鄧亞云 李海芬馮 麗 宋鵬媛 付趙虎

（邢臺(tái)市第三醫(yī)院功能科，邢臺(tái) 054000）

0 引言

早期診斷、治療乳腺癌以及監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況可有效改善預(yù)后，其中超聲檢測(cè)技術(shù)具有檢測(cè)方便、無(wú)創(chuàng)、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的篩查［1］。超聲彈性成像（ultrasonic elastography，UE）可以根據(jù)病灶硬度判斷腫瘤性質(zhì)，還能根據(jù)腫瘤形態(tài)和邊緣特點(diǎn)確定腫瘤類型［2］。但臨床運(yùn)用發(fā)現(xiàn)，超聲檢測(cè)技術(shù)仍然難以避免地存在漏診、誤診現(xiàn)象，如放射狀瘢痕、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等良性病變邊界模糊，形成的假浸潤(rùn)樣表現(xiàn)容易判為假陽(yáng)性，從而影響診斷和治療［3］。近年來(lái)，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，血清標(biāo)記物在惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值，如血清CA153是公認(rèn)的診斷乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物，但在早期乳腺癌的診斷中敏感度、特異度欠佳，因此尋找敏感度、特異度較好的血清標(biāo)志物已成為臨床研究的重點(diǎn)［4］。三葉因子（Trefoil factor 1，TFF1）、孕激素受體膜組分1（progesterone receptor membrane components 1，PGRMC1）均可在乳腺癌患者血清中高表達(dá)，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管的形成［5，6］。目前，關(guān)于TFF1、PGRMC1對(duì)于早期乳腺癌的診斷價(jià)值尚未完全明確，因此本研究將通過(guò)實(shí)例進(jìn)一步探討超聲彈性成像聯(lián)合血清TFF1、PGRMC1檢測(cè)對(duì)于乳腺癌早期篩查的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究選取我院于2018年6月～2020年12月收治的148例乳腺病變患者（共158個(gè)病灶），年齡36～55歲。以組織病理學(xué)診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示良性腫瘤58例（良性病變組），共60個(gè)病灶，良性組病理類型包括纖維腺瘤36例，乳腺囊性增生病10例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤9例，漿細(xì)胞性乳腺炎3例。惡性腫瘤90例（惡性病變組），共98個(gè)病灶，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌62例，導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)20例，粘液腺癌8例。兩組患者入組前的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本次研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 基線資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)臨床觸診、乳腺鉬靶X線等檢查初診為乳腺病變，并同意超聲彈性成像檢查；（2）既往未接受放療、化療、靶向治療；（3）圖像清晰，沒(méi)有明顯運(yùn)動(dòng)及呼吸偽影；（4）檢查后1周內(nèi)手術(shù)或局部穿刺取組織，經(jīng)病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重偽影，影響圖像質(zhì)量；（2）懷孕、哺乳期婦女；（3）檢查禁忌癥，如造影劑過(guò)敏。

1.2 方法

血清TFF1、PGRMC1水平測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清TFF1、PGRMC1水平，酶標(biāo)儀購(gòu)自于賽默飛世爾科技有限公司，配制TFF1、PGRMC1系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，測(cè)得各溶液對(duì)應(yīng)吸光度值（OD），繪制OD與濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，將受試樣品OD值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得各樣品濃度，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

超聲彈性成像檢查：采用LOGIQ S8型彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE公司）進(jìn)行檢查，探頭頻率為6～15MHz?；颊呷?cè)臥位，舉起雙手，充分暴露乳腺及其周邊部分，先行常規(guī)超聲檢查，待圖像穩(wěn)定后進(jìn)行超聲彈性成像檢查，重點(diǎn)觀察病灶部位3倍范圍內(nèi)的區(qū)域，探查病灶區(qū)域及周邊回聲。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7］：1分表示病灶區(qū)域全部明顯變形，且組織圖像顯示病灶部位及周邊為綠色；2分表示病灶區(qū)域大部分變形，且組織圖像顯示病灶部位呈現(xiàn)藍(lán)綠相間的網(wǎng)格狀；3分表示病灶中心無(wú)變形，而邊緣變形，組織圖像顯示中間為藍(lán)色，邊緣為綠色；4分表示病灶區(qū)域基本未變形，組織圖像顯示藍(lán)色；5分表示病灶及周邊未變形，組織圖像顯示均呈現(xiàn)藍(lán)色。評(píng)分≥3分表示惡性病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件（IBM SPSS Statistics）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布且方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較秩和檢驗(yàn)，采用ROC曲線分析外周血TFF1、PGRMC1的診斷價(jià)值，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者外周血TFF1、PGRMC1水平比較

惡性組患者TFF1、PGRMC1水平顯著高于良性組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 外周血TFF1、PGRMC1水平比較

2.2 兩組患者外周血TFF1、PGRMC1水平對(duì)惡性病變的診斷效能

ROC曲線分析顯示，TFF1診斷惡性病變的最佳截?cái)嘀禐?.309 ng/mL，AUC（95%CI）為0.807（0.739～0.875），PGRMC1診斷惡性病變的最佳截?cái)?值 為51.38 ng/L，AUC（95%CI）為0.847（0.784～0.910），見(jiàn)圖1。

圖1 ROC曲線分析

2.3 兩組患者超聲彈性成像比較

惡性組患者超聲彈性成像評(píng)分高于良性組（P＜0.05），其中惡性病變特征多表現(xiàn)為邊界不清晰、形狀不規(guī)則、無(wú)鈣化灶、內(nèi)部回聲不均、血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，見(jiàn)表3、表4，具體病例見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 良性病變患者超聲影像圖

圖3 惡性病變患者超聲影像圖

表3 兩組患者超聲彈性成像評(píng)分比較（例）

表4 兩組患者超聲結(jié)果比較（例）

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2.4 超聲彈性成像以及外周血TFF1、PGRMC1的診斷價(jià)值

以組織病理學(xué)檢查判斷為金標(biāo)準(zhǔn)，超聲彈性成像以及外周血TFF1、PGRMC1聯(lián)合診斷的敏感度（97.8%）、陰性預(yù)測(cè)率（95.8%）以及準(zhǔn)確率（90.5%）均明顯高于單獨(dú)檢測(cè)（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 不同檢查方法診斷效能比較［n（%）］

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率居女性腫瘤首位，且發(fā)病率仍呈增加趨勢(shì)，并趨于年輕化。臨床上對(duì)于早期乳腺癌的治療以保乳手術(shù)為主，而中晚期乳腺癌則以藥物治療、放療為主［8］。血清腫瘤標(biāo)志物在協(xié)助臨床診斷腫瘤以及評(píng)估療效、預(yù)后等方面具有重要意義，CEA、CA125等是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，但在單獨(dú)診斷乳腺癌方面仍稍顯不足，如CEA存在非特異性，臨床上常與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用［9，10］。且趙越等［5］認(rèn)為，血液學(xué)生物標(biāo)志物對(duì)早期乳腺癌的診斷價(jià)值尚待提高，因此迫切需要尋找高敏感度、特異度的血液學(xué)生物標(biāo)志物。TFF1、PGRMC1均與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、病理特征以及預(yù)后等方面密切關(guān)聯(lián)，本次研究結(jié)果顯示，惡性組患者TFF1、PGRMC1水平顯著高于良性組，與既往研究結(jié)果一致［11，12］，即TFF1、PGRMC1在乳腺癌患者血清中高表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生，能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。王利娟等［12］研究認(rèn)為，TFF1可增加腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖以及乳腺癌的形成，同時(shí)TFF1是調(diào)控雌激素受體（estrogen receptor，ER）經(jīng)典途徑的重要蛋白，還可誘導(dǎo)女性雌激素失衡。PGRMC1屬于跨膜受體，包括跨膜域、胞質(zhì)域兩部分，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)PGRMC1與激素誘導(dǎo)的乳腺癌存在相關(guān)性，且在乳腺癌組織中PGRMC1表達(dá)水平與ER呈正相關(guān)，并參與乳腺癌細(xì)胞增生以及化療敏感性的調(diào)控［13］。另外，張穎等［14］研究認(rèn)為，PGRMC1與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、遠(yuǎn)期生存以及復(fù)發(fā)情況密切關(guān)聯(lián)，可作為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，結(jié)合本次研究結(jié)果進(jìn)一步表明PGRMC1參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，其表達(dá)水平可評(píng)估腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測(cè)預(yù)后。

超聲檢查是常規(guī)檢查項(xiàng)目，其中超聲彈性成像則是在常規(guī)超聲檢查的基礎(chǔ)上豐富了組織硬度方面的信息，將組織受壓前后的回聲信號(hào)轉(zhuǎn)化為彩色圖像，提高了乳腺癌的診斷效能［15］。本次研究結(jié)果顯示，惡性組患者超聲彈性成像評(píng)分高于良性組（P＜0.05），其中惡性病變特征多表現(xiàn)為邊界不清晰、形狀不規(guī)則、無(wú)鈣化灶、內(nèi)部回聲不均、血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，與陳磊等［16］報(bào)道結(jié)果相似。但以上良惡性患者間的差異不足以進(jìn)行有效鑒別，以組織病理學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)分析顯示超聲彈性成像準(zhǔn)確率僅為82.4%，其中敏感度、特異度分別為81.1%、84.5%，與馮嵐等［17］研究結(jié)果接近。分析認(rèn)為，部分粘液腺癌、乳頭狀癌等惡性病變的邊界清晰，且平行生長(zhǎng)，容易導(dǎo)致假陰性，而導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等良性病變的邊界不清，容易形成假浸潤(rùn)樣，增加假陽(yáng)性率，從而影響診斷效能。影像學(xué)檢查聯(lián)合血清標(biāo)志物檢測(cè)已成為臨床常用的診斷方法，本次研究采用超聲彈性成像聯(lián)合血清TFF1、PGRMC1檢查結(jié)果顯示，準(zhǔn)確率為90.5%，敏感性為97.8%，明顯高于三者單獨(dú)檢查，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合檢查可提高診斷效能。乳腺癌細(xì)胞增殖過(guò)程中對(duì)乳腺間質(zhì)存在誘導(dǎo)效應(yīng)，而乳腺周邊正常纖維結(jié)締組織在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)下出現(xiàn)增生，從而導(dǎo)致腫瘤病灶出現(xiàn)匯聚征像，以及縱橫比、鈣化狀、血流分級(jí)等腫瘤超聲影像出現(xiàn)異常［18］，故而應(yīng)首先考慮惡性腫瘤。結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，從分子生物學(xué)角度解釋腫瘤惡性情況，評(píng)估腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移潛力等生物學(xué)特點(diǎn)，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者、高分化程度患者PGRMC1高于未轉(zhuǎn)移者或者低分化患者［18］，影像學(xué)與血清標(biāo)志物者之間的互補(bǔ)性有效降低單一指標(biāo)造成的誤診率、漏診率，對(duì)于治療方案的制定、治療效果、遠(yuǎn)期生存率具有重要臨床評(píng)估價(jià)值。此次研究存在一定局限性，單中心臨床研究納入樣本量有限，結(jié)果可能存在一定程度的偏倚，血清TFF1、PGRMC1水平處于動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，疾病的不同進(jìn)展或者時(shí)期存在較大波動(dòng)，可能影響診斷的準(zhǔn)確性，因此需進(jìn)一步研究外周血TFF1、PGRMC1隨著疾病變化的波動(dòng)規(guī)律，以及擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探討。

綜上所述，乳腺惡性病變者的外周血TFF1、PGRMC1處于高表達(dá)狀態(tài)，且超聲彈性成像特征與良性病變者明顯不同，超聲彈性成像聯(lián)合血清TFF1、PGRMC1檢測(cè)對(duì)于乳腺良、惡性病變具有良好的篩查價(jià)值。