杜雨優(yōu)，于慧霞，莫昊霖，姚明星，宋清川，王立新，李 楊

(西北農(nóng)林科技大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，陜西 楊凌 712100)

黑素皮質(zhì)素受體 (melanocortin receptors)是G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors, GPCRs)中A類家族的成員，包含黑素皮質(zhì)素受體1～5 (melanocortin-1 receptor, MC1R; melanocortin-2 receptor, MC2R; melanocortin-3 receptor, MC3R; melanocortin-4 receptor, MC4R; melanocortin-5 receptor, MC5R)。黑素皮質(zhì)素在動(dòng)物體內(nèi)參與包括色素沉著、類固醇生成、能量穩(wěn)態(tài)、外分泌腺分泌、性功能、鎮(zhèn)痛和炎癥在內(nèi)的多種生理功能。MC1R是α-促黑色素細(xì)胞激素 (α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)受體，在皮膚黑色素細(xì)胞上具有確定皮膚和毛發(fā)色素沉著的關(guān)鍵作用。同時(shí)，MC1R也在白細(xì)胞上表達(dá)，其可能具有抗炎作用。MC2R是在腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶和束帶中表達(dá)的腎上腺皮質(zhì)的受體，它能調(diào)節(jié)類固醇的合成。經(jīng)鑒定，MC3R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍組織多處區(qū)域參與能量穩(wěn)態(tài)。MC4R主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，調(diào)節(jié)食物攝入和性功能。MC5R在外周組織中表達(dá)，主要參與外分泌功能，特別是通過(guò)靶向刪除該受體發(fā)現(xiàn)的皮脂腺分泌。黑色素皮質(zhì)素受體不論在中樞神經(jīng)還是外周組織中都發(fā)揮了重要作用，黑素皮質(zhì)素受體家族的生理意義在過(guò)去10年中推動(dòng)了相當(dāng)多的研究活動(dòng)。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是以文獻(xiàn)出版物、引文和文本資料為基礎(chǔ)的定量研究應(yīng)用，多數(shù)學(xué)者用其探索一個(gè)主題或論文的演講模式、出版趨勢(shì)、作者網(wǎng)絡(luò)等因素。自1988年以來(lái)中國(guó)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)發(fā)展迅速。本文為了高效獲取黑素皮質(zhì)素受體的研究進(jìn)展、熱點(diǎn)及其發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)1993年1月-2022年7月發(fā)表在Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文獻(xiàn)，使用VOSviewer進(jìn)行可視化分析，希望能為后期研究方向提供參考。

1 方 法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源及篩選

以Web of Science為核心集數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索主題設(shè)置為“melanocortin receptors”進(jìn)行檢索，而有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體的英文文獻(xiàn)是從1993年開(kāi)始，故文獻(xiàn)檢索時(shí)間設(shè)置為1993年1月1日-2022年7月2日，檢索索引為SCI-Expanded，共篩選得到研究性論文和綜述4970篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)摘要、關(guān)鍵詞、研究方向等，排除與黑素皮質(zhì)素受體研究不相關(guān)的75篇文獻(xiàn)，最終共得到4895條可用于進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析的文獻(xiàn)。將所精簡(jiǎn)文獻(xiàn)以“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”方式進(jìn)行下載，文獻(xiàn)下載格式為“純文本”，獲取文獻(xiàn)的全部記錄，包括標(biāo)題、出版年份、作者、國(guó)家(地區(qū))、研究機(jī)構(gòu)、期刊名、關(guān)鍵詞和摘要。

1.2 研究方法

VOSviewer是由荷蘭萊頓大學(xué)的Nees Jan van Eck和Ludo Waltman共同開(kāi)發(fā)的免費(fèi)文獻(xiàn)計(jì)量分析軟件。采用VOSviewer1.6.18軟件進(jìn)行知識(shí)圖譜繪制，其在概率論的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法基礎(chǔ)上，在關(guān)鍵詞、共機(jī)構(gòu)、共作者等領(lǐng)域提供了多種可視化圖，包括網(wǎng)絡(luò)視圖(Network Visualization)、疊加視圖(Overlay Visualization)和密度視圖(Density Visualization)。在VOSviewer聚類圖譜中，圓圈大小表明關(guān)鍵詞或文獻(xiàn)被引次數(shù)的多少，節(jié)點(diǎn)顏色代表關(guān)鍵詞或文獻(xiàn)的聚類。疊加視圖中，顏色越淡的圓圈發(fā)表年份越近，而在密度視圖中圓圈大小同樣代表頻次高低。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì)分析

通過(guò)研究某一領(lǐng)域不同時(shí)間段的發(fā)文量可以更直觀地體現(xiàn)其研究熱度的變化。1993年有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體文章發(fā)文量只有4篇，說(shuō)明該領(lǐng)域的研究剛剛開(kāi)始起步。從1993年到2013年，發(fā)文量迅速上漲，并且在2003年增長(zhǎng)線更陡峭。通過(guò)查詢文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MC4R在這一年發(fā)表較多，可能有所突破。在2014-2021年，發(fā)文數(shù)量趨于平緩，但每年發(fā)文仍然超過(guò)200篇，在2020年達(dá)到峰值293篇。2022年前半年發(fā)文量超過(guò)100篇，預(yù)測(cè)2022年有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體的文獻(xiàn)數(shù)量仍能超過(guò)200篇，見(jiàn)圖1。

圖1 1993-2022年黑素皮質(zhì)素受體文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì)Fig.1 Trends of published literature on melanocortin receptors from 1993 to 2022

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

表1 發(fā)文量前5的作者Table 1 Authors of the top 5 articles

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)密度圖譜Fig.2 Author cooperative network density visualization

2.3 國(guó)家發(fā)文量和合作網(wǎng)絡(luò)分析

通過(guò)VOSviewer將發(fā)文量大于10篇的國(guó)家進(jìn)行可視化，結(jié)果如圖3所示，圓圈的顏色表示該國(guó)開(kāi)始研究的時(shí)間。圖3分析表明，瑞典、美國(guó)等國(guó)家首先開(kāi)始相關(guān)研究，而中國(guó)從2016年左右發(fā)文較多。文獻(xiàn)以引用頻率和h-指數(shù)為指標(biāo)來(lái)衡量不同國(guó)家論文的影響力和質(zhì)量，結(jié)合疊加視圖和表2，進(jìn)一步分析該領(lǐng)域的高生產(chǎn)力國(guó)家。研究發(fā)現(xiàn)，雖然中國(guó)在近幾年發(fā)表的文章數(shù)量排名第二，但與美國(guó)、瑞典、法國(guó)等最早開(kāi)始黑素皮質(zhì)素受體研究的國(guó)家相比，篇均被引頻率與h-指數(shù)仍有較大差距。其中，美國(guó)的文章發(fā)表量最多，平均被引用次數(shù)超過(guò)100次，表明美國(guó)在這一領(lǐng)域的研究最為深入，具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。其次是瑞典、英國(guó)、德國(guó)，都處于該研究領(lǐng)域的中心位置，并與其他國(guó)家有著廣泛的合作。

圖3 黑素皮質(zhì)素受體文獻(xiàn)發(fā)表國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.3 Melanocortin receptors article published in the national cooperative network visualization

表2 全球發(fā)文量TOP10國(guó)家論文影響力分析Table 2 Analysis of the influence of the top 10 national papers published in the world

2.4 機(jī)構(gòu)分析

圖4顯示了排名前20位的機(jī)構(gòu)，每個(gè)機(jī)構(gòu)發(fā)文量都大于70篇。其中屬于美國(guó)的機(jī)構(gòu)為8個(gè)，法國(guó)的機(jī)構(gòu)為6個(gè)，英國(guó)的機(jī)構(gòu)為3個(gè)，剩下3個(gè)機(jī)構(gòu)分別屬于瑞典、德國(guó)和丹麥，都是該領(lǐng)域研究中心的國(guó)家。美國(guó)哈佛大學(xué)總發(fā)文量最高，有183篇，在這一領(lǐng)域做出了突出貢獻(xiàn)。此外，雖然中國(guó)的文章總量位居第二，但中國(guó)的機(jī)構(gòu)并不在前20名之內(nèi)，發(fā)文量20篇以上的只有中國(guó)科學(xué)院、上海交通大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、四川農(nóng)業(yè)大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)和同濟(jì)大學(xué)。中國(guó)在黑素皮質(zhì)素受體的研究方面與發(fā)達(dá)國(guó)家還有一定的差距，可以與其他國(guó)家開(kāi)展更多的合作研究。

圖4 發(fā)文量Top20機(jī)構(gòu)Fig.4 Top 20 institutions

2.5 熱門期刊分析

對(duì)TOP15的熱門期刊發(fā)文量進(jìn)行分析(表3)，得到發(fā)表關(guān)于黑素皮質(zhì)素受體研究相關(guān)文獻(xiàn)篇數(shù)排名前15的期刊。排名前5的期刊分別為PLoS One，Peptides，Endocrinology，Animal genetics和Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，是黑素皮質(zhì)素受體領(lǐng)域最熱門期刊，其中影響因子最高的為4.717，最低的為1.73，發(fā)文量分別為146、101、83、74、73篇。同時(shí)通過(guò)VOSviewer軟件繪制熱門期刊圖譜(圖5)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有5個(gè)聚類，前5的期刊研究方向分別為綜合類、生化與分子生物、內(nèi)分泌學(xué)與代謝、奶制品與動(dòng)物科學(xué)，而藍(lán)色聚類中的期刊分區(qū)為皮膚病學(xué)與動(dòng)物科學(xué)，分別占圖中四種聚類。

2.6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞通常高度凝練一篇文章的核心。利用軟件VOSviewer對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，可以發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，對(duì)了解黑素皮質(zhì)素受體的研究現(xiàn)狀有明確的指向。合并關(guān)鍵詞的同義詞，并為了圖譜可讀性更強(qiáng)，將關(guān)鍵詞頻次閾值調(diào)整為70，共有348個(gè)關(guān)鍵詞。除與主題無(wú)關(guān)的關(guān)鍵詞外，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次最高的5個(gè)為“gene, analysis , mc1r, expression, activity”。由圖6可以看出，有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體的研究在圖中主要出現(xiàn)2個(gè)聚類群。聚類1：主要有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑和抑制劑作用研究，研究熱點(diǎn)關(guān)鍵詞為“agonist, activation, peptide, response”，圖中表示為紅色聚類群。

表3 發(fā)文量TOP15期刊Table 3 Top 15 journals with article volume

圖5 文獻(xiàn)發(fā)表期刊網(wǎng)絡(luò)圖譜Fig.5 Network visualization of publication journals

聚類2：主要研究黑素皮質(zhì)素受體相關(guān)基因，關(guān)鍵詞為“gene, mc1r, variant, weight, bmi”，圖中表示為綠色聚類群。其中g(shù)ene出現(xiàn)頻次為1 888次，并且在圖譜中與其他關(guān)鍵詞密切相關(guān)，這表明對(duì)黑素細(xì)胞皮質(zhì)素受體基因的研究是最關(guān)鍵和最熱門的。

圖7是不同時(shí)間段內(nèi)關(guān)鍵詞的關(guān)系，顏色越淺的圓圈對(duì)應(yīng)關(guān)鍵詞年份越近，圓圈的大小代表關(guān)鍵詞頻次大小。通過(guò)顏色變化可以發(fā)現(xiàn)，研究從黑素皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑、黑素皮質(zhì)素肽開(kāi)始，逐步向基因方向深入，重點(diǎn)解決與MC3R和MC4R相關(guān)肥胖及攝食問(wèn)題和與MC1R相關(guān)的黑色素瘤問(wèn)題。在基因上的深入研究可以應(yīng)用于物種進(jìn)化研究、物種培育以及現(xiàn)在備受關(guān)注的肥胖問(wèn)題。

3 討 論

黑素皮質(zhì)素受體屬于七次跨膜結(jié)構(gòu)域受體蛋白，偶聯(lián)于G蛋白，是基因組中最重要的一類GPCR，其分子多樣性大，是治療應(yīng)用的潛在突破點(diǎn)。本文基于VOSviewer可視化軟件，對(duì)Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的與黑素皮質(zhì)素受體研究相關(guān)的4 895篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)文量、作者、國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊及關(guān)鍵詞的動(dòng)態(tài)分析，希望能為黑素皮質(zhì)素受體以后的研究方向和熱點(diǎn)提供一定參考。

圖6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類視圖Fig.6 Keyword co-occurrence cluster visualization

圖7 關(guān)鍵詞疊加視圖Fig.7 Keyword overlay visualization

黑素皮質(zhì)素受體英文文獻(xiàn)在1993-2022年29年間發(fā)文量呈總體上漲趨勢(shì)，從1993年的4篇增長(zhǎng)到2021年的286篇，上升幅度較大?？梢源笾路譃?個(gè)階段：1993-2002年發(fā)文量低于100篇，可能是受到技術(shù)及儀器的限制，發(fā)文量比較低；2003-2008年，黑素皮質(zhì)素受體研究逐漸被重視，發(fā)文量緩慢增長(zhǎng)，中國(guó)逐步在該領(lǐng)域深入研究；2009年以后，發(fā)文量維持在200篇以上，但仍未突破300篇，且通過(guò)2022年前半年發(fā)文量133篇預(yù)測(cè)，整年發(fā)文量仍會(huì)高于200篇，說(shuō)明關(guān)于黑素皮質(zhì)素受體研究在持續(xù)深入，熱度持續(xù)上升。核心作者共有237位，最高發(fā)文量為93篇，已形成核心作者團(tuán)隊(duì)。核心作者間緊密有效的合作能更好地推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。

從國(guó)家發(fā)文量可視化圖譜可知，在黑素皮質(zhì)素受體研究領(lǐng)域美國(guó)最早開(kāi)始相關(guān)研究，一直保持絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)，在推動(dòng)黑素皮質(zhì)素受體研究中做出了巨大貢獻(xiàn)。在發(fā)文量前15的機(jī)構(gòu)中，美國(guó)的機(jī)構(gòu)有8所，以哈佛大學(xué)為首的機(jī)構(gòu)間合作十分緊密。同時(shí)在發(fā)文量前5的作者中，Haskell-Luevano C、Hruby V J、Cone R D以及陶亞雄等4個(gè)研究團(tuán)隊(duì)均屬于美國(guó)。美國(guó)的機(jī)構(gòu)對(duì)黑素皮質(zhì)素受體研究的范圍廣泛，包括研究MC3R、MC4R相關(guān)肽結(jié)構(gòu)活性、設(shè)計(jì)GPCR相關(guān)藥物、利用黑素皮質(zhì)素受體改善肥胖以及對(duì)MC3R、MC4R的功能分析。

早期開(kāi)始研究的國(guó)家還包括英國(guó)、日本、瑞典、法國(guó)等發(fā)展較為穩(wěn)定的國(guó)家，發(fā)文量及被引頻次均位居前列。而中國(guó)在這一領(lǐng)域研究起步較晚，雖然總體發(fā)文量位居第二，也積極與其他國(guó)家開(kāi)展合作，但文章質(zhì)量還有待提高。此外，中國(guó)的相關(guān)研究機(jī)構(gòu)主要為中國(guó)科學(xué)院，從2000年至今已有48篇文章，主要研究方向?yàn)镸C1R功能、變異以及MC4R對(duì)肥胖的影響等。此外，上海交大有28篇文章，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)有27篇文章，主要進(jìn)行MC1R和MC4R的研究。中國(guó)的機(jī)構(gòu)發(fā)文較少，文章質(zhì)量與美國(guó)仍有一定距離。雖然近幾年中國(guó)進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域研究的學(xué)者逐漸增多，但機(jī)構(gòu)間合作較少，可以加強(qiáng)與國(guó)外以及國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)間的相互合作。

刊載這一領(lǐng)域的期刊大類分區(qū)多數(shù)為生物，研究方向有生化與分子生物，內(nèi)分泌學(xué)與代謝，奶制品與動(dòng)物科學(xué)，皮膚病學(xué)，這與MCRs不同亞型的功能密切相關(guān)。此外，還有一些文獻(xiàn)刊載在綜合性期刊中。其中，綜合性期刊PLoS One因?yàn)樽?006年開(kāi)創(chuàng)新型開(kāi)放獲取模式后，發(fā)表論文數(shù)量增長(zhǎng)到23621篇，黑素皮質(zhì)素受體在其上發(fā)表最多，有效提高了研究成果在國(guó)際的傳播，提升了論文影響力。

通過(guò)分析關(guān)鍵詞的網(wǎng)絡(luò)視圖和疊加視圖可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)黑素皮質(zhì)素受體的研究逐漸由藥理研究、分子克隆向基因組關(guān)聯(lián)研究、肥胖癥治療、提高生長(zhǎng)性能等方向轉(zhuǎn)變。目前為止，黑素皮質(zhì)素受體基因 (MC1R～MC5R)已被克隆、鑒定和定位，近2年通過(guò)對(duì)黑素皮質(zhì)素細(xì)胞間作用的了解，以分子治療為目的進(jìn)行的人工合成配體的研究受到重視。此外，每個(gè)受體都有大量的單核苷酸多態(tài)性( single nucleotide polymorphisms ,SNPs)，相關(guān)研究也進(jìn)一步為疾病治療奠定基礎(chǔ)。從期刊分類和關(guān)鍵詞可以進(jìn)一步看出黑素皮質(zhì)素受體在哺乳動(dòng)物中的研究更加廣泛和深入，特別是在人、豬、鼠中的研究較為透徹，5種受體大部分已被克隆，通過(guò)黑素皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑、抑制劑功能及基因研究改善高經(jīng)濟(jì)價(jià)值動(dòng)物的肉質(zhì)品種和攝食情況。而在其他動(dòng)物中相應(yīng)的受體研究較少，繼續(xù)克隆其他家畜的相應(yīng)受體并對(duì)其多態(tài)性及高經(jīng)濟(jì)價(jià)值性質(zhì)的研究能促進(jìn)畜牧業(yè)進(jìn)一步發(fā)展(如通過(guò)調(diào)節(jié)MC2R保護(hù)肉雞的生長(zhǎng)性能以及通過(guò)研究MC4R的多態(tài)性改善豬肉產(chǎn)品質(zhì)量)。同時(shí)有關(guān)黑素皮質(zhì)素受體的作用機(jī)制在過(guò)去20余年研究較為透徹，隨后的研究則更多地將注意力集中在基因方面，并在疾病治療中加以應(yīng)用，為日后黑素皮質(zhì)素受體研究方向提供依據(jù)，為該領(lǐng)域研究發(fā)展提供支撐。

4 小 結(jié)

綜上所述，通過(guò)VOSviewer軟件分析核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中4895篇英文文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近10年來(lái)中國(guó)在黑素皮質(zhì)素受體研究方面發(fā)展較快，論文數(shù)量上升較快，但論文質(zhì)量仍有待提高，機(jī)構(gòu)也可積極與美國(guó)等仍位居世界前列的國(guó)家開(kāi)展合作。同時(shí)，由于數(shù)據(jù)量較大，分析的精確度還有待補(bǔ)充和完善，并且VOSviewer中的疊加視圖時(shí)間分析為平均出現(xiàn)時(shí)間，存在一定的誤差。