謝麗瑩，麥彤，韓云

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006； 2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120；3.廣東省中醫(yī)院晁恩祥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承工作室，廣東 廣州 510145

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見、易復(fù)發(fā)的呼吸道疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布數(shù)據(jù)估計(jì)，COPD死亡率將在2030年上升至全球第3位[1]。其主要臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困難等，常因感染、空氣污染等原因誘發(fā)急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)。反復(fù)急性發(fā)作是COPD患者病程進(jìn)展至肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發(fā)癥的首要原因，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2]。有研究表明，COPD的發(fā)生與大量炎癥因子釋放有關(guān)[3]。西醫(yī)治療COPD，以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素改善氣道受阻癥狀為主[4]?，F(xiàn)階段，中醫(yī)藥的運(yùn)用在預(yù)防AECOPD中有獨(dú)特優(yōu)勢。通過中醫(yī)辨證論治，可增強(qiáng)患者體質(zhì)、改善肺通氣功能，有效降低復(fù)發(fā)率、延緩病情進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生[5]。本研究基于Citespace軟件對中醫(yī)藥治療ADCOPD相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，客觀展示目前的研究現(xiàn)狀與熱點(diǎn)，為以后的研究提供新的方向與思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，采用主題詞加關(guān)鍵詞的檢索方式，包括“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“COPD”“急性”“急性加重”“AE”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”等，檢索時(shí)間自建庫至2021年7月31日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①以“中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期”為主題的相關(guān)文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)類型為臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、理論探討、學(xué)位論文等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、會(huì)議、報(bào)紙、個(gè)案報(bào)道、科技成果類等其他類型的文獻(xiàn)資料；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③年份、關(guān)鍵詞等題錄信息缺失的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理將檢索結(jié)果從中國知網(wǎng)導(dǎo)入EndNote X9.1中進(jìn)行篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、會(huì)議論文、新聞報(bào)道與非主體文獻(xiàn)，運(yùn)用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對發(fā)文數(shù)量、作者、期刊來源、關(guān)鍵詞進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，運(yùn)用Citespace 5.7.R2進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，對作者、研究機(jī)構(gòu)合作、關(guān)鍵詞、研究趨勢進(jìn)行關(guān)聯(lián)或聚類分析，并繪制出可視化圖譜。時(shí)間跨度均選擇建庫至2021年，作者、研究機(jī)構(gòu)合作情況分析的時(shí)間切片為每1年，關(guān)鍵詞聚類分析時(shí)間切片為每5年，Top N=50，其余為默認(rèn)參數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年度分布趨勢共檢索出1 501篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，剩余1 414篇。在過去30年，中醫(yī)藥治療AECOPD的文獻(xiàn)量總體呈上升趨勢。最早的相關(guān)文獻(xiàn)為高志揚(yáng)在1991年于《四川中醫(yī)》發(fā)表的“分型論治慢阻肺急性發(fā)作”。從1991—2002年，該領(lǐng)域的文獻(xiàn)研究較少，11年時(shí)間僅發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)6篇。從2003—2020年，發(fā)文數(shù)量雖處于波動(dòng)狀態(tài)但整體為快速增長模式，平均每年發(fā)文量78.67篇。尤其在2013—2014年與2016—2017年發(fā)文數(shù)量呈“井噴”式增長，1年間發(fā)文量分別增長46與43篇。2012—2013年、2014—2016年、2017—2018年發(fā)文量稍有回落，但仍具有較高水平。2018年后發(fā)文量繼續(xù)增長，于2019年達(dá)頂峰175篇。因文獻(xiàn)檢索截止至2021年7月31日，故2021年只檢索出76篇。見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療AECOPD研究文獻(xiàn)發(fā)表年度趨勢圖

2.2 文獻(xiàn)來源期刊共納入文獻(xiàn)1 414篇，其中學(xué)術(shù)期刊1 208篇(占85.43%)，共涉及249本期刊。發(fā)文量最多的期刊是《中國中醫(yī)急癥》，共87篇。見表1。

表1 中醫(yī)藥治療AECOPD文獻(xiàn)期刊發(fā)文量統(tǒng)計(jì)情況

2.3 作者可視化分析納入研究的1 414篇文獻(xiàn)中，共涉及2 766位作者，其中發(fā)文量最高的是李素云(26篇)；其次是李建生(24篇)、王明航(16篇)分別位居第2和第3。根據(jù)普萊斯定律：在同一主題中，半數(shù)的論文為核心作者所撰寫，其最低發(fā)文量有公式N=0.749 nmax1/2(nmax為該領(lǐng)域最高產(chǎn)作者的發(fā)文量)。nmax=26，可計(jì)算出N=3.8，本研究領(lǐng)域中發(fā)文量>4篇的核心作者共62位，發(fā)文量位于前20位的作者統(tǒng)計(jì)分析見表2。

通過Citespace進(jìn)行作者合作可視化分析，得到作者節(jié)點(diǎn)數(shù)量N=501，各作者間連線E=513(密度Density=0.004 1)的網(wǎng)絡(luò)圖譜。經(jīng)聚類分析后，本研究領(lǐng)域內(nèi)可形成5個(gè)研究團(tuán)隊(duì)。最顯著的是以李素云與李建生為首的合作團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)作者人數(shù)、發(fā)文數(shù)量、合作次數(shù)與廣度均為最多；第二是孫子凱為代表的研究團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)僅孫子凱這一作者節(jié)點(diǎn)與其他聚類團(tuán)塊存在連線關(guān)系，說明作者孫子凱在與其他團(tuán)隊(duì)的交流合作中發(fā)揮重要的橋梁作用；其余依次是以劉健博、蔣紫云、常靜為中心的研究團(tuán)隊(duì)，除此之外，其余單獨(dú)節(jié)點(diǎn)作者也較多。見圖2。

表2 中醫(yī)藥治療AECOPD發(fā)文量位于前20位作者統(tǒng)計(jì)分析

2.4 研究機(jī)構(gòu)合作可視化分析對研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行合并，將有二級(jí)單位如“某醫(yī)院某科”統(tǒng)一規(guī)范成上級(jí)單位“某醫(yī)院”，在Citespace中選擇“institution”為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，得到研究機(jī)構(gòu)合作情況的可視化知識(shí)圖譜，機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)數(shù)量N=390，各節(jié)點(diǎn)間連線E=149。其中發(fā)文量前3：廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(34篇)、成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院核工業(yè)四一六醫(yī)院(20篇)、河南中醫(yī)藥大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究所(13篇)，見圖3。從圖中可見，研究機(jī)構(gòu)間合作多集中在北京、河南等北方地區(qū)，如河南中醫(yī)藥大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究所、中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院間存在相互合作關(guān)系，在與其他研究機(jī)構(gòu)的合作中均有著較強(qiáng)的中介中心性。除此之外，跨省份、跨地區(qū)的合作較少，多為獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)，如成都中醫(yī)藥大學(xué)。

圖2 作者合作共現(xiàn)圖譜

圖3 研究機(jī)構(gòu)合作共現(xiàn)圖譜

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜通過Citespace對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，時(shí)間切點(diǎn)選擇每5年，去除“慢性阻塞性肺疾病”“急性發(fā)作期”“中醫(yī)藥”等常規(guī)關(guān)鍵詞，合并同義關(guān)鍵詞，繪制出節(jié)點(diǎn)數(shù)N=291，E=430(Density=0.010 2)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，見圖4。再對共現(xiàn)圖譜中的關(guān)鍵詞中介中心性前10位進(jìn)行排序統(tǒng)計(jì)，當(dāng)中介中心性值Centrality≥0.1時(shí)，表明該關(guān)鍵詞為高中介中心性。出現(xiàn)頻數(shù)最多的關(guān)鍵詞是“肺功能”，為132次，Centrality=0.28。其次是“痰熱壅肺”(82次，0.15)與“肺疾病”(80次，0.3)，見表3。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

表3 中介中心性前10位關(guān)鍵詞排序表

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類分析在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜基礎(chǔ)上，Citespace軟件利用對數(shù)似然比(Log-Likelihood Ratio，LLR)算法可對關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，自動(dòng)得出相應(yīng)的聚類標(biāo)簽詞。對上述291個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，共得到12個(gè)類團(tuán)，其Q值(Modularity Q)為0.702(>0.3)，剪影度S值(Silhouette)為0.894(>0.7)，表明聚類結(jié)構(gòu)顯著。篩選出排名前6類團(tuán)，聚類標(biāo)簽分別是“#0 動(dòng)脈血?dú)夥治觥薄?1辨證施護(hù)”“#2 機(jī)械通氣”“#3肺疾病”“#4 炎癥反應(yīng)”和“#5 穴位貼敷”，見圖5。結(jié)合類團(tuán)中排名較高的聚類標(biāo)簽詞與類團(tuán)中主要相應(yīng)文獻(xiàn)分析，見表4。剔除“#3肺疾病”這一無特殊含義的聚類。利用時(shí)間線視圖(TimeView)功能，得到6個(gè)聚類內(nèi)的關(guān)鍵詞按時(shí)間順序排列的圖譜，主要展示研究熱點(diǎn)的歷史演變過程，見圖6。

2.5.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)性分析關(guān)鍵詞突現(xiàn)性分析可反映研究熱點(diǎn)的變化趨勢，從而預(yù)測該領(lǐng)域的研究前沿。中醫(yī)藥治療AECOPD的關(guān)鍵詞突現(xiàn)情況見圖7，共列舉出突現(xiàn)強(qiáng)度前25位的關(guān)鍵詞。突現(xiàn)強(qiáng)度最高的關(guān)鍵詞是“活血化瘀”，其與“中藥注射劑”“肺力咳膠囊”關(guān)鍵詞均是最早被學(xué)者關(guān)注(1991年)。21世紀(jì)初期，通過“白介素-8”“腫瘤壞死因子”等細(xì)胞因子檢驗(yàn)指標(biāo)水平的變化評(píng)定中醫(yī)藥治療AECOPD療效的研究開始興起，此后學(xué)者關(guān)注重點(diǎn)普遍轉(zhuǎn)移至中醫(yī)治法、方藥對于AECOPD患者肺功能恢復(fù)情況的臨床研究。目前，除傳統(tǒng)中醫(yī)方藥的治療，“穴位注射”“穴位貼敷”等中醫(yī)特色療法的對照治療觀察試驗(yàn)的研究正在開展。

圖5 關(guān)鍵詞聚類共現(xiàn)圖譜

表4 關(guān)鍵詞聚類分析表

圖6 關(guān)鍵詞時(shí)間排列共現(xiàn)圖譜

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖

3 討論

COPD是以不可逆的持續(xù)性氣流受限為特點(diǎn)的常見呼吸道疾病，而AECOPD是COPD病程中的急性發(fā)作階段，長期反復(fù)的急性加重可明顯加速COPD病程的進(jìn)展程度。有研究指出[6]，臨床中約25%的COPD患者肺功能下降可歸因于急性加重期。目前，中醫(yī)藥在減少急性加重次數(shù)、延緩COPD病程方面有獨(dú)特優(yōu)勢。

本研究共檢索出1 414篇相關(guān)文獻(xiàn)，年發(fā)文量短期內(nèi)雖有波動(dòng)但整體呈上升趨勢。研究領(lǐng)域中主要形成以李素云、孫子凱等為代表的5個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，圖譜密度均較低，說明不同作者間、機(jī)構(gòu)間合作尚缺乏，其中地區(qū)、省份距離較大是合作聯(lián)系薄弱的主要原因。根據(jù)關(guān)鍵詞聚類與時(shí)間線圖譜結(jié)果，發(fā)現(xiàn)本領(lǐng)域研究的主要內(nèi)容與方向大致可分為3類：①中醫(yī)藥治療AECOPD在個(gè)體檢驗(yàn)、檢查結(jié)果療效觀察的研究。此類研究開展時(shí)間最早，通過觀察患者炎癥指標(biāo)與血氧等變化情況，可客觀得知中醫(yī)藥治療該病的實(shí)際效果。如楊俊偉等[7]設(shè)計(jì)臨床對照試驗(yàn)，對照組給予常規(guī)抗生素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予蘇子降氣湯。結(jié)果顯示，觀察組炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù))及動(dòng)脈血二氧化碳分壓顯著低于對照組，而觀察組動(dòng)脈血氧分壓值較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王曉斌[8]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合三子養(yǎng)親湯治療AECOPD，可有效改善第一秒用力呼氣量、用力呼氣一秒率等肺功能檢測值。②關(guān)于AECOPD中醫(yī)理論與證治用藥規(guī)律的研究。COIPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘病”的范疇，病性本虛標(biāo)實(shí)，以肺、脾、腎三臟虛損為主，痰飲與血瘀是AECOPD貫穿病程始終的病理產(chǎn)物[5]。程曉雨等[9]以玄府-肺絡(luò)理論為切入點(diǎn)，提出COPD的治療可祛邪扶正、開玄通絡(luò)為原則。此外，還有李楊的“金郁泄之”治療理論[10]、王璐等[11]根據(jù)“肺合大腸”理論提出的“通腑療法”。用藥規(guī)律方面，季秀麗[12]基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對AECOPD的臨床用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方中使用頻率最高的中藥為杏仁，常用藥對為茯苓-陳皮，整體治法以清熱化痰為主，輔以止咳平喘，側(cè)面反映出AECOPD以痰熱壅肺證型多見。此研究方向除中醫(yī)傳統(tǒng)湯藥、針灸特色治療外，還包括穴位注射、穴位貼敷等新型中醫(yī)療法[13-14]。③中醫(yī)藥治療AECOPD在預(yù)防并發(fā)癥、減緩病情進(jìn)展的作用。COPD患者由于長期反復(fù)存在低氧與高碳酸血癥，血管內(nèi)皮功能紊亂，易并發(fā)呼吸衰竭與心腦血管等疾病[15]。夏倩等[16]在丹參川芎嗪注射液對COPD合并肺動(dòng)脈高壓的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可降低肺動(dòng)脈壓，抑制肺小動(dòng)脈血栓形成，從而改善心肺功能、減緩病程。羅祖金等[17]探討對于重癥COPD合并呼吸衰竭患者，在常規(guī)治療外給予鼻飼中藥補(bǔ)中益氣合劑，可有效緩解重癥COPD患者呼吸困難情況，顯著縮短有創(chuàng)通氣撤離時(shí)間，減少自主呼吸試驗(yàn)需求次數(shù)，改善患者整體預(yù)后。

經(jīng)關(guān)鍵詞聚類分析，#0聚類所包含的研究為該領(lǐng)域的研究前沿，主要包括氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究表明[18]，一些組蛋白去乙?；?(histone deacetylase，HDAC)的亞型蛋白如HDAC-2是抑制COPD患者白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-17、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子表達(dá)、氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要相關(guān)蛋白。目前，治療COPD的常規(guī)藥物大多以HDAC-2為作用靶點(diǎn)。尚立芝等[19]發(fā)現(xiàn)二陳湯加味治療AECOPD，患者血漿、呼氣冷凝液中C反應(yīng)蛋白，IL-17等炎癥因子水平明顯降低，而HDAC活性、HDAC2含量明顯增高，對比得出二陳湯加味可調(diào)節(jié)HDAC的平衡，發(fā)揮抗感染作用。另有研究指出[20]，丹參多酚酸鹽可清除自由基、減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激程度，防止HDAC-2蛋白酶水解失活從而抑制炎性反應(yīng)。

綜上所述，本文基于Citespace軟件對中醫(yī)藥治療AECOPD這一領(lǐng)域共1 414篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，通過可視化圖譜形式，客觀展示了現(xiàn)階段該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和主要內(nèi)容，判斷研究前沿和挖掘出未來的研究趨勢，為今后研究提供新的方向和思路。但相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究較少[21]，確切的作用機(jī)制有待繼續(xù)發(fā)掘和驗(yàn)證，如何更好地利用中藥在COPD患者中發(fā)揮抗感染、抗氧化作用，減少糖皮質(zhì)激素?cái)z入，降低急性發(fā)作次數(shù)、改善預(yù)后應(yīng)是未來研究的方向。