胡幼霞 李天保 鄒旭梅

（佛山市南海區(qū)第九人民醫(yī)院，廣東 佛山 528203）

急性腦梗死患者（Acute cerebral infarction，ACI）開展早期靜脈溶栓治療（Ascending intravenous thrombolysis，AIT）可對有效逆轉其神經(jīng)功能缺損，改善ACI患者預后。腦出血轉化（Hemorrhagic transformation，HT）是ACI患者靜脈溶栓后常見和嚴重的并發(fā)癥，此會加重患者腦組織的損害，增加患者的致殘率和死亡率[1]。目前，國內外研究公認的相關危險因素有：發(fā)病至AIT間隔時間、溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）評分、溶栓前高血壓、溶栓前高血糖。而D-二聚體、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、尿酸等一些因素，有研究證明上述因素對急性腦梗死患者的預后判斷有一定的關系，但是否對靜脈溶栓后腦出血轉化有相關性的研究較少[2-3]。本次將研究分析ACI患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的一系列相關危險因素，以期更好幫助臨床醫(yī)生篩選溶栓患者，并通過積極改善患者溶栓前危險因素來降低HT風險，從而減少ACI患者溶栓術后死亡風險，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選與收集從2020年5月至2022年1月我院予以阿替普酶或尿激酶靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者66例作為研究對象。選擇的研究對象納入標準為：（1）診斷為ACI；（2）靜脈溶栓與發(fā)病時間在6 h以內；（3）腦功能損害體征超1 h，且比較嚴重；（5）患者及家屬均簽署知情同意書；（5）顱腦CT已排除顱內出血，且無早期ACI低密度改變。排除標準：（1）患者有腦卒中、頭部外傷和顱內出血史；（2）顱內腫瘤、動脈瘤，活動性內出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血；（3）既往顱內手術史。此次研究均通過了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準。

1.2 方法

將66例患者根據(jù)溶栓術后有無腦出血轉化發(fā)生，分為HT組（13例）和無HT組（53例）。全面收集、統(tǒng)計上述兩組患者的資料和數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、D-二聚體、發(fā)病至靜脈溶栓間隔時間、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、溶栓前血壓、溶栓前NIHSS評分、溶栓前血糖、尿酸等。

1.3 觀察指標

對比兩組患者的溶栓前血壓、發(fā)病至靜脈溶栓間隔時間、溶栓前NIHSS評分、溶栓前血糖等差異是否顯著。以D-二聚體、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、尿酸等因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，以溶栓后有無HT發(fā)生為因變量，明確以上相關指標是否是影響ACI患者靜脈溶栓后HT的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；相關因素采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料

66例患者中，男37例，女29例，年齡34-89歲，平均年齡66.18歲。

2.2 溶栓后出血轉化單因素分析

ACI患者共66例，經(jīng)溶栓后并發(fā)HT 13例。HT組溶栓后年齡、發(fā)病到溶栓間隔時間、D-二聚體及NIHSS評分均高于無HT組（P<0.05）。詳見表1。

表1 溶栓后出血轉化單因素分析

2.3 溶栓后出血轉化多因素分析

Logistic回歸分析表明，發(fā)病到溶栓間隔時間（OR=0.958；P=0.017）、D-二聚體（OR=0.156；P=0.028）、Hcy（OR=0.677；P=0.031）及NIHSS評 分（OR=0.734；P=0.033）與ACI患者溶栓后HT具有獨立相關性。詳見表2。

表2 溶栓后出血轉化多因素分析

3 討論

靜脈溶栓（Ascending intravenous thrombolysis，AIT）是目前治療急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）較為有效的方法，但有可能發(fā)生腦出血轉化（Hemorrhagic transformation，HT），造成二次傷害[4]。因此，為減少HT的發(fā)生，研究AIT術后并發(fā)HT的相關危險因素，非常有臨床意義。

目前，國內外研究公認的AIT術后HT的相關危險因素有：（1）發(fā)病至AIT間隔時間；（2）溶栓前NIHSS評分；（3）溶栓前高血壓；（4）溶栓前高血糖。溶栓與發(fā)病間隔的時間長，腦梗死病灶中央缺血壞死區(qū)慢慢向周圍擴展，導致外周缺血半暗帶慢慢縮小，血腦屏障的破壞也更加嚴重，經(jīng)過溶栓后血流復通，血液會在被破壞的血腦屏障中滲出到血管外，發(fā)生腦出血轉化。溶栓和發(fā)病間隔的時間包括救護車轉運的時間、入院后開展綜合評估所需時間，臨床應盡量縮短這兩段時間，能顯著增加挽救生命的成功幾率[5-6]。NIHSS評分和腦梗死患者的嚴重程度呈正比，評分高則其病情更嚴重。與此同時，NIHSS評分高還可能是因為溶栓后的效果不明顯，甚至是預后不良。此次研究結果和前面的報道都指出，NIHSS評分和腦出血轉化風險的關系十分緊密。比如陳美華等提出，血壓和NIHSS評分能有效評估患者溶栓后發(fā)生的早期腦出血風險[7]。歐艷等經(jīng)過分析后表明，溶栓前NIHSS評分可以評估患者經(jīng)過溶栓治療后的腦出血轉化的風險[8]。所以NIHSS評分高的ACI患者選擇溶栓治療時需謹慎。

有研究證明對急性腦梗死患者的預后判斷與下文的一些因素有一定的關系，但目前僅有少量對急性腦梗死靜脈溶栓后腦出血轉化的相關性的研究：

（1）D-二聚體，其增高表示機體處于一種高凝狀態(tài)，血流動力學發(fā)生改變，可作為ACI預后判斷的指標。D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)過活化因子交聯(lián)后，又經(jīng)纖維蛋白溶解酶水解后產(chǎn)生的特異性性降解產(chǎn)物，也是纖維蛋白溶解過程的標志物，能夠體現(xiàn)形成血栓后的溶栓活性。近期有研究表明，D-二聚體在急性腦卒中后的早期神經(jīng)功能惡化中是非常重要的標記物，D-二聚體的含量上升也就代表著腦梗死急性期功能障礙，是評估其功能的一個可靠指標[9-10]?，F(xiàn)在，D-二聚體水平在預測急性大腦中動脈閉塞患者血管再通治療后早期神經(jīng)功能惡化有無明顯的關聯(lián)性還不十分清楚。本研究Logistic回歸分析表明，D-二聚體（OR=0.156；P＝0.028）與ACI患者溶栓后HT具有獨立相關性，表明血清D-二聚體是ACI患者溶栓后早期神經(jīng)功能惡化實驗室指標。

（2）超敏C反應蛋白。研究指出炎癥反應與心腦血管疾病有一定的關系，而超敏C反應蛋白靈敏度高，特異性高，含量穩(wěn)定，與腦梗死神經(jīng)缺損嚴重程度與預后密切相關。本研究未檢測到超敏C反應蛋白與ACI患者溶栓后HT的相關性（P<0.05），可能與樣本量過少有相關性，有待今后進一步擴大樣本進行研究。

（3）同型半胱氨酸，作為含酸氨基酸，對血管內皮細胞造成一定的損傷，容易導致患者出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化，其水平的變化與腦梗死的發(fā)生和進展有密切的關系。Wang等[11]用一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸的含量和動脈粥樣硬化性腦梗死引發(fā)腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）有非常緊密的聯(lián)系，CMBs陽性組和陰性組進行對比后發(fā)現(xiàn)其血同型半胱氨酸的含量更高（OR=1.487，P=0.000），然后將CMBs的數(shù)量分為三個亞組：輕度（≤1個）、中度（2-5個）、重度（≥6個），三組血同型半胱氨酸水平依次為：（16.34±3.27）μmol/L、（19.01±8.07）μmol/L、（28.25±12.62）μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），也就是說血同型半胱氨酸水平的高低和CMBs的嚴重性呈正比。血同型半胱氨酸進入到腦部會損壞腦血管壁的膠原彈力纖維，控制血管內皮細胞的增生，使血腦屏障被破壞，血管通透性增加，并且釋放內皮素，進一步減少一氧化氮（NO）生成，造成血液中的內皮素和NO濃度不均衡，也導致血管舒縮功能失衡。這些都會引發(fā)CMBs。本研究亦顯示Hcy（OR=0.677；P=0.031）與ACI患者溶栓后HT具有獨立相關性。然而血同型半胱氨酸的含量和腦梗死溶栓后出血轉化有無明顯的關聯(lián)性目前還不十分清楚。

（4）尿酸（UA），作為人體內嘌呤代謝的產(chǎn)物，會對動脈粥樣硬化產(chǎn)生促進作用，是影響急性腦梗死患者短期預后的危險因素。一項隊列研究表明，高尿酸血癥可能會導致腦卒中的發(fā)生，腦卒中發(fā)病率隨UA水平的增加而上升，Cox回歸研究結果表明，UA水平在高于295 μmol/L后就和腦卒中的發(fā)生有緊密的聯(lián)系，對全部心血管危險因素進行調整后，兩者間的聯(lián)系也還有統(tǒng)計學意義（RR=1.91）[12]。干預高尿酸血癥的患者，使其尿酸恢復到正常水平，能促使其心血管病變的轉歸。高尿酸血癥或高水平的UA也會導致恢復期的腦卒中病情再次惡化。一項前瞻性分析表明，患者在腦卒中發(fā)病的24 h內UA水平高，那么其在發(fā)病90 d住院率、血管事件再發(fā)率和病死率都顯著高于UA水平低者。但是，尿酸的抗氧化性也常常被忽略。有觀察性分析表明，尿酸水平高則可能代表腦卒中患者的預后良好。本研究未檢測到其相關性。

綜上所述，ACI患者溶栓治療術后是否會出現(xiàn)HT轉化，與患者術前NIHSS評分、收縮壓、發(fā)病到溶栓間隔時間、D-二聚體、hs-CRP、Hcy水平息息相關，醫(yī)生應準確評估上述指標，有助于對預后評估和制訂防治策略。