張紫嬋, 鄭丹丹, 石玉軍, 丁 穎, 李建華, 嚴(yán)瑞健, 張 敏, 王 楊, 戴 紅

(南通大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南通 226019)

吡唑衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,一直是藥物創(chuàng)制的研究熱點(diǎn)之一[1-9]。吡唑肟在吡唑類化合物中占據(jù)重要地位,具有廣譜殺蟲(chóng)、殺菌、抗腫瘤等生物活性[10-13]。其中典型性代表有日本農(nóng)藥公司推出的殺螨劑唑螨酯(Fenpyroximate),該化合物對(duì)多種螨蟲(chóng)有優(yōu)異的防效[14]。近年來(lái),藥物化學(xué)工作者在殺螨劑唑螨酯結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,衍生合成出許多具備優(yōu)良生物活性的吡唑肟化合物,如楊亞喆等[15]通過(guò)引入噻唑環(huán),合成的含噻唑基團(tuán)的吡唑肟衍生物對(duì)螨蟲(chóng)和蚊蟲(chóng)呈現(xiàn)出良好的殺滅效果。周錢等[16]在唑螨酯分子中引入噁唑環(huán),得到的化合物對(duì)粘蟲(chóng)和蚜蟲(chóng)具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)作用。Ling等[17]通過(guò)引入香豆素雜環(huán)單元,得到的化合物表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。另外,N-吡啶基吡唑衍生物亦為吡唑雜環(huán)化合物中的重要一員,具有高效殺蟲(chóng)、殺菌等方面的生物活性[18-21],在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上扮演著重要的角色,如杜邦公司研制開(kāi)發(fā)的殺蟲(chóng)劑氯蟲(chóng)酰胺(Chlorantraniliprole)對(duì)粘蟲(chóng)、小菜蛾及蚜蟲(chóng)等害蟲(chóng)有突出的殺蟲(chóng)效果[22],沈陽(yáng)化工研究院自主研發(fā)的殺蟲(chóng)劑四氯蟲(chóng)酰胺(Tetrachlorantraniliprole)對(duì)粘蟲(chóng)、二化螟、小菜蛾、甜菜夜蛾等害蟲(chóng)展現(xiàn)出顯著的防效[23]。該類型殺蟲(chóng)劑具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)活性及與市場(chǎng)上商品化的其它農(nóng)藥無(wú)交互抗性,有關(guān)N-吡啶基吡唑化合物的結(jié)構(gòu)修飾與生物活性研究近年來(lái)受到人們的廣泛關(guān)注。為進(jìn)一步從吡唑肟類衍生物中尋找與發(fā)現(xiàn)具有潛在生物活性的化合物,本研究擬以唑螨酯為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),利用活性片段拼接原理,將N-吡啶基吡唑結(jié)構(gòu)片段引入到唑螨酯母核中,設(shè)計(jì)合成出一系列新型吡唑肟化合物(Scheme 1),所得目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H NMR、13C NMR和元素分析等手段表征。以唑螨酯、啶蟲(chóng)丙醚及吡蟲(chóng)啉作為對(duì)照,評(píng)價(jià)了所合成的目標(biāo)化合物的殺蟲(chóng)活性。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀;ZF-I 型三用紫外分析儀;Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Yanaco-CHN CORDER MT-3型元素分析儀。

化合物1～5按照文獻(xiàn)[24-25]方法合成;其余所用試劑為分析純。

1.2 化合物6a～6i的合成通法

向50 mL反應(yīng)瓶中加入1 mmol化合物2和20 mL無(wú)水四氫呋喃,冰浴條件下向其中加入1 mL三乙胺,攪拌10 min后向其中緩慢滴加2 mmol化合物5的無(wú)水四氫呋喃(10 mL)溶液,滴加好后,冰浴條件下繼續(xù)攪拌8～13 h。停止反應(yīng),抽濾,母液經(jīng)減壓濃縮,所得殘余物用甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物6a～6i。

6a：白色固體,收率56%, m.p. 173～174 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89～7.92(m, 1H), 7.47(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.43～7.46(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.82(d,J=8.8 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.68, 155.15, 149.33, 149.02, 148.49, 148.20, 147.07, 144.02, 143.62, 139.18, 134.12, 133.25, 129.37, 126.45, 121.74(q,J=268.1 Hz), 117.08, 116.88, 109.28, 98.32, 34.52, 15.25; Anal. Calcd for C22H15BrClF3N6O3: C 45.27, H 2.59, N 14.40, found C 45.10, H 2.45, N 14.52。

6b：白色固體,收率55%, m.p. 159～161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.89～7.92(m, 1H), 7.65～7.67(m, 2H), 7.44～7.46(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.70(d,J=9.2 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.49, 155.12, 149.23, 148.95, 148.46, 148.18, 147.05, 139.73, 139.20, 134.08, 129.36, 127.01, 126.45, 121.72(q,J=268.1 Hz), 117.49, 109.26, 98.37, 87.23, 34.49, 15.20; Anal. Calcd for C22H15ClF3IN6O3: C 41.89, H 2.40, N 13.32, found C 41.75, H 2.55, N 13.20。

6c：白色固體,收率52%, m.p. 178～180 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.49～8.51(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90～7.93(m, 1H), 7.51(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.44～7.48(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16～7.19(m, 1H), 6.65(d,J=9.2 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.05, 150.83, 148.94, 148.74, 148.47, 148.25, 147.06, 144.02, 139.18, 134.06, 131.03, 129.98, 129.36, 128.31, 126.46, 121.72(q,J=267.8 Hz), 116.40, 109.30, 98.28, 34.53, 15.21; Anal. Calcd for C22H14Cl3F3N6O3: C 46.05, H 2.46, N 14.65, found C 45.92, H 2.30, N 14.56。

6d：淡黃色固體,收率57%, m.p. 159～161 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.47～7.50(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.04～7.20(m, 3H), 6.68～6.99(m, 2H), 3.81(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 154.39, 152.34(d,J=247.0 Hz), 149.80, 148.44, 147.07, 143.72, 139.21, 134.01, 129.31, 126.54, 125.83(d,J=7.0 Hz), 124.80(d,J=3.8 Hz), 121.70(q,J=267.8 Hz), 118.60, 117.40, 110.70(t,J=234.3 Hz), 108.36, 97.24, 35.26; Anal. Calcd for C22H13ClF6N6O3: C 47.28, H 2.34, N 15.04, found C 47.40, H 2.19, N 15.18。

6e：白色固體, 收率56%, m.p. 132～134 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.46～7.49(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.25(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.13～7.15(m, 1H), 6.69～6.96(m, 3H), 3.75(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.14, 154.45, 148.85, 148.43, 147.09, 144.06, 143.93, 139.22, 135.72, 133.91, 130.94, 129.33, 126.51, 124.96, 121.71(q,J=267.9 Hz), 116.59, 113.88, 110.68(t,J=234.6 Hz), 109.51, 98.15, 35.33; Anal. Calcd for C22H13Cl2F5N6O3: C 45.93, H 2.28, N 14.61, found C 46.09, H 2.41, N 14.47。

6f：棕色固體,收率62%, m.p. 149～150 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.88～7.91(m, 1H), 7.41～7.45(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.03～7.07(m, 2H), 6.64～6.92(m, 3H), 3.62(s, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 159.05(d,J=241.9 Hz), 155.53, 152.53, 149.89, 149.01, 148.72, 148.12, 147.04, 139.12, 134.06, 129.33, 126.21, 116.80(d,J=23.9 Hz), 110.36(t,J=234.1 Hz), 108.61, 98.20, 34.47, 15.26; Anal. Calcd for C22H16ClF3N6O3: C 52.34, H 3.19, N 16.65, found C 52.25, H 3.33, N 16.78。

6g：白色固體, 收率58%, m.p. 164～166 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.48～8.50(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.88～7.91(m, 1H), 7.66(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.41～7.44(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.64～6.91(m, 3H), 3.60(s, 3H), 2.44(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.55, 155.51, 149.19, 148.89, 148.74, 148.19, 148.01, 147.06, 139.20, 134.06, 129.35, 126.22, 117.50, 110.37(t,J=234.0 Hz), 108.70, 98.46, 87.20, 34.51, 15.26; Anal. Cacd for C22H16ClF2IN6O3: C 43.12, H 2.63, N 13.72, found C 43.29, H 2.50, N 13.88。

6h：白色固體,收率59%, m.p. 165～167 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.50～8.52(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.91～7.93(m, 1H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.64～7.04(m, 6H), 3.76(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 159.26(d,J=242.1 Hz), 154.88, 151.66, 149.68, 148.64, 148.34, 148.03, 147.73, 147.18, 143.85, 139.16, 133.86, 129.25, 126.27, 117.38, 116.80(d,J=23.8 Hz), 110.67(t,J=234.4 Hz), 110.31(t,J=234.1 Hz), 108.89, 97.82, 35.25; Anal. Cacd for C22H14ClF5N6O3: C 48.86, H 2.61, N 15.54, found C 48.73, H 2.76, N 15.71。

6i：白色固體,收率59%, m.p. 157～159 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.51～8.52(m, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92～7.94(m, 1H), 7.62(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.64～6.96(m, 4H), 3.74(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 155.69, 154.84, 148.95, 148.63, 148.03, 147.72, 147.08, 143.87, 139.17, 139.06, 133.82, 129.26, 126.27, 117.97, 110.63(t,J=234.5 Hz), 110.31(t,J=234.1 Hz), 108.28, 98.17, 87.68, 35.26; Anal. Calcd for C22H14ClF4IN6O3: C 40.73, H 2.18, N 12.95, found C 40.86, H 2.34, N 12.87。

1.3 殺蟲(chóng)活性測(cè)試方法

參照文獻(xiàn)[26]方法測(cè)試了目標(biāo)物6a～6i對(duì)朱砂葉螨(Tetranychuscinnabarinus)、粘蟲(chóng)(Orientalarmyworm)及蚜蟲(chóng)(Aphismedicaginis)初步殺蟲(chóng)效果,選擇唑螨酯(Fenpyroximate)、啶蟲(chóng)丙醚(Pyridalyl)及吡蟲(chóng)啉(Imidacloprid)分別作為對(duì)照藥。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

目標(biāo)物6a～6i按照Scheme 1所示的反應(yīng)步驟合成,通過(guò)酰氯中間體5與化合物2發(fā)生親核取代反應(yīng)而得到。以化合物6f的合成為例,主要研究了不同縛酸劑(三乙胺、吡啶)、投料比、溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮)等合成條件對(duì)6f收率的影響。從表1可看出,當(dāng)化合物2f與酰氯中間體5b的物質(zhì)的量之比為1∶1.5時(shí),以三乙胺作縛酸劑,四氫呋喃作溶劑,化合物6f的轉(zhuǎn)化率相對(duì)較好,達(dá)59%(Table 1,Entry 2),隨著酰氯中間體5b用量的增加,化合物6f的收率有一定的提高,均為62%(Table 1,Entry 9和Entry 10)。最終,選以三乙胺作縛酸劑,四氫呋喃作溶劑,化合物2與酰氯中間體5的投料摩爾比為1∶2,在冰浴條件下反應(yīng),順利地制備出目標(biāo)物6a～6i。

表1 反應(yīng)條件對(duì)化合物6f收率的影響

2.2 殺蟲(chóng)活性

目標(biāo)化合物6a～6i對(duì)朱砂葉螨(Tetranychuscinnabarinus)、粘蟲(chóng)(Orientalarmyworm)及蚜蟲(chóng)(Aphismedicaginis)的初步殺蟲(chóng)效果如表2所示。由表2可以看出,目標(biāo)物6a～6i在500 μg/mL濃度下,對(duì)粘蟲(chóng)都有優(yōu)異的防治效果,其殺死率均為100%,與對(duì)照藥啶蟲(chóng)丙醚的殺蟲(chóng)效果(100%)相當(dāng);當(dāng)濃度降至100 μg/mL時(shí),6a～6i均未表現(xiàn)出殺粘蟲(chóng)活性。此外,化合物6a～6i在500 μg/mL濃度下對(duì)蚜蟲(chóng)和朱砂葉螨均未呈現(xiàn)出殺蟲(chóng)作用。這些初步殺蟲(chóng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,引入N-吡啶基吡唑基團(tuán)后,化合物6a～6i具有較好的殺粘蟲(chóng)效果,可作為針對(duì)粘蟲(chóng)的農(nóng)藥先導(dǎo)骨架進(jìn)一步衍生合成與生物活性研究。

表2 化合物6a～6i的殺蟲(chóng)活性(死亡率,%) a

合成了9個(gè)新型含N-吡啶基吡唑骨架單元的吡唑肟衍生物(6a～6i),目標(biāo)物6a～6i的結(jié)構(gòu)采用1H NMR、13C NMR和元素分析進(jìn)行了表征。初步的殺蟲(chóng)活性數(shù)據(jù)表明,在濃度為500 μg/mL時(shí),6a～6i對(duì)粘蟲(chóng)均顯示出100%的防效,為今后進(jìn)一步進(jìn)行吡唑肟類化合物分子合成及殺蟲(chóng)活性研究提供了參考。