盧富源，傅英娟，倪書振，陳曉倩

木質(zhì)素及其衍生物在藥物制劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展

盧富源，傅英娟，倪書振，陳曉倩*

（齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院） 生物基材料與綠色造紙國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250353）

簡述了近年來木質(zhì)素及其衍生物在藥物制劑領(lǐng)域的國內(nèi)外研究進(jìn)展，介紹了木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)、活潑性反應(yīng)基團(tuán)的特點(diǎn)。總結(jié)了木質(zhì)素類制劑的抗菌、抗氧化性和抗癌作用，以及其作為片劑輔料在藥物傳遞和控制性釋放領(lǐng)域的應(yīng)用和木質(zhì)素與其它抗菌性金屬材料協(xié)同作用在給藥和抗菌領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展前景。提出了木質(zhì)素在體內(nèi)給藥時(shí)潛在的藥物副作用、運(yùn)載藥物的精準(zhǔn)靶向釋放等亟待解決的問題。

木質(zhì)素；木質(zhì)素衍生物；藥物制劑；金屬納米復(fù)合材料；醫(yī)藥科學(xué)

木質(zhì)素作為自然界唯一富含苯環(huán)結(jié)構(gòu)的植物資源，是制備功能材料的優(yōu)質(zhì)原料，主要基于其含量豐富、生態(tài)環(huán)境友好、無毒性、生物相容性好且具有較強(qiáng)的抗菌、抗氧化和吸收紫外線等特性。雖然木質(zhì)素在自然界中含量豐富并且可再生，但對其利用程度并不高，世界上每年木質(zhì)素制品的量也僅僅占排出廢液中木質(zhì)素總量的2%左右。將木質(zhì)素進(jìn)行改性制備高附加值的功能材料可以大大的提高其利用價(jià)值，保護(hù)環(huán)境的同時(shí)帶了更多的經(jīng)濟(jì)效益。

目前，隨著各類藥物使用的日益增多，人們對于藥物的安全使用問題也得到越來越廣泛的關(guān)注。例如雙氯芬酸鈉、布洛芬、撲熱息痛等疏水性藥物的生物相容性差且容易對胃腸道以及肝臟造成不同程度的損傷，為了提高藥效并降低藥物的副作用，需要解決藥物溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度等問題，因此，開發(fā)新型功能材料來改善藥物制劑的性能對醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)突破至關(guān)重要。而木質(zhì)素的抗菌和抗氧化性使其在該領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。相關(guān)研究顯示，基于木質(zhì)素自身的結(jié)構(gòu)特性和功能，將木質(zhì)素單體及其衍生物改性后用于藥物制備或藥物輔助添加劑中，可以有效增強(qiáng)藥物的崩解性和提高藥物生物利用度[1]。另外，木質(zhì)素存在各種有機(jī)官能團(tuán)、較高的表面積、較強(qiáng)的金屬連接反應(yīng)特性以及優(yōu)良的結(jié)構(gòu)修飾能力，利用結(jié)構(gòu)中豐富的活性位點(diǎn)引入抗菌性的金屬離子制備木質(zhì)素基金屬納米復(fù)合材料，可以增強(qiáng)藥物療效，提高抗菌和抗病毒的效果。

本文對木質(zhì)素及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的國內(nèi)外研究進(jìn)展與發(fā)展趨勢進(jìn)行了綜述，總結(jié)了木質(zhì)素及其衍生物在藥物制劑合成和片劑輔料領(lǐng)域的應(yīng)用以及木質(zhì)素基金屬納米復(fù)合材料在抗菌抗病毒藥物制劑中的研究進(jìn)展。

1 木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)

木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)單元是苯基丙烷，主要連接方式為醚鍵和碳-碳鍵等，具有三維空間結(jié)構(gòu)[2]（如圖1）。不同種類植物中木質(zhì)素的芳香核結(jié)構(gòu)也會(huì)隨著植物的進(jìn)化和種屬的差異而不同，目前主要分為三種類型：對羥苯基型木質(zhì)素（H型）、愈創(chuàng)木基型木質(zhì)素（G型）和紫丁香基型木質(zhì)素（S型）（見圖1a）。木質(zhì)素含有大量的甲氧基、酚羥基、醇羥基、羧基等基團(tuán)，其中具備較高反應(yīng)活性的游離酚羥基易發(fā)生離子化，使酚羥基的對、鄰位得到活化。目前，對于木質(zhì)素改性常用的方法主要包括：磺化改性、聚合改性、胺化改性、枝接改性和降解改性。不同的改性方法制備出具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的木質(zhì)素衍生物，合成的木質(zhì)素衍生物在各自具備獨(dú)特的特性之外也保留了木素本身具有的抗菌、抗氧化和良好的生物相容性等特性，從而使其在醫(yī)藥領(lǐng)域可以發(fā)揮作用。

圖1 木質(zhì)素的三種結(jié)構(gòu)單元類型及其連接方式[3]

2 木質(zhì)素及其衍生物在藥物制劑中的應(yīng)用

木質(zhì)素具有的芳香環(huán)和側(cè)鏈上的一些基團(tuán)結(jié)構(gòu)是許多天然分子的生物活性基團(tuán)[4]，使其具有良好的抗氧化能力和自由基清除能力，隨著對木質(zhì)素結(jié)構(gòu)的深入研究，基于木質(zhì)素自身結(jié)構(gòu)得到的木質(zhì)素衍生物逐漸引起研究人員的重視，木質(zhì)素及其衍生材料在醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域的研究具有良好的前景。木質(zhì)素及其衍生材料可直接用于制作抗誘變劑和抗癌劑，或者與藥物混合制作木質(zhì)素類藥物制劑來增強(qiáng)藥物療效、達(dá)到抗菌和抗病毒效果，另外，將木質(zhì)素或其衍生物作為片劑藥物合成處方中的輔料可以提高藥物的生物利用度和崩解度、溶解度等[5]。

2.1 木質(zhì)素類制劑的抗菌和抑制作用

木質(zhì)素類制劑可以取代有機(jī)合成的化合物成為預(yù)防癌癥和其他疾病的天然藥物組分。Oeyen等[6]針對多種木質(zhì)素磺酸鹽對人體細(xì)胞內(nèi)免疫缺陷病毒（HIV）和單純皰疹病毒（HSV）傳播復(fù)制能力的影響進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)其可抑制HIV-1、HIV-2、HSV-1、HSV-2不同菌株的復(fù)制，還可以抑制HIV-1/HSV-2的雙重感染，其抗病毒活性與木質(zhì)素磺酸鹽和病毒包膜糖蛋白的相互作用有關(guān)。該研究為實(shí)現(xiàn)艾滋病治療開辟了新的路徑。堿木質(zhì)素作為羥基自由基清除劑在治療癌癥領(lǐng)域也占有重要地位，Lu等[7]通過給動(dòng)物喂食木質(zhì)素類飼料，對比發(fā)現(xiàn)堿木質(zhì)素表現(xiàn)出的抗自由基性能可以抑制自由基相關(guān)酶的反應(yīng)，達(dá)到阻礙癌細(xì)胞（HeLa S3細(xì)胞）繁殖和生存的效果，當(dāng)堿木質(zhì)素的IC50為59.08mg/mL時(shí)，可抑制與超氧陰離子自由基產(chǎn)生有關(guān)的酶之一黃嘌呤氧化酶的活性，并呈現(xiàn)混合型非競爭性抑制模式，此外堿木質(zhì)素還可以阻礙葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性，并以劑量依賴方式阻礙癌細(xì)胞的生長和生存。此研究在木質(zhì)素的高值化利用和癌癥治療領(lǐng)域都具有廣闊的應(yīng)用前景。Ko??ková等[8]使用多種生物質(zhì)木質(zhì)素作為原材料與N-亞硝基二乙胺和膽汁酸進(jìn)行結(jié)合制得木質(zhì)素制劑，其中改性木質(zhì)素制劑和預(yù)水解木質(zhì)素制劑對4-硝基喹啉-N-氧化物誘導(dǎo)產(chǎn)生的致病突變表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制作用。同時(shí)，由于木質(zhì)素具有抗氧化特性，以上木質(zhì)素制劑對經(jīng)過氧化氫處理的倉鼠V79細(xì)胞和人體VH10、CaCo-2結(jié)腸癌細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DNA）具有保護(hù)作用且可以降低DNA的烷基化突變程度。

Yasushi Ito等[9]對竹子木質(zhì)素進(jìn)行改性，制得其酚類衍生物L(fēng)ig-8。研究發(fā)現(xiàn)Lig-8對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有強(qiáng)烈的抑制作用，且在濃度為30 μM和靜息條件下對任何蛋白酶體活性都沒有影響。該研究還證實(shí)了Lig-8可降低視網(wǎng)膜損傷，可通過抑制過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，該研究將在臨床視力呵護(hù)和神經(jīng)元保護(hù)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。除此之外，Czaikoski等[10]針對工業(yè)木質(zhì)素（木質(zhì)素磺酸鈣和硫酸鹽木質(zhì)素）對Caco-2和HT-29細(xì)胞系的毒理作用進(jìn)行了研究，進(jìn)一步促進(jìn)了木質(zhì)素這種可生物降解材料的聚合形式在醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用。Pigarev等[11]以鉬酸銨為原料合成新型木質(zhì)素多酚類化合物BP-C2，使用BP-C2處理動(dòng)物的血白細(xì)胞和骨髓樣本，結(jié)果顯示，TDNA%略高于陰性對照（載體）但顯著低于陽性對照（MMS），因此BP-C2對甲基磺酸甲酯（MMS）誘導(dǎo)的DNA損傷具有基因保護(hù)作用，可以將其作為一種基因保護(hù)劑應(yīng)用于職業(yè)環(huán)境或生活環(huán)境長期暴露于有致癌風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域中，現(xiàn)已在醫(yī)療領(lǐng)域的輻射防護(hù)劑/抑制劑中得到廣泛應(yīng)用。

2.2 木質(zhì)素類制劑作為片劑輔料在藥物傳遞和控制釋放領(lǐng)域的應(yīng)用

除了利用木質(zhì)素與及其衍生物自身所具有的特性來對某些疾病進(jìn)行治療或者防護(hù)以外，將木質(zhì)素作為片劑口服藥物合成處方中的輔料，以提高片劑的崩解度和生物利用度也非常的具有研究前景。當(dāng)今制藥工業(yè)中，片劑因其制備工藝簡單、藥物溶出速度快且具有良好的身體穩(wěn)定性等特點(diǎn)成為主要制備工藝之一。由于生物利用度在藥物開發(fā)中起著至關(guān)重要的作用，因此，提高藥物的生物利用度正成為制藥行業(yè)的主線任務(wù)之一。而釋藥速度對片劑的生物利用度[12]影響很大，藥物的釋放速度越快，則其生物利用度越高，帶來的副作用就越小。輔料是藥物生產(chǎn)中用于輔助生產(chǎn)和控制用量、質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物利用度、毒性和功效的惰性物質(zhì)[12-13]。隨著輔料性質(zhì)的變化，片劑的硬度、崩解度、加工性和生物利用度等均會(huì)隨著發(fā)生變化。目前，很多研究人員利用天然生物聚合物木質(zhì)素所具有的抗菌、抗氧化性以及來源廣泛、價(jià)格低廉等特點(diǎn)將其作為片劑生產(chǎn)過程中的輔料，同時(shí)，木質(zhì)素可以通過化學(xué)修飾來提高藥物的傳遞和實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。Pishnamazi等[14]將乙醇黑液木質(zhì)素進(jìn)行羧化改性后，將其作為輔料添加到非甾體抗炎藥的合成中，研究其對藥物釋放行為的影響（見圖2）。羧化木質(zhì)素的加入導(dǎo)致原藥和木質(zhì)素的相互作用程度降低，使藥物的崩解速度變快、釋藥量增高，該研究將木質(zhì)素及其衍生物成功應(yīng)用于口服藥物輔料合成領(lǐng)域中。

圖2 木質(zhì)素羧化機(jī)理[14]

Pishnamazi等[15]使用乙醇黑液木質(zhì)素作為輔料，乙酰水楊酸（阿司匹林）作為活性藥物成分（API），將其混合制成片劑，并對藥片的溶出速率進(jìn)行表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示含有木質(zhì)素作為輔料的片劑具有較快的釋藥、崩解速度以及較高的片劑硬度。該研究成功為低水溶性藥物生物利用度的提高開創(chuàng)了新途徑。Domínguez-Robles等[16]選取木質(zhì)素和微晶纖維素（MCC）作為制備抗菌類藥物四環(huán)素（TC）片劑的輔料，研究表明單獨(dú)使用木質(zhì)素或MCC作為賦形劑制得的片劑的密度和破碎強(qiáng)度不高，而將木質(zhì)素和MCC混合作為輔料可顯著改變片劑的釋放曲線和最大釋放量，此外木質(zhì)素自身特性為TC片劑提供了抗氧化性能。因此，利用木質(zhì)素―其他輔料混合體系作為合成片劑制劑這一領(lǐng)域正不斷得到重視，并在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了初步應(yīng)用。另外，將木質(zhì)素及其衍生物應(yīng)用于膳食添加劑或者肥料片劑輔助劑也很具有一定的研究價(jià)值。

2.3 木質(zhì)素基金屬納米材料與藥物制劑

除了單獨(dú)作為抗菌添加劑外，木質(zhì)素還可與其他抗菌材料結(jié)合以產(chǎn)生協(xié)同作用。木質(zhì)素可作為綠色還原劑基于其自身的豐富活性官能團(tuán)，無需添加外源還原劑就可以將Pd、Ag、Au和Pt等金屬離子還原為金屬納米粒子[2]。金屬納米粒子具有殺菌、抗病毒、抗真菌、抗癌和抗氧化特性[17-24]，與木質(zhì)素結(jié)合制得木質(zhì)素金屬納米顆粒，使其在給藥領(lǐng)域和抗菌領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖3 木質(zhì)素還原Ag+的過程[25]

例如，Shen等[25]在研究中選取生物質(zhì)木質(zhì)素作為反應(yīng)的穩(wěn)定劑和還原劑，在微波照射下用Tollens試劑制備直徑在24 nm左右的球形木質(zhì)素基Ag納米顆粒，所制備的Ag-NPs對Hg2+表現(xiàn)出高選擇性的傳感檢測，該研究提供了一種綠色、快速合成Ag-NPs的方法，可進(jìn)行有針對性的檢測有毒離子Hg2+，可應(yīng)用在臨床重金屬中毒檢測領(lǐng)域，木質(zhì)素還原Ag+的過程如圖3。當(dāng)木質(zhì)素取代銀納米顆粒的核心時(shí)，其表現(xiàn)出良好的抗菌性能，而不產(chǎn)生會(huì)對生態(tài)帶來不利影響的銀離子的釋放[26-27]（圖4）。

圖4 銀納米顆粒和木質(zhì)素銀納米顆粒的殺菌作用示意圖[26-27]

Pletzer等[28]選擇木質(zhì)素作為還原劑和封端劑，采用微波輔助方法合成木質(zhì)素銀納米顆粒（Ag-LNPs）?？咕詫?shí)驗(yàn)表明Ag-LNPs對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出廣譜的抗菌活性，對單核細(xì)胞THP-1的細(xì)胞毒性≤20%，表明Ag-LNPS具有對細(xì)胞無明顯毒性作用、對病原菌耐受性良好等優(yōu)異特性。突出了木質(zhì)素銀納米顆粒作為治療耐藥性病原菌的替代或藥物輔助方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。另外，經(jīng)木質(zhì)素還原得到的Ag納米顆粒對大腸桿菌表現(xiàn)出極佳抗菌活性[29]（圖5），結(jié)果表明，含有木質(zhì)素/Ag納米顆粒復(fù)合材料的瓊脂板上的細(xì)菌生長完全受到抑制。

圖5 培育大腸桿菌的瓊脂板：(a) 未含木質(zhì)素/Ag納米顆粒；（b）含木質(zhì)素/Ag納米顆粒；(c) 含木質(zhì)素/Ag納米顆粒復(fù)合膜[29]

Saratale等[30]使用麥秸中純化的木質(zhì)素制成溶液與AgNO3溶液混合得到銀納米粒子（Li-AgNPs），合成的Li-AgNPs尺寸在15～20 nm之間，且其表面被木質(zhì)素酚基、羥基和羧基覆蓋。抗菌性實(shí)驗(yàn)表明該粒子對人類病原體（即金黃色葡萄球菌和大腸桿菌）顯示出明顯的抑制效果，Li-AgNPs在ABTS和DPPH自由基清除試驗(yàn)方面也表現(xiàn)出明顯抗氧化活性。Li-AgNPs的體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示其對SKOV3卵巢癌細(xì)胞具有顯著的抗癌作用，增強(qiáng)了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的實(shí)踐性。利用木質(zhì)素銀納米顆粒（Ag-LNPS）的抗菌特性及極低的細(xì)胞毒性等特點(diǎn)，可以有效地打破某些抗生素及病菌的耐藥性，從而提高藥物的治療效果。Kaur等[31]使用生物質(zhì)木質(zhì)素與氧化鋅（ZnO）采取環(huán)保有效的方法合成氧化鋅納米復(fù)合材料（ZnO-NCs），基于木質(zhì)素與ZnO納米粒子的協(xié)同作用，ZnO-NCS表現(xiàn)出優(yōu)異的紫外屏蔽和抗菌性能。將ZnO-NCS作為添加劑加入到醫(yī)用乳霜中，可以賦予其紫外線阻隔和抗菌特性。Wang等[32]使用堿木質(zhì)素（AL）改性得到的季銨化堿木質(zhì)素（QAL）與六水硝酸鋅和六亞甲基四胺的水溶液混合，水熱法制備季銨化堿木質(zhì)素/氧化鋅（QAL/ZnO）納米復(fù)合材料，該材料具有優(yōu)良的紫外線吸收性能和穩(wěn)定性（圖6），為木質(zhì)素在醫(yī)藥功能材料領(lǐng)域的高附加值應(yīng)用開辟了一條新道路。

圖6 純ZnO（a）和QAL/ZnO納米復(fù)合材料的SEM圖像[32]

（b）QAL/ZnO-0.5；（c）QAL/ZnO-1.0；和（d）QAL/ZnO-1.5

Lü等[33]以N-甲基苯胺為原料，木質(zhì)素磺酸鹽（LS）為分散劑制備聚N-甲基苯胺-木質(zhì)素磺酸鹽（PNMA-LS）復(fù)合微球，PNMA-LS復(fù)合微球?qū)g+具有優(yōu)異的吸附特性，通過吸附Ag+制備得到新型三元復(fù)合材料（PNMA-LS-Ag），其對人類病原體具有抗菌性能，對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌率分別達(dá)到99.95%和99.99%。Shankar等[34]利用有機(jī)溶劑木質(zhì)素制備銀納米粒子（Ag-NPs），并將其加入到聚乳酸（PLA）聚合物中制備復(fù)合膜，該復(fù)合膜對大腸桿菌和單細(xì)胞李斯特菌表現(xiàn)出明顯的抗菌活性，進(jìn)一步證實(shí)了其在醫(yī)用抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用潛能。隨著木質(zhì)素基金屬納米復(fù)合材料應(yīng)用方面的研究的日漸深入，其所具有的綠色環(huán)保、高附加值等的特點(diǎn)逐漸浮現(xiàn)。此外，木質(zhì)素基金屬納米復(fù)合材料的制備也為木質(zhì)素的高端應(yīng)用提供了創(chuàng)新途徑。

3 結(jié)語

盡管木質(zhì)素生物基材料在生物醫(yī)學(xué)、藥物載體等領(lǐng)域的利用率越來越高，在該領(lǐng)域的研究也相應(yīng)取得了很多進(jìn)展。但由于木質(zhì)素自身錯(cuò)綜復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致木質(zhì)素的長期穩(wěn)定性以及當(dāng)其在體內(nèi)給藥時(shí)潛在的藥物副作用、運(yùn)載藥物的精準(zhǔn)靶向釋放等問題仍亟待解決。利用木質(zhì)素特有的兩親性、化學(xué)通用性和良好生物性能來探索醫(yī)藥、化妝品乳化劑以及水凝膠和氣凝膠等方面潛在價(jià)值，以及具有不同結(jié)構(gòu)的木質(zhì)素在細(xì)胞水平、激素、蛋白質(zhì)和免疫系統(tǒng)等方面的生物學(xué)效應(yīng)等領(lǐng)域的研究必將受到越來越多研究人員的重視。

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Recent Advances in the Utilization of Lignin and Lignin-based Products in Pharmaceutic Preparation

LU Fu-yuan, FU Ying-juan, NI Shu-zhen, CHEN Xiao-qian*

（State Key Laboratory of Biobased Materials and Green Papermaking,Qilu University of Technology (Shandong Academy of Sciences), Jinan 250353, China）

The recent progress of domestic and international research on lignin and its derivatives in the field of pharmaceutical formulations is briefly described. The structure of lignin and the characteristics of the active reactive groups are introduced. The antibacterial, antioxidant and anticancer effects of lignin preparations and the application of lignin as tablet excipients in drug delivery and controlled release of drugs are summarized. The recent investigations of the synergistic effects of lignin with antibacterial metal materials are discussed. The applications and development prospects of lignin based metal materials in the fields of biomedical and antibacterial are reviewed. The potential drug side effects of lignin delivery in vivo and the precise targeted release of the delivered drugs are presented.

lignin; lignin derivative; pharmaceutic preparation; metal nanocomposite; pharmaceutical science

1004-8405(2022)03-0036-09

10.16561/j.cnki.xws.2022.03.01

2022-05-04

山東省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（ZR2020QB137）；生物基材料與綠色造紙國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金資助項(xiàng)目

（ZZ20190110）。

盧富源（1999～），男，碩士；研究方向：木質(zhì)化生物質(zhì)資源特性及其應(yīng)用。

通訊作者：陳曉倩（1989～），女，博士，講師；研究方向：木質(zhì)化生物質(zhì)資源特性及其應(yīng)用、生物基材料及綠色造紙。chenxiaoqian@qlu.edu.cn

TS7

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