秦后響，劉志強，吳春興，朱偉梁*

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院(浙江 杭州 310027) 2.鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院(河南 鶴壁 458030) 3.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院(江西 宜春 336000)

癲狂、癇同為神志異常類疾病，屬中醫(yī)“癇病”“神志病”等范疇，兩者癥狀和病因卻不甚相同?！缎魑鍤庹摗吩啤拔逍八鶃y，邪入于陽則狂，邪入于陰則癲”，故“癲”為陰，“狂”屬陽?！鞍B”字從間，《五十二病方》首提“癇”之名，《證治準(zhǔn)繩》有“癲病，俗謂之失心瘋……精神恍惚，言語錯亂，喜怒不常，有狂之意，不如狂之甚”的記述，此謂癲狂之表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2-3]顯示，我國約有900萬癲癇患者，且每年新發(fā)病例在60萬以上。目前癲狂癇證治療仍以西藥為主，雖針對性強、療效肯定，但副作用較大、不易耐受等[4-5]。加之，癲狂癇證發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)有的西藥治療方案已無法很好應(yīng)對[6]。而中藥雖然藥效發(fā)揮較慢，但在減少精神類藥物不良反應(yīng)、提高患者用藥依從性及改善患者精神狀態(tài)方面都展現(xiàn)出了較好的效果。因此，中藥抗癲狂癇證可望成為治療新選擇。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析《古今名醫(yī)臨證金鑒·癲狂癇卷》[7]中所載的各醫(yī)家治療癲狂癇證且行之有效的方劑，總結(jié)其用藥和配伍規(guī)律，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源選取中國中醫(yī)藥出版社2011年出版的《古今名醫(yī)臨證金鑒·癲狂癇卷》中歷代各醫(yī)家治療癲狂癇等癥的經(jīng)驗效方，涉及張景岳、陳士鐸、沈金鰲、班秀文、李培生、張繼有等眾多知名醫(yī)家。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入中藥組成完整、臨床療效確切的治療癲狂癇證的內(nèi)服方劑，納入有效的復(fù)診處方，如與初診處方相同，則計1次；排除非內(nèi)服方劑及治療對象非癲狂癇證患者的方劑，排除復(fù)診無效的方劑。

1.3數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范將符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑所涉及的全部中藥錄入Microsoft Office Excel 2017表，構(gòu)建中藥二分變量數(shù)據(jù)庫。依據(jù)鐘贛生主編的《中藥學(xué)》和2020版《中國藥典》規(guī)范錄入的中藥，如“生地”統(tǒng)一為“生地黃”、“金鈴子”統(tǒng)一為“川楝子”等。若中藥炮制前后功效、歸經(jīng)發(fā)生改變，則應(yīng)區(qū)別錄入。此外，如中藥性味出現(xiàn)“微寒”“微苦”等則統(tǒng)一歸為“寒”“苦”。

1.4數(shù)據(jù)處理利用Microsoft Office Excel 2017的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計分析涉及中藥的頻數(shù)、中藥屬性信息等；基于方劑中藥間的配伍關(guān)系，借助Cytoscape 3.7.2軟件的CytoNCA[8]插件篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的核心節(jié)點(核心中藥)。使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進(jìn)行核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥50%，最大前項數(shù)為5等條件挖掘潛在的中藥組合并對其進(jìn)行可視化展示。利用IBM SPSS Statistics 25.0軟件進(jìn)行因子分析，選擇最大方差法提取特征值>1的公因子。

2 結(jié)果

2.1中藥使用情況分析經(jīng)篩選，最終納入236首符合標(biāo)準(zhǔn)的研究方劑，涉及中藥231味，累計使用2 410次。如表1所示，這些中藥在功效上多屬補虛類、清熱類、化痰止咳平喘類、安神類、平肝息風(fēng)類等。中藥性味、歸經(jīng)見圖1，可以看出治療癲狂癇證的中藥多以性寒、味甘入心經(jīng)，性溫、味甘入肺經(jīng)，性寒、味甘入肝經(jīng)為主。

表1 治療中藥頻次及功效分類

注：顏色變化表示節(jié)點所代表的性味歸經(jīng)出現(xiàn)次數(shù)的高低，顏色越紅出現(xiàn)概率越大；反之，顏色越藍(lán)。圖1 中藥性味歸經(jīng)熱圖

2.2核心中藥篩選基于中藥間的配伍關(guān)系，Cytoscape 3.7.2的CytoNCA插件可根據(jù)節(jié)點的度中心性(degree centrality，DC)、介度中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)等特征屬性值篩選核心中藥[9]。經(jīng)計算，第1次篩選時節(jié)點間DC值的中位數(shù)為29；第2次篩選時各節(jié)點間DC值的中位數(shù)為92、BC值的中位數(shù)為0.007 0、CC值的中位數(shù)為0.611 7。如圖2所示，第1次篩選DC值大于其中位數(shù)2倍的節(jié)點；第2次篩選時所有節(jié)點的屬性值均大于各自中位數(shù)。經(jīng)兩次拓?fù)鋵W(xué)屬性篩選，得到了含26個節(jié)點和318條邊的核心中藥網(wǎng)絡(luò)，其中26個節(jié)點代表治療癲狂癇證的核心中藥，318條邊表示它們之間的配伍聯(lián)系，見表2。使用頻次靠前的核心中藥主要有半夏(89次)、石菖蒲(87次)、茯苓(79次)、遠(yuǎn)志(63次)、膽南星(58次)等。因甘草在這些方劑中多發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，故本研究不再另行討論。

表2 核心中藥使用情況

圖2 核心中藥篩選流程

2.3關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到中藥組合31項，其中藥對組合15項，3味藥組合15項，4味藥組合1項，見表3～5。由中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖(圖3)可見半夏、石菖蒲等中藥節(jié)點度值較高，且由半夏、石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、膽南星等組成的中藥配伍間關(guān)聯(lián)程度較強。

表3 核心中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4因子分析KMO和Bartlet球形檢驗顯示，KMO=0.591，P<0.001，表明該變量數(shù)據(jù)適合因子分析。采用主成分分析法，提取到10個初始特征值>1的公因子，累積因子貢獻(xiàn)率為62.834%，表示提取的公因子可反映全部核心中藥信息。結(jié)合累積因子貢獻(xiàn)率、成分矩陣將各中藥歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，見表6；并依據(jù)旋轉(zhuǎn)元件矩陣生成旋轉(zhuǎn)成分載荷，見圖4。

續(xù)表3

表4 核心中藥3味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 核心中藥4味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

注：其中節(jié)點大小代表度值，連線粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度強弱。圖3 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖

表6 公因子信息

圖4 因子分析載荷圖

3 討論

本研究納入方劑數(shù)據(jù)236首，涉及中藥231味，累計使用2 410次。治療癲狂癇證的中藥以補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥等為主。徐天朝[10]通過文獻(xiàn)研究結(jié)合現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，癲狂癇證多是由于風(fēng)邪外襲、血虛氣少、陰陽失調(diào)等因素引起，“痰”“火”為其基本病機。另外，癲癇之證型多為痰氣郁結(jié)、痰火挾雜、寒痰凝結(jié)、風(fēng)痰上擾、氣滯血瘀等[11]；狂癥之證型有火熱攻心、痰火擾心、陰寒內(nèi)凝、氣滯血瘀等。由此，應(yīng)用補虛類、清熱類、化痰止咳平喘類等中藥治療癲癇狂證可謂藥證相符。性味歸經(jīng)分析提示治療癲狂癇證的中藥多以性寒、味甘入心經(jīng)；性溫、味甘入肺經(jīng)或性寒、味甘入肝經(jīng)為主?！夺t(yī)學(xué)傳心錄》有“心熱極則癲；肝熱極則狂。癲多喜；狂多怒。癲宜清心養(yǎng)神，狂宜去風(fēng)除熱”的記載；《醫(yī)述》云“癇證……復(fù)有陰盛陽衰，及氣血暴脫”。而甘味中藥具有補益正氣、和中健脾的作用，臨床用于虛證；寒性中藥可清熱瀉火、涼血解毒，多用于熱證[12]。《萬病回春》言“癲者，心血不足也”，心為君主之官，精神之所舍，故治療癲狂癇證首當(dāng)安心調(diào)神[13]。中醫(yī)認(rèn)為，“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，亦有“驚自心生風(fēng)自肝，凡因病后見癇癱”的說法，可見癲狂癇證可累及肝、脾等多臟腑[14]。由此可見，這些用藥規(guī)律基本契合癲狂癇證之病因，也切中其病位。

經(jīng)兩次拓?fù)鋵W(xué)篩選得到核心中藥26味，其中較為重要的有半夏、石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、膽南星等。半夏既可燥脾濕化濁痰，又能溫臟腑杜寒痰，臨床多用于癇病屬痰濕者[15-16]。相關(guān)研究[17]顯示半夏可能通過抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與增加γ-氨基丁酸(γ-GABA)受體數(shù)目等機制發(fā)揮抗癲癇作用。石菖蒲“開心孔、利九竅、明耳目、發(fā)音聲”，《普濟方》謂其“專治少小熱風(fēng)癇，兼失心者”。現(xiàn)代藥理研究證明[18]石菖蒲具有通過促進(jìn)γ-GABA受體表達(dá)抑制四氮唑誘導(dǎo)的癲癇作用。茯苓行水逐濕、安神養(yǎng)心，《本草簡要方》有“小兒驚癇，白者為宜”的記載。吁誠銘等[19]研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物可明顯抑制戊四唑誘發(fā)的小鼠癲癇發(fā)作和放電，具有抗癲癇活性確切、神經(jīng)毒性低等優(yōu)點。遠(yuǎn)志芳香開竅、益智安神，《馮氏錦囊秘錄》云其可“斂心固腎、聰明耳目，治小兒驚癇客忤”。研究發(fā)現(xiàn)[20-21]遠(yuǎn)志總皂苷可通過抑制癲癇長時程改善小鼠認(rèn)知功能損害；遠(yuǎn)志根中的3,4,5-三甲氧基肉桂酸亦能延遲癲癇小鼠肌陣攣性發(fā)作，降低癲癇發(fā)作的程度和死亡率。膽南星清熱化痰、息風(fēng)定驚，是治療癲癇不可或缺的配伍中藥[22]。《藥品化義》載其“主治一切中風(fēng)、風(fēng)癇、驚風(fēng)”等癥。研究表明[23]以膽南星為君藥的膽星寧癇顆粒在治療繼發(fā)性癲癇時，具有不良反應(yīng)小、無耐藥性等優(yōu)點，且治療效果比單純使用抗癲癇西藥好。此外，核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，半夏、石菖蒲等中藥節(jié)點度值較高，且半夏、石菖蒲、茯苓、遠(yuǎn)志、膽南星等中藥組成的配伍間關(guān)聯(lián)程度較強。如半夏-茯苓、石菖蒲-遠(yuǎn)志、半夏-膽南星、石菖蒲-膽南星、茯苓-陳皮-半夏等組合的同現(xiàn)頻數(shù)和支持度均較高，印證了上述中藥是治療癲狂癇證的核心中藥。

核心中藥因子分析提取到10個公因子，F(xiàn)1組中當(dāng)歸、人參、酸棗仁、茯神為定癇丹的重要組成中藥，方中當(dāng)歸、人參滋陰養(yǎng)血，茯神、酸棗仁養(yǎng)心安神。定癇丹是治療癇證的有效方劑，《醫(yī)宗金鑒》云“陰癇，病退調(diào)理定癇丹主之”[24]。F2組中半夏、茯苓、陳皮為六君健脾湯、定癇丸、溫膽湯等治療癲狂癇證名方的關(guān)鍵配伍。此類方劑堅持從痰論治的治則，如定癇丸開竅豁痰，主癇證；溫膽湯理氣化痰，臨床可用于癲狂證[25-27]。F3組中石菖蒲、遠(yuǎn)志、膽南星開竅化痰，為寧志化痰湯的基本組成方藥，臨床主要用于心火痰盛之癇證[28]。F4組中白芍、柴胡為啟迷奇效湯之方藥，該方可治累年不愈之癲癇。F5組中鉤藤、僵蠶、全蝎均為平肝息風(fēng)類中藥，在治療癲狂癇證的方劑如救驚散、金黃抱龍丸、礞蛭定癇方等中多以佐藥同時出現(xiàn)，發(fā)揮平肝熄風(fēng)、定驚止癇的作用[29]。F6組中牡丹皮、麥冬、生地黃三藥共奏益氣養(yǎng)陰、清瀉肝火之效，針對癇之痰火擾神型[30]。F9組中丹參、白術(shù)與F10組中郁金、黃連、梔子在和其他中藥配伍運用治療癲狂癇證時也都契合癲狂癇癥之火、熱、瘀等病機[31-32]。

綜上所述，本研究通過運用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析等方法，系統(tǒng)分析和總結(jié)了《古今名醫(yī)臨證金鑒·癲狂癇卷》中歷代醫(yī)家治療癲狂癇證的用藥及組方規(guī)律，為臨床遣方用藥治療癲狂癇證提供了思路及參考。