張家燕, 李文哲, 張曉梅

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

并環(huán)吲哚啉及其衍生物存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性雜環(huán)化合物中,具有廣泛的生物活性。如Chart 1所示,Physovenine具有抗膽堿和縮瞳活性,對(duì)潛在的阿爾茨海默癥有治療作用[1];Physostigmine具有抑制乙酰膽堿酯酶、抗老年癡呆、抗有機(jī)磷中毒、治療青光眼、肌肉無力等良好的生理活性[2],且現(xiàn)已上市應(yīng)用于治療青光眼[3];Esermethole具有類嗎啡活性,是合成Physostigmine的前體化合物[3-5];Aspidospermidine具有興奮呼吸、抗菌等多種生物活性[6-7];化合物A是一種雙功能多卡霉素類似物,對(duì)過表達(dá)醛脫氫酶1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的癌細(xì)胞具有高細(xì)胞毒性[8];化合物B和化合物C對(duì)SK-OV3卵巢癌細(xì)胞株具有細(xì)胞毒性[9]。曲酸化合物[10]是一種重要的天然真菌代謝產(chǎn)物,在醬油、豆瓣醬和釀酒等制造過程中常?？梢詸z測(cè)到它的存在。其衍生物可抑制絡(luò)氨酸酶的合成,從而抑制黑色素的生成,達(dá)到美白功效，因此許多美白化妝品中均添加該成分[11]。同時(shí),曲酸衍生物也可合成生物醫(yī)學(xué)上重要的天然產(chǎn)物及其衍生物[12-15]。曲酸衍生物的生物活性研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,但對(duì)其不對(duì)稱反應(yīng)研究還鮮有報(bào)道。2009年,BODE課題組在氮雜卡賓作用下,利用曲酸和炔醛化合物合成了一系列官能團(tuán)化的曲酸衍生物[16],改變?nèi)踩┑娜〈?可實(shí)現(xiàn)3-位羥基參與的環(huán)化反應(yīng),合成含有α-吡喃酮骨架的目標(biāo)產(chǎn)物,如Scheme 1所示。2012年和2014年,ZHANG等和REDDY等在不同硫脲催化劑作用下均實(shí)現(xiàn)了曲酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)[17-18]。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Chart 3

2018年,QI等[19]以偶氮基團(tuán)為導(dǎo)向,首次實(shí)現(xiàn)了萘環(huán)的親核芳香取代反應(yīng),通過調(diào)控吲哚取代基,合成了一系列軸手性芳基吲哚化合物和并環(huán)吲哚啉化合物。隨后,2-萘偶氮羧酸酯的研究受到了廣泛的關(guān)注,但其催化模式主要是手性磷酸及少部分金屬復(fù)合物和氮雜卡賓,其它催化模式還未見報(bào)道[20-21]。2020年,本課題組實(shí)現(xiàn)了首例手性雙功能方酰胺催化2-萘偶氮羧酸酯的不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),以中等及以上收率和對(duì)映選擇性得到了目標(biāo)產(chǎn)物[22]。于是,在該雙功能方酰胺催化體系下,本文探討了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),考察了催化劑、溶劑、溫度、濃度、取代基對(duì)該反應(yīng)的影響,并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了一系列表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3、 DMSO-d6為溶劑, TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu型高效液相色譜儀; Bruker Q TOF型質(zhì)譜儀;Büchi B-545 型熔點(diǎn)儀; Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀。

所用醚類溶劑、甲苯均用金屬鈉和二苯甲酮處理后蒸出,氯代溶劑與乙腈經(jīng)氫化鈣干燥后蒸出,其余試劑除特別說明外均為國(guó)產(chǎn)市售分析純?cè)噭?/p>

1.2 合成

(1) 催化劑的篩選

反應(yīng)的初步嘗試階段,以曲酸衍生物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a作為模板底物,在20 ℃下,以物質(zhì)的量比為1 ∶1.2、 1 ∶0.1在氯仿中進(jìn)行催化劑的篩選,如表1所示。首先篩選了環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化劑3a～3f,反應(yīng)收率均較差(收率25%～47%,對(duì)映選擇性61%～88%),但催化劑3a對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性(ee)比較有利(表1,No.1～6)。隨后又篩選了金雞納堿衍生的方酰胺催化劑3g～3h,收率有所提高,但對(duì)映選擇性有所下降(表1, No.7～8)。因此,確定催化劑3a為最優(yōu)催化劑。

表1 催化劑的篩選

(2) 其它條件的篩選

確定最優(yōu)催化劑后,將曲酸化合物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a以投料比1 ∶1.2、 1 ∶ 0.1 于20 ℃下對(duì)溶劑進(jìn)行了優(yōu)化,如表2所示。醚類溶劑對(duì)該反應(yīng)的對(duì)映選擇性較為有利,但收率卻不理想;乙酸乙酯和腈類作溶劑時(shí),對(duì)映選擇性能夠保持,收率分別增加至52%、 76%;丙酮作溶劑對(duì)收率也有成效,但反應(yīng)速率非常低(表2, No.1～7)。接下來著重篩選了醚、酯和腈類溶劑,二異丙醚作溶劑時(shí),對(duì)映選擇性較高,但收率只有28%； 1,4-二氧六環(huán)和二甲醚作溶劑時(shí),反應(yīng)幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物(表2, No.8～10);酯類溶劑隨著鏈長(zhǎng)增加,對(duì)映選擇性略有提升,但收率均有不同幅度的降低(表2, No.11～13);乙腈和丙腈作溶劑,在相同條件下反應(yīng)2 d,丙腈的反應(yīng)效果更好,收率增加到72%,對(duì)映選擇性也略有提升(表2, No.14～15)。因此,將丙腈暫定為最佳溶劑。降低溫度至0 ℃,雖然收率有所降低,但對(duì)映選擇性提高至97%(表2, No.16)。在0 ℃下,升高濃度至0.2 mol·L-1時(shí),對(duì)映選擇性基本能夠保持,收率有所提升,確定0.2 mol·L-1為最佳反應(yīng)濃度。但丙腈是一類管制試劑,不易購買,最后確定丁腈為最優(yōu)溶劑(表2, No.17～18)。

表2 其它條件的篩選

1.3 化合物4的合成

于干燥的試管中依次加入曲酸衍生物1(0.1 mmol, 1 eq.)、 2-萘偶氮羧酸酯2(1.2 eq.)和催化劑3a(10 mol/mol),溶于0.5 mL丁腈中于0 ℃下反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng),柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1～5/1,V/V)純化得目標(biāo)化合物4。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物普適性的考察

首先,考察不同取代的曲酸衍生物1對(duì)反應(yīng)的影響,如Scheme 2所示,將硅醚取代基改變?yōu)槁热〈鷷r(shí),收率和對(duì)映選擇性均有下降;當(dāng)曲酸衍生物6-位為乙酰氧基取代時(shí),收率明顯降低,但對(duì)映選擇性能夠保持(4ba～4ca)。當(dāng)曲酸衍生物6-位無取代時(shí),收率有所降低,但對(duì)映選擇性能夠保持(4da)。當(dāng)6-位為甲氧基取代時(shí),收率增加,但對(duì)映選擇性有所降低;當(dāng)6-位為乙氧基時(shí),收率和對(duì)映選擇性能夠保持(4ea～4fa)。當(dāng)6-位為苯基或萘氧基取代時(shí),收率都有不同幅度的降低,但均能以高對(duì)映選擇性得到目標(biāo)化合物(4ga,4ja);若苯氧基連有取代基時(shí),能觀察到同樣的現(xiàn)象(4ha～4ia)。將硅醚取代基換成硫醚時(shí),收率基本能夠保持,但除了苯硫醚能以93%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物外,其它對(duì)映選擇性均略有降低(4ka～4ma)。

Scheme 3

接著,探究了不同取代的2-萘偶氮羧酸酯對(duì)反應(yīng)的影響。改變酯基取代基為甲酯、正丙酯、異丁酯、芐酯時(shí),收率和對(duì)映選擇性基本能夠保持,酯基取代基的改變對(duì)反應(yīng)影響較小(4ab～4ae)。當(dāng)萘環(huán)的6-位連有吸電子或給電子基團(tuán)時(shí),均能以高對(duì)映選擇性得到目標(biāo)化合物,但6-OMe基取代時(shí)收率明顯降低,可能是由于其溶解度較差導(dǎo)致(4af～4ag);當(dāng)7-位連有吸電子基時(shí),能以66%的收率和94%的對(duì)映選擇性合成目標(biāo)產(chǎn)物4ah。

2.2 絕對(duì)構(gòu)型的確定

為了確定產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型,對(duì)產(chǎn)物4la進(jìn)行了單晶培養(yǎng)(乙醇,室溫?fù)]發(fā)),通過X-射線單晶衍射確定產(chǎn)物4la的絕對(duì)構(gòu)型為(C11R, C12R),其它產(chǎn)物的構(gòu)型以此類推。

2.3 化合物4的表征數(shù)據(jù)

在手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化劑作用下,實(shí)現(xiàn)了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不對(duì)稱[3+2]環(huán)化反應(yīng),以中等收率和高對(duì)映選擇性(最高96%)合成了一系列吲哚啉并吡喃酮化合物,并確定產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型為(C11R, C12R)。