高露， 王會瑩， 董學(xué)君△

circEPSTI1與惡性腫瘤關(guān)系的研究進展*

高露1， 王會瑩2， 董學(xué)君1△

（1浙江大學(xué)紹興醫(yī)院，浙江 紹興 312000；2紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 紹興 312000）

環(huán)狀RNA；circEPSTI1；腫瘤

環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）是一類具有共價閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性非編碼RNA，不具有5'帽狀結(jié)構(gòu)和3'腺苷酸尾結(jié)構(gòu)。由于其閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)對核酸外切酶具有較高的耐受性，circRNA不易被降解，因此，可穩(wěn)定存在于真核生物細胞的細胞質(zhì)中。1976年，circRNA首次被Sanger等［1］發(fā)現(xiàn)，最初認為是RNA錯誤剪接所產(chǎn)生的無功能產(chǎn)物。隨著生物信息學(xué)和高通量測序技術(shù)等的發(fā)展，大量研究報道circRNA在腫瘤中具有海綿化微小RNA（microRNA， miRNA）、翻譯蛋白、與蛋白質(zhì)結(jié)合及調(diào)控親本基因等功能［2-6］。乳腺癌［7］、肺癌［8］、頭頸部腫瘤［9］、結(jié)直腸癌［10-11］、卵巢癌［11］和子宮頸癌［12］等惡性腫瘤中均存在circRNA的異常表達，circRNA有望成為潛在的腫瘤診斷指標(biāo)和治療靶點。circEPSTI1（hsa_circRNA_000479； chr13： 43528083-43544806）首先在三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）中通過微陣列分析被發(fā)現(xiàn)，隨后被證實在卵巢癌、骨肉瘤、非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）、口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma， OSCC）及宮頸癌等的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，有希望成為腫瘤治療靶點和預(yù)后生物標(biāo)志物。本文就circEPSTI1在腫瘤領(lǐng)域的研究進展作一綜述，旨在更加明確circEPSTI1在腫瘤中的作用。

1 circRNA的結(jié)構(gòu)與功能

circRNA由前體mRNA通過可變剪接產(chǎn)生。根據(jù)其在基因組中的來源及構(gòu)成序列不同，circRNA可分為外顯子circRNA（exonic circRNA， ecRNA）、內(nèi)含子circRNA（circular intronic RNA， ciRNA）和外顯子-內(nèi)含子circRNA（exon-intron circRNA， EIciRNA）［13-14］。大部分ecRNA位于細胞質(zhì)，而EIciRNAs和ciRNA主要存在于細胞核內(nèi)［6， 15］。

circRNA在腫瘤中的作用機制主要有四種：（1）作為競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA， ceRNA）或miRNA海綿調(diào)控mRNA的表達［2］；（2）通過由內(nèi)部核糖體進入位點（internal ribosome entry site， IRES）驅(qū)動的開放閱讀框（open reading frame， ORF）以及6-甲基腺苷（6-methyladenosine， m6A）翻譯功能蛋白［3-4］；（3）與RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein， RBP）結(jié)合并調(diào)控其表達［5］；（4）EIciRNA和ciRNA與RNA聚合酶II（RNA polymerase II， RNA Pol II）相互作用激活親本mRNA的轉(zhuǎn)錄［6］。

其中，海綿作用是circRNA目前研究較多的領(lǐng)域，miRNA被circRNA吸附，以減少其對靶基因的負調(diào)控，構(gòu)成調(diào)節(jié)性circRNA-miRNA-mRNA軸。一個circRNA上可有多個miRNA結(jié)合位點，一個miRNA也可以被多種circRNA所吸附，例如ciRS-7充當(dāng)miR-7和miR-876-5p等的海綿［16-17］，而miR-7又可被circWHSC和circHIPK3等吸附［18-19］。

2 circEPSTI1在腫瘤中的作用

circEPSTI1位于染色體13q14，來源于上皮基質(zhì)相互作用蛋白1（epithelial stromal interaction protein 1， EPSTI1）。EPSTI1對腫瘤細胞的上皮-充間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）具有促進作用［20-21］，并且在多種腫瘤中過表達，參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［22-23］。circEPSTI1在腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和EMT等過程發(fā)揮重要作用，由于其在不同腫瘤中的差異表達，可通過調(diào)控circEPSTI1-miRNA-mRNA軸，進而影響這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。

2.1乳腺癌乳腺癌是女性腫瘤死亡的第二大原因［24］。乳腺癌約占所有女性新發(fā)病例的31%，死亡人數(shù)占女性腫瘤死亡人數(shù)的15%，僅次于肺癌。此外，TNBC更是年輕女性因乳腺癌死亡的重要原因，TNBC是指雌激素受體（estrogen receptor， ER）、孕激素受體（progesterone receptor， PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， Her-2）均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病例的15%［25］，具有較高的晚期診斷率和遠處轉(zhuǎn)移率，預(yù)后較差。因此，尋找能夠早期檢測TNBC的分子診斷標(biāo)志物成為當(dāng)今研究熱點。Chen等［26］分析了TNBC中circRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)173個circRNA的表達上調(diào)，77個circRNA的表達下調(diào)，且以外顯子為主，從中篩選出顯著上調(diào)的circEPSTI1進行研究，發(fā)現(xiàn)沉默circEPSTI1可抑制TNBC細胞系的生長增殖并誘導(dǎo)其凋亡；還證實了circEPSTI1對miR-4753和miR-6809具有海綿作用，且circEPSTI1表達與B細胞淋巴瘤/白血病因子11A（B-cell lymphoma/leukemia 11A，）的表達呈正相關(guān)，通過circEPSTI1-miR-4753/6809-BCL11A軸影響體內(nèi)TNBC生長和增殖（圖1A）。此外，研究發(fā)現(xiàn)circEPSTI1與TNBC的腫瘤大小、浸潤淋巴結(jié)和TNM分期呈正相關(guān)，隨后對患者無病生存期（disease-free survival， DFS）和總生存期（overall survival， OS）進行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示，circEPSTI1和高表達的患者，DFS和OS均顯著降低。因此，circEPSTI1可作為TNBC預(yù)后的評價指標(biāo)。

2.2卵巢癌卵巢癌是女性腫瘤相關(guān)死亡率的第五大原因［24］。卵巢癌早期癥狀不明顯，或僅有較少的非特異性癥狀，大大增加了卵巢癌的診斷難度。大部分患者確診時已經(jīng)發(fā)展到晚期并擴散到骨盆以外，其5年生存率約為49%。由此可見，早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌是降低其死亡率的關(guān)鍵，尋找能夠早期篩查卵巢癌的靈敏指標(biāo)是目前亟待解決的問題。Xie等［27］應(yīng)用qRT-PCR檢測了50對卵巢癌組織和鄰近正常組織的circEPSTI1，發(fā)現(xiàn)circEPSTI1在卵巢癌組織中高表達。隨后敲減卵巢癌細胞中的circEPSTI1，探索circEPSTI1在卵巢癌進展中的作用，結(jié)果顯示，體外抑制circEPSTI1可抑制細胞的增殖和侵襲，并誘導(dǎo)細胞凋亡。同時還進行了裸鼠荷瘤試驗，結(jié)果表明，抑制circEPSTI1可抑制體內(nèi)卵巢癌細胞的增殖和侵襲。接著，通過生物信息學(xué)分析在circEPSTI1序列中發(fā)現(xiàn)了miR-942的互補結(jié)合位點，推測miR-942的靶基因為。雙螢光素酶報告基因?qū)嶒炓沧C實了circEPSTI1可以與miR-942相互作用，而是miR-942的直接靶標(biāo)（圖1B）。此外，還檢測到miR-942在卵巢癌中表達下調(diào)，而EPSTI1在卵巢癌組織中高表達，且EPSTI1的表達可以被miR-942抑制。將卵巢癌細胞中的circEPSTI1敲低后，EPSTI1的表達也降低，但抑制miR-942可使其逆轉(zhuǎn)。綜上所述，circEPSTI1作為ceRNA通過海綿化miR-942來調(diào)節(jié)的表達，有望成為卵巢癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點。

2.3骨肉瘤骨肉瘤是兒童和青壯年最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，起源于原始間充質(zhì)細胞。約10%～20%的患者在發(fā)病時伴有轉(zhuǎn)移［28］，最常見的是轉(zhuǎn)移到肺部。最初通過截肢控制疾病發(fā)展，然而，大多數(shù)患者在術(shù)后1年內(nèi)死亡，他們通常在確診時即存在肺微轉(zhuǎn)移。盡管后續(xù)研究出新輔助化療聯(lián)合手術(shù)，極大改善了大部分患者的預(yù)后，但不能切除或復(fù)發(fā)的骨肉瘤患者，預(yù)后仍不理想。因此，在骨肉瘤轉(zhuǎn)移前的早期診斷，以及尋找更佳的治療方式，是目前研究的重點。Tan等［29］在50對相鄰正常組織和骨肉瘤組織中檢測了circEPSTI1的表達，發(fā)現(xiàn)其在骨肉瘤中顯著上調(diào)；隨后的細胞實驗證實，敲減circEPSTI1在體外可抑制細胞的增殖、遷移和侵襲；進一步建立小鼠異種移植模型，檢測circEPSTI1在體內(nèi)的作用，發(fā)現(xiàn)circEPSTI1的抑制可導(dǎo)致腫瘤生長抑制并減少肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，即circEPSTI1在體內(nèi)可抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移。因此，circEPSTI1或許可以作為治療骨肉瘤的靶點和生物標(biāo)志物。此外，circEPSTI1通過海綿化miR-892b來調(diào)控髓樣細胞白血病1（myeloid cell leukemia 1，）的表達（圖1C），為骨肉瘤的治療拓展了新方向。

2.4NSCLC肺癌是腫瘤死亡的第一大原因［24］，盡管由于腫瘤篩查普及和治療方案進步，肺癌死亡率在最近幾年有較為明顯的下降趨勢，但平均每天仍有約350人死亡。此外，肺癌的5年相對生存率為22%，僅次于胰腺癌、肝癌和食道癌。約85%的肺癌是NSCLC，因其易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，NSCLC患者的預(yù)后較差。越來越多人致力于研究circRNA在NSCLC發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中所扮演的角色，以尋求更為理想的治療措施。Xie等［30］證實，circEPSTI1在NSCLC中異常上調(diào)，且其高表達與NSCLC患者的低生存率相關(guān)；細胞實驗及動物實驗證實circEPSTI1在體內(nèi)和體外均可促進NSCLC的進展；進一步研究發(fā)現(xiàn)，circEPSTI1在NSCLC細胞中充當(dāng)miR-145的海綿，而miR-145負調(diào)控高遷移率族盒蛋白3（high-mobility group box 3，）；當(dāng)下調(diào)circEPSTI1時，NSCLC細胞的增殖、集落形成和轉(zhuǎn)移均受到抑制，而敲減miR-145或過表達可逆轉(zhuǎn)這個過程，提示circEPSTI1通過miR-145/HMGB3軸促進NSCLC的進展（圖1D）。Yang等［31］發(fā)現(xiàn)，circEPSTI1作為miR-1248的海綿，可調(diào)控促腫瘤基因——含三聯(lián)基序蛋白24（tripartite motif-containing protein 24，）；抑制miR-1248促進了NSCLC細胞的增殖和侵襲，并阻斷了circEPSTI1敲減介導(dǎo)的對NSCLC細胞增殖和侵襲的抑制作用（圖1E）。隨后的數(shù)據(jù)顯示，miR-1248負調(diào)控的表達，是NSCLC中已報道的致癌基因［32］。的上調(diào)顯著逆轉(zhuǎn)了circEPSTI1敲減或miR-1248過表達誘導(dǎo)的NSCLC細胞中的腫瘤抑制作用。以上結(jié)果表明，circEPSTI1在NSCLC的進展中起著關(guān)鍵作用，這為NSCLC的早期診斷和靶向治療藥物的研發(fā)提供了新思路。

2.5OSCCOSCC好發(fā)于口腔黏膜，惡性程度較高。除了吸煙、酗酒、人乳頭瘤病毒（human papilloma virus， HPV）感染等［33-35］危險因素外，由咀嚼檳榔引起的口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis， OSF）［36］是亞太國家OSCC發(fā)病率高的重要原因。而Yang等［38］發(fā)現(xiàn)，在中國，具有OSF的OSCC患者的預(yù)后不如無OSF的OSCC患者。Wang等［29］發(fā)現(xiàn)，circEPSTI1的表達在正常頰粘膜、OSF組織和OSCC組織中依次上調(diào)，且circEPSTI1顯著促進OSCC細胞增殖和侵襲，circEPSTI1的下調(diào)可導(dǎo)致OSCC細胞G1期停滯。此外，circEPSTI1與OSCC較差的預(yù)后正相關(guān)，可作為伴有OSF的OSCC的預(yù)后生物標(biāo)志物。進一步分析篩選出miR-942-5p，發(fā)現(xiàn)circEPSTI1通過充當(dāng)miR-942-5p的海綿來促進EMT并調(diào)節(jié)潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白2（latent transforming growth factor-β binding protein 2，）的表達（圖1F、K），從而促進OSCC細胞增殖和侵襲。此外，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）雙重抑制劑BEZ235可減輕circEPSTI1過表達所誘導(dǎo)的OSCC細胞增殖和侵襲，使磷酸化PI3K（phosphorylated PI3K， p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B， p-AKT）和磷酸化mTOR（phosphorylated mTOR， p-mTOR）蛋白水平的升高顯著減弱，厘清了circEPSTI1通過PI3K/AKT/mTOR信號通路成分的磷酸化促進OSCC發(fā)展的過程（圖1G），阻斷PI3K/AKT/mTOR信號通路可以逆轉(zhuǎn)circEPSTI1-miR-942-5p-LTBP2軸誘導(dǎo)的OSCC細胞增殖和侵襲。目前迫切需要在OSF背景下識別OSCC的診斷和治療生物標(biāo)志物，而circEPSTI1具有潛在價值。

2.6宮頸癌宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一，甚至在20～39歲的女性中，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二大死亡原因［24］。據(jù)統(tǒng)計，2019年美國共有4 152名女性死于宮頸癌，其中一半年齡在50歲以下。盡管接種HPV疫苗可以預(yù)防宮頸癌發(fā)生，但由于接種率不理想，以及宮頸癌篩查項目不夠普及等，宮頸癌仍是目前女性尤其是青年女性需警惕的問題。彭芳等［39］發(fā)現(xiàn)，circEPSTI1的表達水平與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）分期、組織學(xué)分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與患者年齡、腫瘤大小、病理類型及HPV感染等因素則無關(guān)。后續(xù)實驗表明，敲減circEPSTI1在體內(nèi)外均對宮頸癌細胞的進展具有抑制作用。此外，敲減宮頸癌細胞中的circEPSTI1，則EPSTI1、Twist及Slug蛋白表達水平也顯著降低（圖1H），提示circEPSTI1對宮頸癌的促進作用可能是通過調(diào)控EPSTI1/Twist/Slug信號通路實現(xiàn)的。Wu等［40］發(fā)現(xiàn)，circEPSTI1-miR-375/409-3p/515-5p-溶質(zhì)載體7家族成員11（solute carrier family 7 member 11， SLC7A11）軸通過ceRNA機制影響宮頸癌細胞的增殖（圖1I），并與鐵死亡相關(guān)（圖1J）。鐵死亡［41］不同于自噬、凋亡和壞死，是一種獨特的鐵依賴性非凋亡細胞死亡形式。它在生物化學(xué)和形態(tài)上均有所不同，是脂質(zhì)過氧化的獨特狀態(tài)，導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species ， ROS）積累。實驗結(jié)果顯示，沉默circEPSTI1抑制了SLC7A11的表達，而SLC7A11和SLC3A2組成了谷氨酸和胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運體system xc-［42］，參與谷胱甘肽（glutathione， GSH）的合成過程。GSH是重要的細胞內(nèi)抗氧化劑，通過減輕ROS的積累來保護細胞免受氧化應(yīng)激。沉默circEPSTI1可降低谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）的表達，GPX4不能將GSH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione， GSSG），最終演變?yōu)橹|(zhì)過氧化并誘導(dǎo)鐵死亡［43-44］。綜上所述，circEPSTI1可抑制鐵死亡，但仍需進一步深入研究來證實circEPSTI1是否可作為宮頸癌的治療靶點或生物標(biāo)志物。circEPSTI1在上述腫瘤中的表達情況及相關(guān)機制的總結(jié)見表1。

Figure 1.　circEPSTI1 regulatory mechanisms in tumors （drawn by Figfraw）.

表1　circEPSTI1在腫瘤中的表達模式及臨床意義

3 小結(jié)

盡管關(guān)于circRNA的研究已經(jīng)持續(xù)了幾十年，但大多數(shù)circRNA的生理功能及作用機制仍不清楚，甚至有部分circRNA在不同腫瘤中的表達趨勢也存在差異，例如circMTO1既可在某些腫瘤中上調(diào)發(fā)揮致癌作用，又能在另一些腫瘤中充當(dāng)抑癌因子?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，circEPSTI1在各種腫瘤中的表達均為上調(diào)，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期、TNM分期及不良預(yù)后等顯著相關(guān)，主要通過circRNA-miRNA-mRNA軸發(fā)揮作用，而circEPSTI1的表達變化及調(diào)控機制，是否可作為腫瘤診斷指標(biāo)及治療靶點等問題，還有待深入研究。

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Progress in relationship between circEPSTI1 and malignant tumors

GAO Lu1， WANG Hui-ying2， DONG Xue-jun1△

（1，312000，；2，312000，）

Circular RNAs （circRNAs） are formed by reverse shearing of progenitor messenger RNA. The 3'and 5' clipping domains are long circular non-coding RNAs linked by covalent bonds. circRNAs are not easily degraded by the exonuclease. Motifs of circRNAs have demonstrated sequence conservation and tissue-specific properties. Studies in recent years have shown that the abnormal expression of circRNAs can affect the occurrence and development of various malignant tumors. circEPSTI1 is a member of circRNA， which is identified as a up-regulated circRNA in triple-negative breast cancer by microarray analysis. circEPSTI1 is differentially expressed in ovarian cancer， osteosarcoma， non-small-cell lung cancer， oral squamous cell carcinoma and cervical cancer compared with normal tissues， and is closely related to tumor occurrence and development. It can be a potential target for tumor treatment and prognostic biomarkers. This paper reviews the molecular mechanism of circEPSTI1 in tumors and its related roles in tumor initiation and progression.

Circular RNA； circEPSTI1； Tumor

1000-4718（2022）09-1716-06

2022-04-26

2022-07-04

13357596668； E-mail： dxj9666@163.com

R730.2； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.09.023

［基金項目］紹興市公益性技術(shù)應(yīng)用研究計劃項目（No. 2020A13007）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研計劃項目（No. 2022KY1284）

（責(zé)任編輯：林白霜，李淑媛）