趙 乂，梁 博，李永輝

儀隴縣人民醫(yī)院腫瘤科(四川 儀隴 637600)

肺癌為老年人臨床常見的惡性腫瘤，該病為國內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，因早期癥狀隱匿，大部分患者確診時已是中晚期[1-2]。中晚期肺癌患者容易轉(zhuǎn)移至其他臟器，其中骨轉(zhuǎn)移較常見，晚期肺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)30%～40%[3]。有研究者曾對非小細(xì)胞肺癌患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)：骨轉(zhuǎn)移者中位生存時間僅為9.5個月，對骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行早期診斷對于提高肺癌患者生存率具有重要的意義[4]。目前肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷仍以影像學(xué)為主，影像學(xué)檢查不僅費(fèi)用高昂且僅當(dāng)患者出現(xiàn)影像學(xué)改變時骨破壞已較嚴(yán)重，因而此類方法的早期診斷價值不高[5]。血清指標(biāo)具有檢測費(fèi)用低、方便快捷、可動態(tài)評估等優(yōu)勢而常用作晚期惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)，血清鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，CaN)、破骨細(xì)胞分化因子(Osteoclast differentiation factor，ODF)和破骨細(xì)胞生成抑制因子(0steoclastogenesis Ihibititory Factor，OCIF)均為臨床常用的骨代謝指標(biāo)，關(guān)于上述指標(biāo)與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者關(guān)系方面的研究雖有報道[6]，但三者聯(lián)合檢測對于老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移預(yù)測的截斷值及預(yù)測診斷效能方面的研究較少，因此本研究旨在通過分析血清CaN、ODF、OCIF聯(lián)合檢測對老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移早期預(yù)測價值，以期為肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2018年2月-2020年10月四川省儀隴縣人民醫(yī)院接診的82例老年肺癌骨轉(zhuǎn)移患者為觀察組，并選擇同期就診的82例老年肺癌未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為肺癌；(2)骨轉(zhuǎn)移的患者滿足以下3點(diǎn)中的任1點(diǎn)：①經(jīng)術(shù)后活檢證實(shí)骨轉(zhuǎn)移；②經(jīng)ECT檢查發(fā)現(xiàn)3處以上異常，并有骨轉(zhuǎn)移癥狀且得到其他影像學(xué)證實(shí)；③經(jīng)X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；(3)未接受過放化療；(4)患者神志清醒，可配合進(jìn)行相關(guān)檢查；(5)患者已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前有外傷性骨折者；(2)血糖未得到控制的糖尿病患者；(3)合并有骨代謝性疾病的患者；(4)合并有其他部位惡性腫瘤者。兩組患者在性別、年齡、體力活動狀態(tài)(performance status,PS)及病理類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法入組后均抽取5 mL空腹外周靜脈血，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者CaN、ODF、OCIF水平進(jìn)行檢測。ODF、OCIF試劑盒購于美國Uscnlife公司，CaN購于北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司，操作均由專業(yè)人員按試劑盒說明書進(jìn)行。比較2組患者CaN、ODF、OCIF水平，并根據(jù)骨轉(zhuǎn)移病變數(shù)據(jù)將觀察組患者分為單發(fā)組與多發(fā)組，比較2組CaN、ODF、OCIF水平。采用ROC分析評估CaN、ODF、OCIF水平單獨(dú)檢測與聯(lián)合檢測對老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1兩組CaN、ODF、OCIF水平比較觀察組CaN、ODF、OCIF水平高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組CaN、ODF、OCIF水平比較

2.2不同骨轉(zhuǎn)移病變情況觀察組患者CaN、ODF、OCIF水平比較多發(fā)組患者CaN、ODF水平高于單發(fā)組，多發(fā)組患者OCIF水平低于單發(fā)組(P<0.05),見表3。

表3 不同骨轉(zhuǎn)移病變情況觀察組患者CaN、ODF、OCIF水平比較

2.3 CaN、ODF、OCIF水平對老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的ROC分析ROC分析結(jié)果顯示CaN、ODF及OCIF對老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移診斷的截斷值分別為362.17 U/L、13.45 ng/L、12.09 ng/L；曲線下面積(Area under the curve，AUC)分別為0.761、0.849、0.822。三者聯(lián)合診斷(指CaN、ODF及OCIF三者中有一項高于截斷值診斷為骨轉(zhuǎn)移)的AUC為0.935，其診斷效能高于三項指標(biāo)單獨(dú)檢測(Z=5.102、4.392、4.513，P=0.002、0.007、0.004),見圖1、表4。

圖1 CaN、ODF、OCIF水平對肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的ROC分析

表4 CaN、ODF、OCIF水平對肺癌老年患者骨轉(zhuǎn)移的ROC分析

3 討論

骨轉(zhuǎn)移為老年肺癌患者常見并發(fā)癥，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者多有病理性骨折、高鈣血癥、劇烈疼痛等表現(xiàn)，其發(fā)生可對老年患者的生存時間及生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[7-9]。目前肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷仍以影像學(xué)為主，但骨轉(zhuǎn)移早期影像學(xué)改變較小，僅使用影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶，報道稱當(dāng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時體內(nèi)可分泌多種細(xì)胞因子以破壞破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的動態(tài)平衡，改變骨的微環(huán)境[10]，因此越來越多的學(xué)者研究通過血清檢測指標(biāo)以早期發(fā)現(xiàn)肺癌骨轉(zhuǎn)移，并指導(dǎo)臨床進(jìn)行及時干預(yù)[11]。

CaN由一個催化亞基及一個調(diào)節(jié)亞基組成，其在體內(nèi)分布較廣，尤其是在心臟及骨骼肌中的含量較高[12-13]。CaN在破骨細(xì)胞的成熟分化及成骨細(xì)胞的分化中均有重要作用。本研究結(jié)果顯示：觀察組CaN高于對照組且多發(fā)組患者CaN水平高于單發(fā)組(P<0.05)，提示CaN可反映肺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨質(zhì)破壞情況，可能與CaN有促進(jìn)破骨細(xì)胞基因活化T-細(xì)胞核因子1(Recombinant Nuclear Factor Of Activated T-Cells,Cytoplasmic 1，NFATC1)的活化有關(guān)，該基因可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化而增強(qiáng)其溶骨作用[14]。ROC分析結(jié)果顯示CaN對肺癌患者骨轉(zhuǎn)移診斷的截斷值為362.17 U/L，靈敏度為86.6%，特異度為76.8%，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[15]。CaN對于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者診斷特異度稍低，可能與CaN除存在于骨骼肌外，在其他多種組織細(xì)胞中均存在，其他組織的病變也可引起CaN的升高，因此有必要結(jié)合其他指標(biāo)以提高診斷效能[16]。

ODF可與受單核細(xì)胞集落因子相應(yīng)的細(xì)胞受體結(jié)合，刺激破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓钠乒羌?xì)胞引起骨質(zhì)破壞，在其水平升高時可增加細(xì)胞活性對成熟的破骨細(xì)胞起保護(hù)作用，同時還可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成并激活其活性[17]。OCIF則為腫瘤壞死因子受體的一種，在體外主要通過1，25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)或白細(xì)胞介素11(Interleukin 11，IL-11)抑制破骨細(xì)胞的形成，體內(nèi)則具有抑制骨吸收及PTH、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(Interleukin 1β，IL-1β)的活性，在體內(nèi)則可抑制骨吸收[18]。本研究結(jié)果顯示：觀察組ODF、OCIF水平均高于對照組且多發(fā)組ODF水平均高于單發(fā)組(P<0.05)，多發(fā)組OCIF水平低于單發(fā)組(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[19]。提示ODF及OCIF在骨轉(zhuǎn)移過程中均發(fā)揮著重要的作用，ODF主要起促進(jìn)骨質(zhì)破壞的作用，OCIF則具有抑制作用，雖然骨轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)OCIF水平升高，但ODF對骨質(zhì)的破壞作用較OCIF抑制作用更強(qiáng)，因而造成骨轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)溶骨性破壞。從不同嚴(yán)重程度來看，多發(fā)組患者OCIF水平低于單發(fā)組(P<0.05)，OCIF水平的下降提示成骨細(xì)胞合成能力的下降，破骨細(xì)胞的活性增加與成骨細(xì)胞合成能力下降可使溶骨能力大于成骨能力而使骨質(zhì)受損更嚴(yán)重[20]。ROC分析結(jié)果顯示：三項指標(biāo)單獨(dú)檢測的AUC分別為0.761、0.849、0.822，三者聯(lián)合診斷的AUC為0.935，其診斷效能高于三項指標(biāo)單獨(dú)檢測，提示三項指標(biāo)聯(lián)合檢測可提供更全面的信息以減少漏診、誤判的發(fā)生。

綜上所述，肺癌骨轉(zhuǎn)移老年患者血清CaN、ODF、OCIF均明顯高于未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移者，三者均可作為老年肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的早期診斷指標(biāo)且聯(lián)合檢測可提高診斷效能。