馬金棟，焦向飛，蔡婷婷，冀海斌，陳強譜，

（濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.肝膽外科 2.臨床營養(yǎng)科，山東 濱州 256600）

肌肉減少癥是一種以進行性、全身性的骨骼肌質(zhì)量及肌力下降和（或）日常生活能力減退為主要表現(xiàn)的綜合征?；颊呋疾『蠡顒幽芰蜕钯|(zhì)量下降，跌倒、死亡等不良事件風險增加[1-2]。其發(fā)病與營養(yǎng)不良、激素變化、慢性炎癥、腸道菌群、運動因素、遺傳因素、社會心理等多種因素相關[3-4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥對大手術患者的臨床結局和預后也有較大的影響。胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰頭、壺腹周圍及十二指腸腫瘤的標準術式，術后并發(fā)癥較高[5]。肌肉減少癥在此類患者中患病率也較高。目前，合并肌肉減少癥是否影響PD術后的臨床結局和預后還不清楚。本文旨在通過Meta分析評價肌肉減少癥對PD術患者臨床結局的影響，以期為PD術患者圍術期管理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中的文獻。檢索時限為建庫至2022年6月。中文檢索詞包括：肌少癥、肌肉減少癥、骨骼肌減少癥、胰十二指腸切除術、Whipple術；英文檢索詞包括：Sarcopenia、Frailty、Muscle Weakness、Muscle Atrophy、Pancreaticoduodenectomy、Whipple Procedure、 Pancreaticoduodenectomies、Duodenopancreatectomy、Pancreatoduodenectomy。

1.2 納入與排除標準

納入標準：⑴ 有明確的骨骼肌測量指標和診斷肌肉減少癥的界定標準；⑵ 研究對象為接受PD術的患者；⑶ 有研究肌肉減少癥和術后臨床結局的關系；⑷ 可以獲取原文且能準確提取研究數(shù)據(jù)；⑸ 文獻必須全文刊出；⑹ 文獻語種為中文或英文；⑺ 隊列研究。排除標準：⑴ 非隨機對照試驗如綜述、系統(tǒng)評價、病例報告、評論等；⑵ 非臨床試驗；⑶ 針對同一研究人群重復發(fā)表的文獻；⑷ 主要臨床結局指標數(shù)據(jù)不完整；⑸ 偏倚較大。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨立篩選文獻,對納入文獻進行全文閱讀，如遇分歧，則討論解決或交由第3名研究者協(xié)助判斷。使用NoteExpress文獻管理軟件對檢索獲取的所有文獻進行查重和文獻篩選；再通過閱讀剩余文獻的全文最終決定是否納入文獻。主要的指標包括：

1.3.1 基本信息 第一作者、國家、出版時間、研究時間、文獻類型、病例數(shù)、男性比、平均年齡、疾病類型、BMI、白蛋白、肌肉減少癥診斷標準和肌肉減少癥患病率。

1.3.2 結局指標 手術時間、術中失血量、總體并發(fā)癥、Clavien-Dindo（C-D）≥3級并發(fā)癥、傷口感染、菌血癥、尿路感染、肺炎、胰瘺、膽汁漏、術后出血、總住院時間和死亡。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用New castle-Ottawa量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：研究人群選擇（4分），組間可比性（2分）和結果指標（3分），總分共計9分，6分以上可認為質(zhì)量較好[6]。2名研究者完成獨立評價文獻后,若有分歧，咨詢第3名研究者的意見，從而達成文獻的剔除或納入的決定。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析，加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和優(yōu)勢比（odds ratio，OR）分別用于比較連續(xù)性變量和二分類變量，采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）描述各研究的結果，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗對納入研究結果間的異質(zhì)性進行分析，若P＞0.10，I2＜50%，認為異質(zhì)性較小，采用固定效應模型；若P≤0.10，I2≥50%，認為異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型。對于異質(zhì)性較大的結局指標，進行采用逐一排除文獻法進行敏感度分析。根據(jù)各研究的95%CI及合并效應量的95%CI繪制森林圖，以C-D≥3級并發(fā)癥為指標制作漏斗圖，以OR的對數(shù)值為橫坐標，OR對數(shù)值標準誤的倒數(shù)為縱坐標繪制，通過漏斗圖檢驗潛在的發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 納入研究的基本特征及文獻質(zhì)量評價

初步檢索到相關文獻377篇，其中中文文獻9篇，英文文獻368篇。經(jīng)過逐層篩選，最終納入14篇文獻[7-20]，共計2 198例患者，其中肌肉減少癥組患者737例，非肌肉減少癥組患者1 461例，均為隊列研究，具體文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本情況和文獻質(zhì)量評價結果見表1-2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The general characteristics of the included studies

表1 納入研究的基本特征（續(xù)）Table 1 The general characteristics of the included studies (continued)

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature search strategy

表2 納入研究的質(zhì)量評價Table 2 Quality evaluation of included studies

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術前營養(yǎng)指標 納入文獻中有8項研究[7 ,9-10, 14, 16, 18-20]報道了術前BMI，合并效應后，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-1.22，95%CI=-1.82～0.62，P＜0.001），但I2=71%，經(jīng)逐一排除文獻，始終P＜0.001，說明該分析結果的可靠性較高。有6項研究[7,9-10,14,16,20]報道了術前白蛋白，合并效應后，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-0.30，95%CI=-0.41～0.19，P＜0.001），但I2=73%，經(jīng)逐一排除文獻，始終P＜0.001，說明該分析結果的可靠性較高。以上表明肌肉減少癥組營養(yǎng)狀況相對較差（表3）。

表3 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術前營養(yǎng)指標比較Table 3 Comparison of preoperative nutritional indicators between sarcopenic and non-sarcopenic groups

2.2.2 術中指標 納入文獻中有6項研究[9-14]報道了手術時間，合并效應后，差異無統(tǒng)計學意義（WMD=-10.36，95%CI=-20.57～0.14，P=0.05），有5項研究[9,11-14]報道了術中失血量，合并效應后，差異有統(tǒng)計學意義（WMD=88.12，95%CI=6.94～169.31，P＜0.05），證明肌肉減少癥患者術中失血量較大（表4）。

表4 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術中指標比較Table 4 Comparison of intraoperative varbales between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.3 術后總體并發(fā)癥及C-D≥3級并發(fā)癥 納入文獻中5項研究[9-10,15,18-19]報道了術后總體并發(fā)癥，合并效應后，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.15，95%CI=1.99～4.99，P＜0.001）。但其異質(zhì)性＞50%，遂行敏感度分析，通過逐一排除文獻法進一步查找異質(zhì)性的來源，最終確定文獻[15]為異質(zhì)性的主要來源，去除該文獻之后，兩組患者總感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異仍有統(tǒng)計學意義（OR=3.53，95%CI=2.52～4.94，P＜0.001）。9項研究[7,10-13,16-17,19-20]報道了術后C-D≥3級并發(fā)癥，合并效應后，差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.57，95%CI=1.17～2.12，P=0.003），證明肌肉減少癥患者術后總體并發(fā)癥和C-D≥3級并發(fā)癥發(fā)生率較高（表5）。

表5 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術后總體并發(fā)癥及C-D≥3級并發(fā)癥比較Table 5 Comparison of overall postoperative complications and grade C-D ≥3 complications between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.4 術后其他并發(fā)癥 納入文獻中3項研究[9,14,20]報道了菌血癥，合并效應后，有顯著的統(tǒng)計學意義（OR=4.46，95%CI=1.42～13.98，P=0.01）；5項研究[8-9,18-20]報道了肺炎，合并效應后，有顯著的統(tǒng)計學意義（OR=2.07，95%CI=1.31～3.25，P=0.002）；10項研究[7-10,12-14,18-20]報道了胰瘺，合并效應后，有顯著的統(tǒng)計學意義（OR=1.34，95%CI=1.05～1.72，P=0.02）；傷 口感染[7-9,14,19-20]、尿路感染[8-9,14,19]、膽汁漏[8,10,14,18]、術后出血[8,10,14,18-19]等差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表6）。

表6 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術后其他并發(fā)癥的比較Table 6 Comparison of other postoperative complications between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.5 住院時間 納入文獻中6項研究[9,11-12,15-16,18]報道了住院時間，合并效應后，有差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.86，95%CI=0.44～5.28，P=0.02）。但其異質(zhì)性＞50%，遂行敏感度分析，通過逐一排除文獻法進一步查找異質(zhì)性的來源，最終確定文獻[15]為異質(zhì)性的主要來源，去除該文獻之后，兩組患者住院時間差異仍有統(tǒng)計學意義（OR=3.18，95%CI=1.97～4.39，P＜0.001）（表7）。

表7 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組住院時間的比較Table 7 Comparison of length of stay between the sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.6 死亡 納入文獻中6項研究[7,9,13,15,18-19]報道了術后死亡，合并效應后，有顯著統(tǒng)計學意義（OR=3.17，95%CI=1.55～6.50，P=0.002）（表8）。

表8 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組病死的比較Table 8 Comparison of deaths in sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.3 發(fā)表偏倚風險評估

C-D≥3級并發(fā)癥是本Meta分析的主要結局指標，具有較好代表性，且納入研究多，對其進行發(fā)表偏倚檢驗，結果顯示在倒漏斗圖內(nèi)大致對稱分布，提示發(fā)表偏倚風險較?。▓D2）。

圖2 C-D≥3級并發(fā)癥的漏斗圖Figure 2 The funnel plot of C-D ≥3 complications

3 討 論

肌肉減少癥的概念是由Rosenberg在1989年首次提出，老年人是高發(fā)人群。Chen等[21]分析國內(nèi)不同地區(qū)的58項研究，發(fā)現(xiàn)我國社區(qū)老年男性患病率為12.9%，女性為11.2%。最近研究發(fā)現(xiàn)，外科手術患者尤其是惡性腫瘤手術患者患病率較高。肝癌患者為11%～45%[22-23]，膽管癌和膽囊癌患者為33%[24]。Kuan等[25]報道，胰腺手術患者的肌肉減少癥患病率在17%～62%。復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的患病率更高，為86.3%。本研究中PD患者合并肌肉減少癥的患病率為10.56%～73.85%。PD術患者多為惡性腫瘤，術前常合并梗阻性黃疸、營養(yǎng)不良、腸黏膜屏障功能損害、腸道菌群失調(diào)等問題，造成肌肉的蛋白質(zhì)代謝異常，肌肉分解增加、合成減少，導致肌肉減少癥的發(fā)生[26]。

目前，肌肉減少癥對PD術患者影響的大樣本研究較少。本Meta分析納入14項研究，共計2 198例研究對象，其中肌肉減少癥組737例、非肌肉減少癥組1 461例。選取了手術時間、術中失血量、總體并發(fā)癥、C-D≥3級并發(fā)癥、傷口感染、菌血癥、尿路感染、肺炎、胰瘺、膽汁漏、術后出血、總住院時間和死亡等13個指標進行分析。通過兩組比較，肌肉減少癥組患者術中失血量相對較多、術后總體并發(fā)癥、C-D≥3級并發(fā)癥、菌血癥、肺炎、胰瘺發(fā)生率增加，住院時間延長，病死率增加。在手術時間、切口感染率、尿路感染率、膽汁漏發(fā)生率及術后出血率方面，肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組患者無明顯差異。本研究還分析了患者術前兩項營養(yǎng)指標：BMI和白蛋白水平，發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少癥的患者，術前營養(yǎng)狀況更差。肌肉減少癥對圍術期機體的影響是廣泛的，一方面，肌肉功能的降低使患者術后活動能力下降，呼吸肌無力易發(fā)生缺氧和呼吸障礙[27]；另一方面，肌肉是機體的重要代謝器官，尤其是與蛋白質(zhì)、氨基酸和碳水化合物的代謝密切相關，肌肉減少會導致這些物質(zhì)的代謝障礙，無論在術前還是術后都容易發(fā)生營養(yǎng)不良。最近研究[28-30]還發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥患者存在免疫紊亂、腸道菌群失調(diào)、機體炎性因子水平（如腫瘤壞死因子、IL-6等）持續(xù)較高，以上這些因素無疑會對PD患者的手術耐受性產(chǎn)生不利影響，增加了手術的風險。

本Meta分析結果表明患者術前合并肌肉減少癥是PD術不良臨床結局的重要危險因素，但肌肉減少癥與這部分患者長期預后的關系尚不清楚。有研究[31]報道肌細胞分泌的肌肉激素能夠抑制腫瘤細胞的生長，合并肌肉減少癥患者肌肉激素的表達下降可能導致術后腫瘤的增殖復發(fā)。本Meta分析的14項研究中，均沒有長期隨訪的結果，因此無法進行分析。但在胃癌、肝癌等患者手術的研究中，均發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少是腫瘤患者術后獲得長期生存的不利因素[32-33]。

臨床上應對PD術患者合并肌肉減少癥問題引起重視。術前通過SARC-F問卷[34]進行篩查，確定重點人群，然后從肌肉力量、肌肉質(zhì)量及身體體能狀態(tài)三方面來對肌肉減少癥的評估和診斷[35]。肌肉質(zhì)量可采用影像學手段（如CT、MR第三腰椎平面肌肉面積測量）、生物電阻抗技術、雙能X掃描技術來測量。肌肉力量可用握力來測定。身體機能狀態(tài)可利用步速、5次坐立時間等來評價。本文14項研究肌肉減少癥的評估和診斷大部分依靠影像學對肌肉質(zhì)量的測定來完成，沒有參考肌肉力量和身體機能狀態(tài)，對肌肉減少癥的診斷較為寬泛。

確診為肌肉減少癥后應遵循預康復的理念積極進行干預。盡管可能短期內(nèi)難以恢復肌肉質(zhì)量，但是采用營養(yǎng)與運動相結合方式維持肌肉質(zhì)量不繼續(xù)減少、提升肌肉的力量和機體機能狀態(tài)、提高對手術的耐受性是可以實現(xiàn)的[36]。針對肌肉減少癥的營養(yǎng)治療，主要是糾正營養(yǎng)不良、補充足量的蛋白質(zhì)，另外給予亮氨酸、維生素D、ω-3脂肪酸、調(diào)節(jié)腸道菌群等也有作用。同時，應當為患者制定詳細的運動鍛煉計劃，包括時間、強度和周期，并將阻抗訓練和有氧訓練相結合[37-38]。

本研究尚存在的局限性：⑴ 納入研究全部為隊列研究，還需隨機對照試驗進一步驗證；⑵ 只納入公開發(fā)表中、英文文獻可能會產(chǎn)生語言的偏倚，研究的全面性存在局限；⑶ 納入文獻數(shù)量較少，可能存在文獻納入不全等問題；⑷ 接受PD術的患者多為惡性腫瘤等疾病，未按照疾病類型等對其進行亞組分析；⑸ 未對研究人群進行術后長期生存率的研究。

綜上所述，PD術患者術前合并肌肉減少癥患病率很高，對術后臨床結局有較大的不利影響。術前應積極開展肌肉減少癥的篩查和評估，從營養(yǎng)、運動等方面對合并肌肉減少癥患者進行積極干預，以期改善患者的臨床結局和預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。