王 燕，靳向飛，黎 斌，陳武標(biāo)

1廣東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣東 東莞 523000；2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，廣東湛江 524000

鐵過載是一種全身性疾病，其特征是以高水平鐵蛋白和含鐵血黃素的形式積累在實(shí)質(zhì)器官中。肝臟是主要的鐵儲(chǔ)存器官，也是第一個(gè)出現(xiàn)鐵過載表現(xiàn)的器官［1-2］。準(zhǔn)確評(píng)估肝鐵濃度（LIC）對(duì)鐵過載疾病的診斷和分級(jí)至關(guān)重要，而且對(duì)鐵螯合治療和鐵過載的監(jiān)測(cè)也同樣重要。肝活檢是檢測(cè)LIC的金標(biāo)準(zhǔn)，但這是一種有創(chuàng)性操作［3-5］，并且肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的鐵分布通常不均勻，極易出現(xiàn)相對(duì)大的采樣誤差［6］。MRI技術(shù)是一種廣泛使用的無創(chuàng)性檢查方法，對(duì)鐵的異常沉積高度敏感［7］。近年來，各類磁共振定量技術(shù)對(duì)LIC的評(píng)估經(jīng)歷了一個(gè)不斷改進(jìn)、發(fā)展的過程，并且在鐵過載臨床診斷與監(jiān)測(cè)中，展現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文將結(jié)合以往研究，綜述磁共振定量技術(shù)在肝臟鐵過載中的研究進(jìn)展。

1 肝臟鐵過載的概述

肝細(xì)胞是人體內(nèi)僅次于紅細(xì)胞的第二大鐵儲(chǔ)存場(chǎng)所，主要以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存鐵［8］。當(dāng)鐵蛋白的鐵結(jié)合能力被超過時(shí)，過量的鐵（即不能作為鐵蛋白儲(chǔ)存于肝細(xì)胞中或與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵）會(huì)與低分子量化合物結(jié)合形成有毒的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵很容易被某些細(xì)胞吸收，尤其是肝細(xì)胞［9］。這種類型的過量不穩(wěn)定鐵會(huì)在肝臟中導(dǎo)致活性氧累積，對(duì)肝細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞核造成毒性影響［10-11］，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷。

過量的肝鐵在許多疾病中都很常見，包括遺傳性疾病引起的原發(fā)性鐵超載（如遺傳性血色素沉著癥）和外源性鐵引起的繼發(fā)性鐵超載（如輸血性含鐵血黃素沉著癥）。鐵中毒的臨床表現(xiàn)取決于鐵過載的原因和嚴(yán)重程度。在前者中，鐵的顯著積累會(huì)導(dǎo)致直接肝損傷，并緩慢發(fā)展為小結(jié)節(jié)性肝硬化和肝細(xì)胞癌，在后者中，中低級(jí)別的過量鐵足以惡化和加速潛在肝臟疾病的進(jìn)程［12］。因此，早期檢測(cè)肝臟鐵過載及量化LIC對(duì)臨床診斷和治療監(jiān)測(cè)的意義重大。

2 檢測(cè)肝臟鐵過載的磁共振定量技術(shù)

過去20年，MRI技術(shù)的發(fā)展使非侵入性的肝鐵定量評(píng)估成為可能，因其無創(chuàng)、可靠、準(zhǔn)確性高和可重復(fù)性好的特點(diǎn)，成為了近年來研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前，用于檢測(cè)肝臟鐵過載的MRI方法主要有：信號(hào)強(qiáng)度比法（SIR）、T2/R2弛豫法、磁共振波譜（MRS）成像、T2*/R2*弛豫法、超短回波時(shí)間（UTE）成像技術(shù)及定量磁化率成像（QSM）。

2.1 SIR

SIR是最早用于檢測(cè)LIC的磁共振半定量方法，它是肝臟和不累積鐵的參考組織（通常為豎脊肌）信號(hào)強(qiáng)度之間的比值［13］。正常肝實(shí)質(zhì)（即不含鐵過載）的信號(hào)強(qiáng)度應(yīng)該高于豎脊肌，因此，肝臟相對(duì)于豎脊肌信號(hào)降低即表明鐵過載。SIR技術(shù)由Gandon等［14］提出，即使用5個(gè)屏氣單回波梯度回波序列（GRE），保持重復(fù)時(shí)間（TR 120 ms）不變，但使用不同的翻轉(zhuǎn)角度（20°或90°）來改變T1 加權(quán)，使用不同的同相回波時(shí)間（TEs 4～21 ms）來改變T2加權(quán)。肝臟和肌肉信號(hào)強(qiáng)度分別在肝右葉的3個(gè)ROI和左右椎旁肌的2個(gè)ROI上測(cè)量。因此，這5個(gè)序列得到的5幅圖像中的每一幅都會(huì)產(chǎn)生不同的肝臟/肌肉信號(hào)強(qiáng)度比；然后將這5個(gè)值結(jié)合起來，使用專門的算法提供LIC估計(jì)。

SIR的優(yōu)勢(shì)在于方法簡(jiǎn)單，成本低廉，不需要復(fù)雜的后處理過程，在不同場(chǎng)強(qiáng)的MR設(shè)備中均可用。然而此技術(shù)對(duì)于嚴(yán)重鐵過載的評(píng)估并不準(zhǔn)確，并且往往高估輕度和中度肝臟鐵過載。此外，肝臟與肌肉的比值取決于采集參數(shù)，需要標(biāo)準(zhǔn)化掃描參數(shù)［15］。

2.2 T2/R2弛豫法

T2代表自旋-自旋相互作用引起的橫向磁化強(qiáng)度固有衰減的時(shí)間，R2代表弛豫率（以s-1為單位），是T2的倒數(shù)。T2隨著肝鐵濃度的增加而縮短，R2反之。R2弛豫定量LIC的方法已被驗(yàn)證［16］，即基于單次激發(fā)自旋回波序列采集回波信號(hào)，再通過回波信號(hào)幅度的雙指數(shù)衰減方程獲得R2值，在市面上以“FerriScan?”的形式商用化，并通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)證，被批準(zhǔn)用于1.5 T磁共振機(jī)器。有學(xué)者在對(duì)233例β-地中海貧血鐵過載患者采用FerriScan的多中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，雖然R2與活檢LIC具有一致性，但R2校準(zhǔn)曲線獨(dú)立于掃描儀類型、患者年齡、肝纖維化階段、壞死性炎癥分級(jí)和去鐵羅素螯合療法的使用，證實(shí)了FerriScan-R2在監(jiān)測(cè)鐵過載方面的臨床實(shí)用性［17］。也有研究表明其內(nèi)部分析方法與FerriScan?定量LIC是可重復(fù)的，并且顯示出極好的一致性（r=0.87），也再一次證明基于R2弛豫的磁共振成像用于LIC估計(jì)是一種穩(wěn)健可靠的方法［18］。

T2/R2弛豫法可以在自由呼吸的條件下采集圖像，但由于需要較長(zhǎng)的采集時(shí)間（約20 min），容易受呼吸運(yùn)動(dòng)偽影干擾。此外，使用FerriScan?數(shù)據(jù)分析需要高額收費(fèi)，且報(bào)告一般要等待兩天才能拿到。因此，這增加了成本，也限制了這項(xiàng)技術(shù)的廣泛使用。

2.3 MRS

MRS能夠?qū)⑺舱衽c其他混雜質(zhì)子共振（如脂質(zhì)）分離，因而可通過測(cè)定肝臟中水的橫向弛豫時(shí)間T2來評(píng)估不同程度的肝臟鐵沉積。有學(xué)者使用的高速T2校正多聲波單體素波譜（HISTO），可在一次15 s內(nèi)的屏氣中采集5個(gè)回波，并允許同時(shí)測(cè)量R2水和R2脂，研究結(jié)果表明HISTO測(cè)得的R2水值與活檢LIC之間顯示出良好的相關(guān)性（r=0.715），R2脂值與活檢組織學(xué)證實(shí)的脂肪變性等級(jí)之間呈正相關(guān)［19］。有學(xué)者提出了HISTO的一種變體（即HISTOV），其采集了8個(gè)回波，覆蓋短和長(zhǎng)TE，研究結(jié)果顯示，HISTOV-R2水和FerriScan-R2之間有很強(qiáng)的相關(guān)性（R2=0.889），總體準(zhǔn)確度很高［20］。最近，有研究表明，從MRS序列獲得的R2水值在檢測(cè)肝臟鐵過載方面具有相對(duì)良好的診斷性能和可重復(fù)性，并且與共存的脂質(zhì)無關(guān)［21-22］。

MRS定量評(píng)估LIC的方法具有一定的前景，有希望在不同場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備中同時(shí)進(jìn)行鐵和脂肪定量。但由于肝臟鐵沉積具有異質(zhì)性，波譜體素大小有限，在肝臟中體素設(shè)置位置所測(cè)得的R2值不一定能代表整個(gè)肝臟，并且這種方法不能提供解剖信息，因此，其臨床應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 T2*/R2*弛豫法

R2*是組織信號(hào)的自由衰減率，由不可逆的橫向弛豫率R2和可逆的R2’組成，即R2*=R2+R2’，R2*是自由衰減橫向弛豫時(shí)間T2*的倒數(shù)。R2*弛豫法通常是基于2D或3D的多回波擾相位梯度回波序列，根據(jù)梯度回波信號(hào)的指數(shù)衰減測(cè)量R2*值。由于R2*受R2和R2’的影響，R2*信號(hào)衰減要快于R2，因此，在評(píng)估重度鐵過載時(shí)，MR掃描序列的第一個(gè)回波時(shí)間TE1應(yīng)越小越好（＜1 ms），這決定了R2*的最大值(或T2*的最小值)，即LIC最大值，而最后一個(gè)回波時(shí)間需要控制在10～15 ms，以保證回波間隔時(shí)間和回波數(shù)目能擬合出完整的信號(hào)衰減曲線［15］。

有研究證明R2*與穿刺活檢LIC呈較強(qiáng)的線性相關(guān)，并可用以下校準(zhǔn)公式描述肝臟鐵含量與R2*之間的關(guān)系：[Fe]=0.202+0.0254R2*［23］。一項(xiàng)對(duì)R2*弛豫法和SIR法進(jìn)行的比較研究中發(fā)現(xiàn)，兩種方法與定量組織學(xué)測(cè)得的LIC高度相關(guān)，但R2*弛豫法相關(guān)性更高［24］。同時(shí)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)R2*和FerriScan-R2評(píng)估LIC之間具有良好的相關(guān)性，其中有研究提示R2*值可以指導(dǎo)鐵過載患者的臨床決策［25-29］。這都說明R2*弛豫是無創(chuàng)定量和監(jiān)測(cè)LIC的另一種可靠技術(shù)。有學(xué)者在1.5 T和3.0 T MR上分別對(duì)體模和患者進(jìn)行多場(chǎng)強(qiáng)的重復(fù)性研究，成功驗(yàn)證R2*是可作為L(zhǎng)IC的準(zhǔn)確且可重復(fù)的生物標(biāo)記物；但因?yàn)閷?duì)信號(hào)衰減的影響與磁場(chǎng)場(chǎng)強(qiáng)成正比，故在LIC非常高的情況下，R2*測(cè)定存在一定的誤差，主要是在3.0T MR中［2,7］。目前，MR供應(yīng)商已開發(fā)出基于化學(xué)位移編碼的多回波3D GRE技術(shù)，可一次屏氣掃描覆蓋整個(gè)肝臟，并重建出多組圖像，包括水相、脂肪相、同相位、反相位、質(zhì)子脂肪分?jǐn)?shù)圖、T2*圖和R2*圖，它們與2D GRE技術(shù)具有極好的相關(guān)性［30-33］。

R2*弛豫法準(zhǔn)確性高、費(fèi)用低、掃描速度快（＜20 s），可以在一次屏氣中同時(shí)量化肝臟鐵過載和脂肪變性，在1.5 T和3.0 T MR上均可實(shí)施。但掃描方式、后處理算法和鐵過載程度分級(jí)尚未標(biāo)準(zhǔn)化。

2.5 UTE

UTE技術(shù)可實(shí)現(xiàn)最小的TEs為8～100 μs，比傳統(tǒng)序列的TEs短約100倍［34］，能夠獲取快速衰減的信號(hào)，尤其是在超高場(chǎng)MR（3.0 T及以上）。多回波GRE成像技術(shù)在1.5 T和3.0 T MR上定量的LIC閾值分別為30 mg/g和15 mg/g［1］，而有研究表明3T-UTE技術(shù)估計(jì)LIC的閾值最高可達(dá)50 mg/g［35］，超過1.5 T-GRE限值，這顯著提高了LIC可測(cè)量的動(dòng)態(tài)范圍。最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UTE技術(shù)在3.0 T MR上可用于量化大鼠模型中不同程度的肝臟鐵過載，所測(cè)得的R2*值與組織學(xué)定量LIC高度正相關(guān)（r=0.897），并且可以得到二者之間的線性回歸方程［36］。有實(shí)驗(yàn)證明，UTE技術(shù)可用于評(píng)估和量化MR 中超快信號(hào)衰減組織中的鐵納米顆粒分布［37］。此外，有學(xué)者開發(fā)了一種多回波3D UTE序列對(duì)兒童患者進(jìn)行研究，證明該序列可在自由呼吸下量化LIC，具有與屏氣下多回波3D GRE技術(shù)相當(dāng)?shù)腞2*值和圖像質(zhì)量，顯示出了更高的采樣效率和更高的運(yùn)動(dòng)魯棒性［38］。

UTE技術(shù)用于量化肝臟鐵過載是可行的，并且在量化嚴(yán)重鐵過載時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也可能對(duì)水脂分離技術(shù)以及腹部QSM有協(xié)同作用，但其對(duì)高場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備硬件要求較高，目前在肝臟鐵過載研究中的應(yīng)用有限。隨著設(shè)備更新和技術(shù)改進(jìn)，將會(huì)有更多的研究來驗(yàn)證和完善UTE技術(shù)的應(yīng)用。

2.6 QSM

QSM是一項(xiàng)新興的利用磁化率評(píng)價(jià)體內(nèi)鐵沉積的技術(shù)，磁化率反映順磁性物質(zhì)濃度的組織內(nèi)在固有特性，與肝臟鐵含量呈線性關(guān)系，不受纖維化等細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化的影響［39-40］。多回波3D GRE序列的幅度數(shù)據(jù)用于生成R2*，而相位數(shù)據(jù)經(jīng)相位解纏繞、背景場(chǎng)去除和偶極子反演后可從B0場(chǎng)中重建出QSM，而后可將脂肪作為磁敏感性參考來計(jì)算肝臟磁化率值，從而計(jì)算LIC［41-42］。有學(xué)者以超導(dǎo)量子干涉儀檢出的肝臟磁化率值為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)QMS磁化率值與R2*值及超導(dǎo)量子干涉儀磁化率值相關(guān)性很強(qiáng)（R2均為0.88），證明了QSM評(píng)估肝鐵過載的可行性［43］。QSM在肝臟中的應(yīng)用面臨著脂肪組織引起的化學(xué)變化的挑戰(zhàn)，這種化學(xué)位移會(huì)影響復(fù)值MRI信號(hào)，尤其是相位信號(hào)［41］。但另有研究使用QSM結(jié)合水脂分離技術(shù)對(duì)肝臟鐵過載患者進(jìn)行掃描，結(jié)果顯示QSM磁化率值和R2*值在所有LIC閾值下的AUC沒有差異，與FerriScan-R2值之間有強(qiáng)相關(guān)性（rs=0.918），F(xiàn)F與MRS-R2脂之間也密切相關(guān)（R2=0.910）［44］。這說明QSM結(jié)合水脂分離技術(shù)對(duì)肝臟鐵超載的量化和分級(jí)有潛在價(jià)值，尤其是在合并脂肪變性的情況下。研究表明，鐵的微觀空間分布會(huì)導(dǎo)致不同的弛豫參數(shù)從而影響R2和R2*對(duì)鐵的定量，但基于QSM的磁化率測(cè)量能夠量化鐵濃度，并且對(duì)鐵的微觀空間分布不受敏感，這可能對(duì)臨床研究應(yīng)用中鐵過載的準(zhǔn)確評(píng)估以及鐵基造影劑的成像具有重要意義［45］。

QSM可能是目前檢測(cè)鐵沉積最直接、最敏感的磁共振成像技術(shù)，通常在一次屏氣中進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，不受場(chǎng)強(qiáng)和成像參數(shù)的影響。然而，QSM對(duì)極高LIC不敏感，但可能可以結(jié)合UTE序列進(jìn)行解決。此外，QSM值與肝臟鐵含量之間的關(guān)系尚未明確，因此，需要對(duì)其準(zhǔn)確性和重復(fù)性進(jìn)行進(jìn)一步研究，以將其確立為未來有價(jià)值的肝鐵定量技術(shù)［1,41］。

3 總結(jié)

綜上所述，SIR操作簡(jiǎn)單，但取決于采集參數(shù)；T2/R2弛豫法已通過認(rèn)證，但采集時(shí)間長(zhǎng)，易出現(xiàn)呼吸偽影，且只適用于1.5 T機(jī)器；MRS可在不同場(chǎng)強(qiáng)設(shè)備中同時(shí)進(jìn)行鐵和脂肪定量，但不能提供解剖信息；T2*/R2*弛豫法是目前應(yīng)用較多的方法，其采集時(shí)間快，在1.5 T和3.0 T機(jī)器中均可使用，但需要額外的后處理軟件；UTE技術(shù)檢測(cè)鐵沉積的動(dòng)態(tài)范圍大，QSM對(duì)鐵的靈敏度最高，但二者仍處于研究階段，與肝臟鐵含量的相關(guān)性尚未確定。

因此，MRI技術(shù)可作為量化肝臟鐵沉積的非侵入性成像生物標(biāo)記物并有望成為評(píng)估肝臟鐵過載的分布、檢測(cè)、分級(jí)和監(jiān)測(cè)治療療效的首選方法。隨著磁共振成像技術(shù)的不斷發(fā)展，多參數(shù)定量方案將可能同時(shí)評(píng)估肝臟鐵過載以及共存的脂肪和纖維化。