對(duì)CLNM的診斷結(jié)果。影像組學(xué)作為一項(xiàng)新興技術(shù)，已在腫瘤鄰域顯示出巨大的潛力［9］。目前基于PTC原發(fā)灶預(yù)測(cè)CLNM的研究較少，模型的平衡性較差，且沒有對(duì)增強(qiáng)CT各個(gè)期相的預(yù)測(cè)效能作全面的比較。本研究旨在探索臨床、CT影像組學(xué)及融合模型預(yù)測(cè)PTC患者發(fā)生CLNM中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2020年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院行甲狀腺外科治療的103例PTC患者，收集其臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過甲狀腺全切除或次全切除，或者單側(cè)切除+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為PTC；術(shù)前2周內(nèi)在醫(yī)院行CT增強(qiáng)掃描（平掃+動(dòng)脈期+靜脈期）；術(shù)前未進(jìn)行與PTC相關(guān)的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT圖像中的PTC病灶直徑＜5 mm；人為因素或其他非病變本身原因造成的圖像模糊；同時(shí)患有其他惡性腫瘤。根據(jù)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況將患者分為無CLNM組（n=50）和CLNM組（n=53）。

1.2 儀器與方法CT掃描

采用Siemens Somatom Definition CT 機(jī)/Philips Brilliance 64 排CT掃描儀。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流159 mAs，螺距0.999，層厚3 mm。囑患者仰臥，行頸部軸位平掃，之后經(jīng)肘前靜脈以2.0～3.0 mL/s流率注射優(yōu)維顯370對(duì)比劑（1.0～1.5 mL/kg體積量），分別在開始注射對(duì)比劑后的35 s與60 s采集動(dòng)脈期、靜脈期圖像。

1.3 圖像分析

將CT圖像導(dǎo)入至ITK-SNAP軟件，由一名具有5年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下在CT平掃期（NP）、動(dòng)脈期（AP）及靜脈期（VP）圖像上沿甲狀腺原發(fā)病灶邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)域并評(píng)估病灶的基本征象，包擴(kuò)病灶的直徑、形態(tài)、有無鈣化、增強(qiáng)后病灶邊界是否清晰、有無侵及甲狀腺包膜、有無侵及周圍組織，并經(jīng)另一名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師確認(rèn)，意見不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成共識(shí)。

1.4 特征篩選及模型構(gòu)建

對(duì)103例PTC患者的平掃期、動(dòng)脈期及靜脈期的CT數(shù)據(jù)集分別按訓(xùn)練集：測(cè)試集=7：3隨機(jī)劃分。采用Python 3.7/Pyradiomics 2.2.0/Sklearn 0.20.3等開源軟件提取感興趣區(qū)域的影像組學(xué)特征，采用零-均值方法進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理，用中位數(shù)填充缺失值和異常值，使用最大相關(guān)最小冗余算法對(duì)訓(xùn)練組的影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選，進(jìn)一步使用支持向量機(jī)模型對(duì)這些特征繼續(xù)降維，保留系數(shù)不為0的重要特征。在構(gòu)建NP+AP+VP模型時(shí)，為避免過擬合，將NP、AP、VP篩選的最優(yōu)特征子集用單因素邏輯回歸做進(jìn)一步篩選，保留P＜0.05的特征。將影像組學(xué)特征及單因素比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料和CT征象納入多元邏輯回歸分析，分別構(gòu)建臨床模型（臨床資料+CT征象）、NP模型、AP模型、VP模型、NP+AP+VP模型。比較NP模型、AP模型、VP模型及NP+AP+VP模型這4種組學(xué)模型，選擇最優(yōu)的組學(xué)模型與臨床模型結(jié)合構(gòu)成融合模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Python version 3.8.5中的開源軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。訓(xùn)練組和測(cè)試組的臨床資料和CT征象差異采用Pearson 卡方檢驗(yàn)、校正的卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較；采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)影像組學(xué)標(biāo)簽評(píng)分的差異進(jìn)行比較；繪制ROC曲線，計(jì)算AUC，評(píng)價(jià)各模型的預(yù)測(cè)效能；采用Delong檢驗(yàn)比較各模型預(yù)測(cè)效能的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC患者臨床基線分析

臨床資料及CT征象分布在訓(xùn)練集和測(cè)試集的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無CLNM組和CLNM組兩組的性別（P=0.002）、病灶直徑（P=0.001）及甲狀腺包膜侵犯（P=0.024）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1～2）。將臨床資料（性別）、CT征象（病灶直徑、甲狀腺包膜侵犯）納入臨床模型。

表1 無CLNM組和CLNM組的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the non-CLNM group and the CLNM group(n)

表2 無CLNM組和CLNM組的CT征象比較Tab.2 Comparison of CT signatures between the non-CLNM group and the CLNM group(n)

2.2 CT影像組學(xué)特征

通過特征篩選，最終NP模型共納入4個(gè)重要組學(xué)特征；AP模型共納入2個(gè)重要組學(xué)特征，VP模型共納入5個(gè)重要組學(xué)特征，NP+AP+VP模型共納入5個(gè)重要組學(xué)特征。這些特征來自一階特征、紋理特征、基于變換及統(tǒng)計(jì)的紋理特征（表3）。

表3 各模型納入的組學(xué)特征Tab.3 The included CT radiomics features of each model

2.3 模型效能

綜合比較訓(xùn)練集及測(cè)試集中NP模型、AP模型、VP模型及NP+AP+VP模型4個(gè)組學(xué)模型的AUC、敏感度及特異性，NP+AP+VP模型表現(xiàn)最佳。將NP+AP+VP模型與上述篩選得出的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料和CT 征象一同構(gòu)建融合模型。比較臨床模型、NP+AP+VP模型及融合模型3個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能，融合模型無論在訓(xùn)練集還是測(cè)試集中均表現(xiàn)最佳，其AUC分別為0.897、0.913，敏感度分別為0.892、0.875，特異性分別為0.857、0.800（表4、圖1）。構(gòu)建最優(yōu)預(yù)測(cè)模型的列線圖（圖2）。在訓(xùn)練集中融合模型與臨床模型、NP+AP+VP模型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046、0.001）；在測(cè)試集中，融合模型與臨床模型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。訓(xùn)練集中校準(zhǔn)曲線顯示融合模型具有較高的校準(zhǔn)度，但在測(cè)試集中融合模型的校準(zhǔn)度較差（圖3）。

表4 各模型預(yù)測(cè)CLNM的效能Tab.4 The effectiveness of each model for predicting CLNM

3 討論

目前已有關(guān)于PTC頸部CLNM的相關(guān)因素研究，本研究分析了一系列的臨床資料和CT征象，認(rèn)為男性、病灶直徑＞10 mm及甲狀腺包膜侵犯的PTC更容易發(fā)生CLNM，這與文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道基本一致。有研究認(rèn)為年齡≤55歲的PTC患者更容易發(fā)生CLNM，可能與代謝旺盛、激素分泌多有關(guān)［12-13］；但本研究則認(rèn)為年齡不是發(fā)生CLNM的風(fēng)險(xiǎn)因素，可能與本研究樣本量較少、存在統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。病灶直徑＞10 mm時(shí)，更容易發(fā)生CLNM，原因可能是此時(shí)PTC病灶更容易向甲狀腺包膜外生長，侵犯甲狀腺包膜，從而侵犯甲狀腺包膜內(nèi)或鄰近組織內(nèi)的淋巴管，故易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但從我們的列線圖可以發(fā)現(xiàn)，男性在這3個(gè)因素中對(duì)CLNM的影響最大，這是既往研究沒有提及的。

本研究基于支持向量機(jī)算法研究了PTC的CT增強(qiáng)多期掃描，發(fā)現(xiàn)NP、AP、VP圖像的影像組學(xué)特征均可預(yù)測(cè)CLNM；進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)AP圖像的組學(xué)特征的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于其余兩期。有研究也認(rèn)為基于PTC原發(fā)灶動(dòng)脈期的組學(xué)特征預(yù)測(cè)CLNM的效果更好［14］，有研究認(rèn)為基于PTC原發(fā)灶平掃期的組學(xué)特征預(yù)測(cè)CLNM的效果明顯優(yōu)于其余兩期［15］，也有研究認(rèn)為基于PTC原發(fā)灶靜脈期的組學(xué)特征預(yù)測(cè)CLNM的效果更好［16］。本研究還將NP、AP及VP三期圖像的組學(xué)特征結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)CLNM的效果得到進(jìn)一步提高。既往研究證明，基于PTC原發(fā)灶的影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)CLNM，但其敏感度及特異性不平衡，一項(xiàng)預(yù)測(cè)CLNM的多中心研究結(jié)果顯示，最優(yōu)模型的AUC為0.709，相應(yīng)的敏感度和特異性為0.702、0.636［17］；本研究構(gòu)建了一個(gè)結(jié)合臨床資料、CT征象和組學(xué)特征的融合模型，在訓(xùn)練集和測(cè)試集中不僅獲得較高的AUC（0.897、0.913），還獲得了較高的敏感度（0.892、0.875）及特異性（0.857、0.800）。

在本研究中，我們使用最大相關(guān)最小冗余來選擇特征，因?yàn)樗梢栽诜诸惼髦刑峁└偃哂嗉案尚诺慕M學(xué)特征。最終融合模型納入了3個(gè)一階特征，1個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣及1個(gè)灰度行程矩陣。本研究認(rèn)為一階特征在預(yù)測(cè)CLNM中發(fā)揮了重要的作用，既往也有一些研究認(rèn)為一階特征雖然能夠區(qū)分甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，但無法預(yù)測(cè)有無CLNM［18］，也有研究認(rèn)為基于PTC原發(fā)灶提取的一階特征無法預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［19-20］?；叶葏^(qū)域大小矩陣及灰度行程矩陣反映的是紋理的一致性，而伴有CLNM的PTC病灶常常因代謝活躍，腫瘤易發(fā)生壞死致密度不均，所以本研究納入的灰度區(qū)域大小矩陣及灰度行程矩陣能在一定程度上預(yù)測(cè)CLNM的發(fā)生。

本研究雖然設(shè)立了訓(xùn)練集和測(cè)試集，但所有樣本均來自同一單位，缺少外部驗(yàn)證，模型泛化能力弱；直徑＜5 mm的腫瘤被排除，研究的樣本缺乏全面性；樣本量較少，可能會(huì)引起模型的過擬合［21-22］。故研究仍需進(jìn)一步深入觀察。

綜上，本研究構(gòu)建的融合模型，在不增加額外掃描時(shí)間及費(fèi)用的前提下，有望對(duì)術(shù)前評(píng)估PTC 患者CLNM提供有效的輔助手段。