陳斯祥，狄茂軍，王哲

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.湖北省十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）在全球各類癌癥中新發(fā)病率位列第三，根據(jù)統(tǒng)計其新發(fā)病例數(shù)占10%，并且在各類癌癥死亡的原因中，結(jié)直腸癌位列第二，僅次于肺癌，其發(fā)病率和死亡率都要高于其它消化系統(tǒng)的惡性腫瘤［1］。針對結(jié)直腸癌的高危險性，目前主要的治療方式仍是采取根治性手術(shù)，部分患者聯(lián)合進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療或者術(shù)后放化療，以期達(dá)到更好的治療，改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況。近年來有研究提出，血漿白蛋白（AlB）及纖維蛋白原（Fib）與腫瘤的預(yù)后具有相關(guān)性［2-3］，但國內(nèi)鮮有血漿白蛋白及纖維蛋白原聯(lián)合指標(biāo)：AlB-Fib 評分在結(jié)直腸癌預(yù)后方面的報道。故此主要研究術(shù)前血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其聯(lián)合評分指標(biāo)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，為臨床改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后提供更多可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

確定研究對象：2014 年1 月初至2019 年12月底在湖北省十堰市太和醫(yī)院胃腸外科通過術(shù)前腸鏡、腹部增強(qiáng)CT、直腸MRI、病理檢查等確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，并且均在我科行結(jié)直腸惡性腫瘤的根治術(shù)，經(jīng)過排除標(biāo)準(zhǔn)刪選后，收集納入本次研究患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并其它腫瘤或者術(shù)前行新輔助放化療；②術(shù)前炎癥、肝腎功能不全或者患有血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；③同期住院行二次手術(shù)；④臨床資料不完善；⑤術(shù)后失訪；⑥TNM 分期為Ⅳ期腫瘤或者術(shù)后病檢報告切緣陽性。TNM 分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）腫瘤分期手冊第八版確定［4］。

在回顧性分析的412 例行結(jié)直腸惡性腫瘤的根治術(shù)患者中，通過術(shù)后的隨訪及臨床資料的整理分析，最后366 例納入了本次研究，排除46例，包含9 例術(shù)前行新輔助放化療，5 例臨床資料不完善，3 例同期住院二次手術(shù)，1 例合并有血液系統(tǒng)疾病，10 例術(shù)前肝腎功能異常，18 例失訪。收集記錄其住院期間的臨床資料：患者性別、年齡、手術(shù)日期、腫瘤發(fā)病位置、腫瘤大小、術(shù)后腫瘤浸潤深度、TNM 分期、腫瘤分化程度、是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否伴有神經(jīng)侵犯、是否伴有脈管癌栓。所有患者的血漿白蛋白及纖維蛋白原均為其術(shù)前一周空腹下采集送檢。根據(jù)血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截斷值，分為高白蛋白、低白蛋白、高纖維蛋白原、低纖維蛋白原，同時定義AlB-Fib 評分：0 分=高白蛋白及低纖維蛋白原；2 分=低白蛋白及高纖維蛋白原；1 分=低白蛋白及低纖維蛋白原或高白蛋白及高纖維蛋白原。

1.2 隨訪

本研究主要采用電話隨訪為主，指導(dǎo)患者術(shù)后1 年每3 個月隨訪1 次，術(shù)后2 年及以后每6 個月隨訪1 次?；颊呖偵嫫跒榛颊邚氖中g(shù)后第一天開始至死亡或末次隨訪時間。本研究的末次隨訪時間為2022 年1 月20 日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究通過SPSS 22.0 計算血漿白蛋白及纖維蛋白原的ROC 曲線，得出其最佳截斷值（cut-off值）。應(yīng)用四格表χ2檢驗或者R×C 的χ2檢驗進(jìn)一步分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評分與臨床基本資料間的關(guān)系。另外采用Kaplan-Meier生存法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗分析血漿白蛋白、纖維蛋白原及AlB-Fib 評分與結(jié)直腸癌患者術(shù)后的總生存期的關(guān)系。運(yùn)用Cox 比例風(fēng)險回歸模型對每個因素與結(jié)直腸癌生存期的相關(guān)性進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行Cox 多因素逐步回歸分析，判斷與結(jié)直腸癌患者術(shù)后總生存期之間相關(guān)的獨立危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿白蛋白及纖維蛋白原最佳截斷值的計算

本研究根據(jù)366 例患者最終生存情況來繪制ROC 曲線，分析計算血漿白蛋白及纖維蛋白原的最佳截斷值。血漿白蛋白的最佳截斷值為39.95 g/L（ROC 曲線下面積0.699，敏感度0.601，特異度0.740,P＜0.05），纖維蛋白原的最佳截斷值為4.155 g/L（ROC 曲線下面積0.702，敏感度0.561，特異度0.778,P＜0.05）。根據(jù)上述兩項指標(biāo)進(jìn)一步計算Alb-Fib 評分的ROC 曲線（ROC 曲線下面積0.744，敏感度0.894，特異度0.506,P＜0.05）。見圖1～3。

圖1 白蛋白的ROC 曲線

圖2 纖維蛋白原的ROC 曲線

圖3 Alb-Fib 的ROC 曲線

2.2 術(shù)前血漿白蛋白及纖維蛋白原水平與患者基本資料間的關(guān)系

根據(jù)上述白蛋白的最佳截斷值39.95 g/L 分為高白蛋白組和低白蛋白組，運(yùn)用χ2檢驗分析白蛋白水平與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的性別、年齡、腫瘤位置及腫瘤大小與其術(shù)前白蛋白水平具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 白蛋白水平與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

根據(jù)上述纖維蛋白原的最佳截斷值4.155 g/L分為高纖維蛋白原組和低纖維蛋白原組，運(yùn)用χ2檢驗分析纖維蛋白原水平與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及TNM 分期與其術(shù)前纖維蛋白原水平具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 纖維蛋白原水平與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

根據(jù)上述白蛋白與纖維蛋白原的最佳截斷值確定AlB-Fib 評分，運(yùn)用χ2檢驗分析AlB-Fib 評分與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：患者的年齡、腫瘤位置、腫瘤大小及腫瘤浸潤深度與其AlB-Fib 評分具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 AlB-Fib 評分與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

續(xù)表3 AlB-Fib 評分與臨床指標(biāo)的關(guān)系（n=366,例）

2.3 血漿白蛋白及纖維蛋白原水平的Kaplan-Meier 生存分析

根據(jù)上述血漿白蛋白及纖維蛋白原ROC 曲線確定的最佳截斷值，進(jìn)行分組，確定AlB-Fib 評分。對白蛋白水平、纖維蛋白原水平及AlB-Fib 評分進(jìn)行Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗，結(jié)果顯示：高白蛋白水平患者生存時間較低白蛋白水平患者生存時間長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；高纖維蛋白原水平患者生存時間較低纖維蛋白原水平患者生存時間短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；AlB-Fib 評分中2 分、1 分與0 分相比，結(jié)直腸癌患者生存時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖4～6。

圖4 白蛋白的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

圖5 纖維蛋白原的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

圖6 AlB-Fib 評分的Kaplan-Meier 生存曲線Log-rank 檢驗

2.4 血漿白蛋白水平、纖維蛋白原水平及其余各臨床指標(biāo)與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性

根據(jù)上述統(tǒng)計的各項臨床指標(biāo)，對其進(jìn)行Cox單因素風(fēng)險回歸分析，結(jié)果顯示：結(jié)直腸癌患者的腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期Ⅲ期、是否神經(jīng)侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及AlB-Fib 評分是結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素。見表4。

表4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 單因素分析

續(xù)表4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 單因素分析

再根據(jù)上述Cox 單因素分析結(jié)果，將其中具有統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、是否神經(jīng)侵犯、是否脈管癌栓、白蛋白水平、纖維蛋白原水及Alb-Fib 評分進(jìn)行Cox 多因素逐步回歸分析，結(jié)果顯示：Alb-Fib 評分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否癌栓是結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素。見表5。

表5 結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox 多因素分析

3 討論

結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率及病死率疝仍保持著上升形勢，這與人們生活習(xí)慣及飲食習(xí)慣的改變有關(guān)，目前對其主要的治療是采取結(jié)直腸癌根治術(shù)，但仍有部分結(jié)直腸癌患者在術(shù)后出現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，這對結(jié)直腸癌患者術(shù)后的生存產(chǎn)生了極大的影響［5］。有研究表明部分術(shù)前臨床指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)生評估結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后的生存情況。

白蛋白由肝臟合成，是人體內(nèi)重要的一種營養(yǎng)物質(zhì)，其主要作用是維持體內(nèi)滲透壓。它還有保護(hù)作用，因其具有極強(qiáng)的抗氧化作用，可以中和致癌物質(zhì)，譬如亞硝酸和黃曲霉素，同時還能夠穩(wěn)定脫氧核糖核苷酸的復(fù)制［6］。除此之外，低白蛋白所反映的機(jī)體營養(yǎng)狀況，還會引起全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，這極大影響了腫瘤患者的預(yù)后。有研究表明：白蛋白水平與胃癌［7］、胰腺癌［8-9］、肝癌［10］、上皮性卵巢癌［11］、喉癌［12］、非小細(xì)胞肺癌［13］、結(jié)腸癌［14］等預(yù)后具有相關(guān)性，術(shù)前白蛋白水平越低，腫瘤患者預(yù)后越差。

纖維蛋白原是一種340 kDa 的糖蛋白，由肝臟合成，是凝血系統(tǒng)的重要指標(biāo)之一。其還能通過多種機(jī)制加速癌細(xì)胞的進(jìn)展和侵襲。它可以作為癌細(xì)胞外基質(zhì)的框架，促使部分生長因子進(jìn)入癌細(xì)胞，譬如血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖及加快血管的生存。癌細(xì)胞上還有纖維蛋白原的受體，通過與受體結(jié)合，纖維蛋白原可以加強(qiáng)癌細(xì)胞栓子在靶器官血管系統(tǒng)中的內(nèi)皮黏附，這導(dǎo)致了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生［15］。有研究表明：纖維蛋白原水平與胃癌［16］、肝癌［17］、卵巢癌［18］、非小細(xì)胞肺癌［19］、食管鱗癌［20］、膽囊癌［21-22］、上尿路尿路上皮癌［23］等預(yù)后具有相關(guān)性，術(shù)前纖維蛋白原水平越高，腫瘤患者預(yù)后越差。

在本研究中探討了白蛋白水平及纖維蛋白原水平各自對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，同時也加入了兩者的結(jié)合指標(biāo)：Alb-Fib 評分。在Kaplan-Meier 生存分析中顯示低白蛋白水平、高纖維蛋白原水平結(jié)直腸癌患者生存時間更短，這與上述多數(shù)報道結(jié)果相一致。對此，臨床醫(yī)生采用Alb-Fib評分對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后評估有一定的指導(dǎo)意義，同時可以對術(shù)前低白蛋白及高纖維蛋白原患者進(jìn)行加強(qiáng)營養(yǎng)及抗凝治療上的干預(yù)，改善患者營養(yǎng)狀況及凝血功能，以期改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況。在Cox 單因素回歸分析中表明白蛋白水平、纖維蛋白原水平及Alb-Fib 評分均為結(jié)直腸癌患者的預(yù)后危險因素，但是在進(jìn)一步的Cox多因素回歸風(fēng)分析中卻將白蛋白水平及纖維蛋白原水平排除在外，最終表明Alb-Fib 評分為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素。本研究也有一定的缺陷，因為是單中心的回顧性分析研究，存在一定的選擇偏倚，而且樣本量還有待進(jìn)一步的擴(kuò)充，屆時還需要大樣本量、多中心的前瞻性的研究進(jìn)行完善。

綜上所述，術(shù)前低血漿白蛋白、高纖維蛋白原的結(jié)直腸癌患者預(yù)后情況較差；Alb-Fib 評分是結(jié)直腸癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素，可以將其作為一種簡便的預(yù)后評估指標(biāo)。