張靜曉 王宇亮 孫曉娜 侯超峰 劉笑園

急性胰腺炎是消化科常見(jiàn)的一種危急重癥，是由多種原因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起的胰腺急性炎癥，常伴有胰腺水腫、出血甚至壞死，并發(fā)癥可見(jiàn)多器官衰竭和感染，具有起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥重、病死率高的特點(diǎn)[1]。本病癥狀表現(xiàn)為難以忍受的上腹部劇烈疼痛，伴惡心、嘔吐、便秘等消化道反應(yīng)，嚴(yán)重者可伴有發(fā)熱、黃疸、呼吸困難、心慌心悸、煩躁、消化道出血等癥狀[2]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球急性胰腺炎發(fā)病率每年在4.8～24萬(wàn)左右，有10%～20%的死亡率，發(fā)病原因復(fù)雜，在中國(guó)有50%是由膽道疾病引起的[3]，因此急性胰腺炎的早期治療尤為重要。本病病因復(fù)雜多樣，可由膽源性、酒精性、高脂血癥、自身免疫因素及飲食不當(dāng)引起，西醫(yī)治療多以控制胰酶分泌和活化為主，營(yíng)養(yǎng)支持為輔，加以對(duì)癥治療。目前仍有10%～15%的患者病因不明[4]。而中醫(yī)可根據(jù)病因病機(jī)辨證個(gè)體化治療，綜合使用中藥方劑治療機(jī)體的癥狀，運(yùn)用“治未病”的原則防止并發(fā)癥的出現(xiàn)，因此中醫(yī)辨證治療急性胰腺炎的作用日漸突出，被廣泛應(yīng)用于臨床。本研究基于隱結(jié)構(gòu)模型、關(guān)聯(lián)規(guī)則等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，探究中醫(yī)藥治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律，結(jié)合方劑、以方測(cè)證等，以期為治療急性胰腺炎提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)關(guān)于急性胰腺炎的臨床文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021年9月。檢索詞包括急性胰腺炎、中醫(yī)藥、中藥等，運(yùn)用布爾邏輯，使用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，以期盡可能多地獲取中藥內(nèi)服治療急性胰腺炎的臨床文獻(xiàn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷明確為急性胰腺炎[5]；治療措施為中藥方劑或中藥方劑聯(lián)合其他療法的臨床研究；文獻(xiàn)類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床經(jīng)驗(yàn)、名老中醫(yī)醫(yī)案等；中藥處方完整；臨床治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：非口服中藥制劑，會(huì)議文獻(xiàn)和期刊文獻(xiàn)只納入期刊文獻(xiàn)。

1.3 方劑的錄入與核對(duì)

采用NoteExpress 5.0軟件，由2名研究者獨(dú)自嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若出現(xiàn)異議時(shí)，與第3名研究者共同商議決出。將其中的中藥、方劑名稱(chēng)等信息錄入Excel 2013軟件。

1.4 中藥名稱(chēng)規(guī)范

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版[6]和《中華本草》1999年版[7]，將中藥名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)化處理。如：“川楝”“金鈴子”改為“川楝子”，“二花”“雙花”改為“金銀花”，“大白”改為“檳榔”，“焦三仙”拆分為“山楂，麥芽，神曲”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

1.5.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于SPSS Modeler18.0軟件。選用Apriori算法，建立模點(diǎn)分析，將最低條件支持度調(diào)為25.0%，最小規(guī)則置信度調(diào)為90.0%，最大前項(xiàng)數(shù)調(diào)為3，增益值大于1，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型圖，得出頻率>4%藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

1.5.2 隱結(jié)構(gòu)分析 運(yùn)用Lantern5.0軟件(香港科技大學(xué)研制)，選擇LTM-EAST算法(雙步隱樹(shù)分析)，對(duì)頻率大于4%的中藥進(jìn)行隱樹(shù)模型學(xué)習(xí)，以貝葉斯信息標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分(Bayesian information criteri-on,BIC)評(píng)價(jià)模型質(zhì)量。對(duì)各個(gè)隱變量進(jìn)行模型詮釋?zhuān)忈岊?lèi)型為直連分析，累計(jì)信息覆蓋度為95%，對(duì)隱變量的類(lèi)概率分布、兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進(jìn)行模型詮釋?zhuān)玫街委熂毙砸认傺棕暙I(xiàn)度較大的藥物及其配伍規(guī)律，通過(guò)以方測(cè)證得出急性胰腺炎臨床上常見(jiàn)的證型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共搜索到4990篇文獻(xiàn)，按照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入合格文獻(xiàn)共157篇，記錄文獻(xiàn)中方劑共182首。

2.2 頻次統(tǒng)計(jì)

運(yùn)用Excel 2013對(duì)方中藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，共涉及165味中藥，總頻次1849次。選出頻率大于4%的中藥共39味，累計(jì)頻次1564，占總頻次的84.59%。其中頻次、頻率最高的是前五位是大黃(165，90.66%)，柴胡(126，69.23%)，黃芩(109，59.89%)，枳實(shí)(91，50.00%)，芒硝(89，48.90%)。見(jiàn)表1。

表1 頻率大于4%的藥物

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

頻率大于4%的藥物共篩選40條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則24條，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則9條。頻率大于4%藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表2，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖見(jiàn)圖1。

表2 頻率大于4%藥物二項(xiàng)、三項(xiàng)、四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

注：藥物間鏈條越粗，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)

結(jié)果示：治療急性胰腺炎的核心藥對(duì)為二項(xiàng)中大黃→芒硝，三項(xiàng)中厚樸+芒硝→大黃，枳實(shí)+芒硝→大黃，延胡索+芒硝→大黃，黃芩+芒硝→大黃，柴胡+芒硝→大黃，四項(xiàng)中柴胡+黃芩+芒硝→大黃。核心藥對(duì)的置信度為100%，說(shuō)明在方劑中使用前項(xiàng)藥物時(shí)，使用后項(xiàng)大黃的頻率為100%。

2.4 隱結(jié)構(gòu)分析

運(yùn)用LTM-EAST算法對(duì)頻率>4%的藥物進(jìn)行隱樹(shù)模型分析，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)BIC評(píng)分為-2961.21。模型包括39個(gè)顯變量，Y0～Y6等7個(gè)隱變量，括號(hào)內(nèi)數(shù)值代表隱類(lèi)個(gè)數(shù)，兩點(diǎn)間連線的粗細(xì)代表兩變量之間的互相關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)弱。見(jiàn)圖2。

圖2 急性胰腺炎用藥頻率>4%藥物隱類(lèi)模型

表3為Y0、Y1……等7個(gè)隱變量中的核心藥物、主要功效、代表方劑以及方劑代表的證型，每個(gè)隱變量包含兩個(gè)隱類(lèi)。Y0～Y6其中每個(gè)隱變量可以表示明確完整的臨床意義，組方完整，核心藥物具有代表性，可以推測(cè)出方劑，以方測(cè)證。具體詳見(jiàn)表3。

表3 頻率大于4%藥物的7個(gè)隱變量核心藥物

以Y0為例，包括赤芍、甘草、丹參、桃仁、牡丹皮、紅花、當(dāng)歸、敗醬、川芎、地黃、大血藤11味藥物。隱變量的類(lèi)概率分布表如圖3和表4，信息曲線及藥物的互信息結(jié)果如圖4和表5(藍(lán)色曲線代表各顯變量與其所在隱變量累計(jì)互信息的高低，紅色曲線代表各顯變量與其所在隱變量?jī)蓛苫バ畔⒒蛳嚓P(guān)度大小)，Y0=S0的隱類(lèi)概率為57%，而Y0=S0中的顯變量藥物出現(xiàn)的概率均大于85%，信息曲線中赤芍到大血藤9味藥物與隱變量Y0的兩兩互信息呈下降趨勢(shì)，表明赤芍的互信息最大，其次是桃仁……大血藤，赤芍……大血藤9味藥物的累計(jì)互信息達(dá)到95%，呈上升趨勢(shì)，因此可以判定Y0的核心藥物為赤芍、桃仁、紅花、牡丹皮、當(dāng)歸、川芎、甘草、地黃、大血藤，藥物功效以活血祛瘀，行氣止痛為主，代表方劑為膈下逐瘀湯，以方測(cè)證，此證型為瘀血阻滯證。同理，Y0～Y6的信息曲線圖和類(lèi)概率分布表見(jiàn)圖5，Y0～Y6的核心藥物及代表方劑見(jiàn)表3。

表4 隱變量Y0藥物的類(lèi)概率分布表

圖3 隱變量Y0的類(lèi)概率分布圖

表5 隱變量Y0藥物的互信息結(jié)果

圖4 隱變量Y0的信息曲線圖

3 討論

急性胰腺炎在中醫(yī)學(xué)中并無(wú)病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)等可歸于“腹痛”“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”等范疇[8]，病位主要在肝與膽，涉及脾、大腸、小腸、心、腎，以里、實(shí)、熱為主，多因膽石、酒食不節(jié)、情志失調(diào)、創(chuàng)傷等導(dǎo)致腑氣不通，氣滯、濕熱、血瘀、熱毒等病理因素結(jié)于腹中或胸中，引起腹痛難忍、惡心、便秘等癥狀[9]。目前中醫(yī)治療急性胰腺炎的方法主要為中藥口服、中藥高位保留灌腸、中藥穴位貼敷、針灸等中醫(yī)特色治療[10]，其中中藥口服治療的常見(jiàn)證型為肝郁氣滯證、肝膽濕熱證、結(jié)胸里實(shí)證、瘀毒互結(jié)證、內(nèi)閉外脫證等[11]。為防止急性胰腺炎進(jìn)一步發(fā)展為重型胰腺炎，需在早期將其控制，近年來(lái)諸醫(yī)家治療急性胰腺炎療效確切，因此在軟件SPSS Modeler和Lantern的基礎(chǔ)上，探究醫(yī)家們用于治療急性胰腺炎的藥物組合規(guī)律以及不同的辨證分型。

3.1 藥物規(guī)律分析

提取出治療急性胰腺炎的藥味共165味，頻次最高是大黃，其次為柴胡、黃芩、枳實(shí)、芒硝。大黃屬瀉下藥，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、利濕退黃、逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火解毒等功效。中醫(yī)認(rèn)為胰腺為腑，而“六腑以通為用”“不通則痛”，故用瀉下、理氣藥遵循“以通為要”的治療原則，六腑通則氣血通[12]。大黃治療急性胰腺炎的研究認(rèn)為其含有蘆薈大黃素、大黃酸及番瀉苷A等，能通過(guò)抑制胰液滲出、消化酶分泌，抑制炎性因子來(lái)改善胃腸黏膜的缺血缺氧狀態(tài)，恢復(fù)血尿淀粉酶水平[13]。大黃中的游離蒽醌還可以通過(guò)抑制炎性小體/半胱氨酸蛋白酶通路減少肝炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，預(yù)防重癥急性胰腺炎引起的肝損傷[14]。柴胡歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏肝解郁、和解表里、升陽(yáng)舉陷、退熱的功效，柴胡多用在大柴胡湯、清胰湯等方劑中作為君藥以治療急性胰腺炎，柴胡皂苷D可用于防治各種原因引起的肝損傷[15]。治療急性胰腺炎運(yùn)用瀉下藥、理氣藥、活血藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥、利濕退黃居多，用藥以苦寒、辛散、甘平為主?！度驑O一病證方論》載“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊(yùn)蘊(yùn)然氣滿”[16]，描述急性胰腺炎的劇烈疼痛。中焦氣機(jī)不暢，氣滯血阻為瘀，故用活血藥、理氣藥， 而清熱解毒藥或清熱燥濕藥作用于抗菌， 現(xiàn)代藥理學(xué)證明黃芩、黃連等可用于治療炎癥反應(yīng)，利用中藥的某些成分改善體內(nèi)微循環(huán)，從而改善炎癥因子水平[17-19]。

圖5 Y0～Y6的信息曲線圖和類(lèi)概率分布表

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則下的藥物分析

頻率大于4%的藥物共篩選出40條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，支持度最高表明二藥一起出現(xiàn)在方劑中的頻次最高，置信度為100%表明在方劑中使用藥物A時(shí)，同時(shí)使用藥物B的概率為100%。三聯(lián)規(guī)則中，厚樸+芒硝→大黃，枳實(shí)+芒硝→大黃，延胡索+芒硝→大黃，黃芩+芒硝→大黃，柴胡+芒硝→大黃置信度為100%，主要為大承氣湯、大柴胡湯的藥對(duì)。四聯(lián)中柴胡+黃芩+芒硝→大黃的置信度為100%，增益值最高為白芍+黃芩→柴胡，表明三藥相關(guān)性最高，為大承氣湯、大柴胡湯藥物組成。由此可看出，急性胰腺炎中醫(yī)辨證常以腑實(shí)熱結(jié)為主?；颊咴缙陔m腹痛，但意識(shí)清晰，能自服中藥，急性胰腺炎病位在肝脾胃，肝氣橫逆犯胃，脾胃升降失司，大腸傳導(dǎo)失職，導(dǎo)致腹?jié)M疼痛、按之痞硬、大便燥結(jié)，《金匱要略》言“腹?jié)M不減，減不足言，當(dāng)須下之，宜大承氣湯”[20]。大承氣湯方中大黃、芒硝、枳實(shí)、厚樸四藥配伍，可滌蕩胃腸邪熱積滯，熱者清之，實(shí)者瀉之，峻下熱結(jié)，通暢胃腸。且有研究表明，大承氣湯在治療急性胰腺炎的同時(shí)可預(yù)防急性胰腺炎進(jìn)一步發(fā)展為肝損傷[21]，能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)防止造成腎損傷等[22]?！督饏T要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治》言：“按之心下滿痛者，……當(dāng)下之，宜大柴胡湯?！贝蟛窈鷾盟帪椴窈⒋簏S、枳實(shí)、黃芩、半夏、白芍、生姜、大棗，能和解少陽(yáng)，治療陽(yáng)明熱結(jié)之證。急性胰腺炎若由氣郁熱結(jié)引起的結(jié)石阻塞等導(dǎo)致腑氣不通，出現(xiàn)往來(lái)寒熱、嘔不止、大便干為主癥的少陽(yáng)陽(yáng)明合證，可使用大柴胡湯治療[23]。現(xiàn)代研究表明大柴胡湯能改善急性胰腺炎患者凝血因子水平及凝血酶原時(shí)間，降低胰腺炎癥反應(yīng)[24-25]，還可降低甘油三酯水平，治療高脂血癥型急性胰腺炎[26]。

3.3 隱結(jié)構(gòu)模型下的藥物規(guī)律分析

基于Lantern5.0軟件的隱結(jié)構(gòu)模型更能體現(xiàn)治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律，通過(guò)對(duì)藥物的隱樹(shù)分析，可得到不同隱變量下存在的顯變量[27]。本次通過(guò)藥物的隱樹(shù)分析得到7個(gè)隱變量，代表7個(gè)不同方向的方劑，模型詮釋后得出核心藥物，以方測(cè)證，可得到辨治急性胰腺炎的不同證型。Y0中核心藥物桃仁、紅花、赤芍、牡丹皮、當(dāng)歸、川芎、甘草、地黃、大血藤，代表方劑膈下逐瘀湯，提示證型為瘀血阻滯。《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“其實(shí)者，散而瀉之”，膈下逐瘀湯祛瘀而不傷陰，急性胰腺炎為胰腺充血、水腫、出血甚至壞死的疾病，利用活血化瘀之方可改善凝血功能，降低血栓形成，改善胰腺微循環(huán)，減輕胰腺水腫[28]。Y1和Y2的核心藥物芒硝、大黃、枳實(shí)、厚樸、枳殼，代表方劑大承氣湯、大柴胡湯，為通腑泄熱、消痞除滿之方，在藥物頻次中該方中的大黃、柴胡也是最高的，注重治療急性胰腺炎引起的腑氣不通、閉塞于內(nèi)的癥狀。急性胰腺炎是由多種原因?qū)е赂瓪獠煌ǘ鴥?nèi)有瘀熱互結(jié)之證，因此給予胃腸減壓，使熱毒之邪從腸道排出，蕩滌腸道而過(guò)[29]。Y3核心藥物為金錢(qián)草、茯苓、炙甘草、郁金，代表方劑茵陳蒿湯，可清利肝膽濕熱、退黃。膽源型急性胰腺炎患者就診時(shí)出現(xiàn)黃疸，病情危急，進(jìn)一步可能發(fā)展為肝損傷，其病機(jī)是濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝膽，膽失清肅，膽汁外溢，此時(shí)金錢(qián)草、郁金、梔子、大黃等利膽退黃，通利小便，使實(shí)邪從小便而出，從而減輕肝損傷。Y4核心藥物為柴胡、白芍、川楝子、連翹，代表方劑清胰湯，可疏肝泄熱、通腑行氣，攻下逐瘀，一方運(yùn)用疏肝之柴胡、通腑之大黃、清熱之川楝子、連翹，與肝、脾、胃的病癥相呼應(yīng)。現(xiàn)代藥理研究表明也可通過(guò)改變胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、翻譯肝臟蛋白的代謝通路來(lái)治療急性胰腺炎，包括天冬氨酸、丙氨酸等可調(diào)控機(jī)體損傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)的代謝通路[30-31]。Y5核心藥物為延胡索、木香，為柴胡疏肝散的代表方劑，疏肝行氣。急性胰腺炎可由于情志不暢引起，病位及肝，肝郁氣結(jié)，需疏通氣機(jī)，理氣止痛，肝主疏泄，上下氣機(jī)得調(diào)則疾病得以控制。該方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析可能是柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、葉酸、柚皮苷、橙皮苷等成分通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、晚期糖基化產(chǎn)物-糖基化終末產(chǎn)物受體等信號(hào)通路作用于B細(xì)胞淋巴瘤2基因家族中的促生存因子、環(huán)氧合酶2等多個(gè)靶點(diǎn),來(lái)控制胰腺炎癥因子、細(xì)胞凋亡及抗氧化[32-33]。Y6為黃芩、黃連，為瀉心湯方中藥物，瀉心湯為瀉火消痞方，各種原因引起的氣機(jī)不暢，脾胃失司，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，腑實(shí)則熱，使?jié)駸嶂巴Ａ?。治宜清熱瀉火，祛濕消痞。其中黃芩可減弱炎癥反應(yīng)，降低肺組織凋亡反應(yīng)[34]，可通過(guò)上調(diào)超氧化物歧化酶基因和血紅素加氧酶通路的表達(dá)減少腎損傷[35]。

綜上，在急性胰腺炎的治療中，諸醫(yī)家使用通腑瀉下之大黃為主，腑氣得通，氣機(jī)得調(diào)。方劑大承氣湯、大柴胡湯、膈下逐瘀湯、茵陳蒿湯、清胰湯、柴胡疏肝散、瀉心湯為代表方，以方測(cè)證，代表證候?yàn)楦瓕?shí)熱結(jié)證、陽(yáng)明熱結(jié)證、瘀血阻滯證、肝膽濕熱證、肝火旺盛證、肝郁氣滯證、邪熱壅滯證。本病病位在肝、膽、脾、胃、腸，病情復(fù)雜，以實(shí)證居多，以通腑理氣止痛為主，辨證治療，隨癥加減。以上用藥思路，為急性胰腺炎的治療提供臨床參考和依據(jù)。