張旭東 蘇 丹 方蘋蘋 蘇廣全 桂雙英 沈愛宗,

肺部感染是指感染病原微生物后，發(fā)生在肺內(nèi)的實質(zhì)性炎癥反應(yīng)，炎癥初期常伴有體溫升高、咳嗽、咳痰等一系列不適癥狀。在肺部感染疾病中，以肺炎類疾病較為常見，也較為典型[1]。易引起肺部感染的致病菌有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌、埃希大腸桿菌等[2]，因此針對肺部感染主要采用抗感染治療。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣，半衰期長，對多種呼吸道病菌都有很強的抗菌活性，可以采用單藥來治療肺部感染[3]。

長期以來，“看病難、看病貴”問題一直困擾著人民群眾，近年來日益突出，其中藥價虛高是導(dǎo)致該問題的重要因素之一。為了緩解這一情況，國家對藥品價格進行管控，以解決用藥負(fù)擔(dān)過高問題。與此同時國家推進醫(yī)療制度改革，在各省市地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)實施藥品集中采購制度，通過對常規(guī)使用藥物和消耗量較大藥物進行集中采購，規(guī)范了藥品采購流程，有效降低了藥品采購價格[4]。目前，醫(yī)療機構(gòu)使用的莫西沙星有集中采購品種、非集中采購品種以及進口品種，不同品種的選擇會直接影響治療成本和效果。集中采購的莫西沙星具有較大的價格優(yōu)勢，從經(jīng)濟性考慮出發(fā)，應(yīng)該優(yōu)先被用于臨床，但其治療效果與非集中采購莫西沙星和進口莫西沙星相比，是否相近甚至相同，還有待進行評估。隨著藥物經(jīng)濟學(xué)在藥品評價中的普遍應(yīng)用，對以上3種不同方式采購的藥物進行成本-效果分析，可以更加直觀地發(fā)現(xiàn)三者之間的差異。本研究運用決策樹模型，采用回顧性研究方法對集中采購、非集中采購以及進口的莫西沙星治療肺部感染相關(guān)疾病的有效性和經(jīng)濟性進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年6月就診于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院并被確診為肺部感染的住院患者為研究對象。由于莫西沙星注射液于2020年11月才集中采購入院使用，所以2018年1月至2020年10月醫(yī)院在用莫西沙星注射液為非集中采購和進口品種，2020年11月至2021年6月醫(yī)院在用莫西沙星注射液為集中采購和進口品種，臨床使用中以集中采購為主，進口藥物采取限制使用，此時間段內(nèi)收集的病例多為使用集中采購品種患者，也有少量使用進口品種患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）明確的肺部感染者；2）年齡≥18歲；3）抗菌藥物單獨使用莫西沙星注射液（集中采購、非集中采購、進口三者之一）且無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）死亡、未經(jīng)醫(yī)生同意私自要求出院或其他原因未完成規(guī)定療程患者；2）同時合并多器官功能衰竭、腫瘤、肝腎移植、免疫缺陷等重大疾病者；3）合并其他感染者或使用除莫西沙星注射液之外的抗菌藥物者；4）病史或病歷資料不全者。

通過篩選后確定符合研究條件的有221例患者，根據(jù)用藥情況不同分為3組，分別為A組（集中采購的莫西沙星注射液）74例，B組（非集中采購的莫西沙星注射液）75例，C組（進口莫西沙星注射液）72例。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方案

3組患者在抗感染治療上均使用莫西沙星注射液單一抗菌藥物治療，其中A組患者使用集中采購莫西沙星注射液（規(guī)格250 ml∶0.4 g，價格35.27元/支）；B組患者為非集中采購的國產(chǎn)莫西沙星注射液（規(guī)格20 ml∶0.4 g，價格215.4元/支），使用前需要將藥物溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中；C組為進口莫西沙星注射液（規(guī)格250 ml∶0.4 g，價格196.7元/支）。3組患者的療程分別為（7.31±2.92）、（8.07±3.23）和（7.80±3.09）d，平均7～8 d。3組患者均為1次/d用藥，對于患者的其他不適癥狀，給予相應(yīng)對癥處理。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判斷的依據(jù)是給予抗菌藥物治療后是否有效，同時參考孫傳興[5]疾病治療后的療效判定標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合患者在住院治療前后的癥狀表現(xiàn)、檢驗結(jié)果、胸部X線或CT情況綜合評估，療效分為4個等級。治愈：治療后患者體溫恢復(fù)正常，不適癥狀消失，檢驗結(jié)果各項數(shù)據(jù)恢復(fù)正常，肺部病灶較治療前明顯吸收；顯效：用藥后體溫恢復(fù)正常，不適癥狀明顯好轉(zhuǎn)，檢驗結(jié)果中部分?jǐn)?shù)據(jù)未完全恢復(fù)正常，肺部病灶較治療前吸收；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但檢驗結(jié)果仍然超出正常范圍，肺部病灶未見吸收；無效：治療后患者癥狀無明顯改善，后續(xù)改用其他藥物治療或轉(zhuǎn)到其他機構(gòu)進行治療。治療有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 成本確定

成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。其中直接成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本是指患者在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的診療費、檢查費、藥品費用以及護理費等。作為肺部感染患者，門診醫(yī)生診斷的重要依據(jù)是胸部影像資料。3組患者的平均療程在7～8 d，除抗菌藥物費用以及治療基礎(chǔ)疾病產(chǎn)生的費用有差異外，其他費用（包括診療費、檢查費、護理費用等）差異較小，且由于患者情況各不相同，大多數(shù)患者合并基礎(chǔ)疾病，與抗感染治療無關(guān)的治療成本可能會對結(jié)果造成一定偏差。為避免數(shù)據(jù)偏差，本研究從醫(yī)療機構(gòu)角度出發(fā)，以直接醫(yī)療成本中的抗菌藥物費用為研究成本[6]。按照2018年1月本院藥品零售價格計算成本。

1.5 不良反應(yīng)評估

觀察患者在使用藥物之后的臨床癥狀表現(xiàn)和體征反應(yīng)，統(tǒng)計有無不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)、胸部X線或CT結(jié)果，綜合評估，確定不良反應(yīng)的發(fā)生是否與所用藥物有關(guān)。

1.6 決策樹模型分析

決策樹模型根據(jù)邏輯關(guān)系將分析問題繪制成樹形，按照從樹根到樹梢的順序，列出所有可能事件的發(fā)生過程和概率，然后計算各節(jié)點治療選項的潛在健康產(chǎn)出和成本。通過決策樹模型可以將各方案的成本、效果清晰地呈現(xiàn)出來。決策樹模型由決策節(jié)點、機會節(jié)點和結(jié)果節(jié)點組成。具體操作步驟包括：1）明確需要決策的問題；2）根據(jù)所分析問題的邏輯關(guān)系構(gòu)建決策樹；3）按照從起點至終點的順序列出所有可能事件的發(fā)展過程及其概率；4）計算各方案分支的健康產(chǎn)出和成本，從而得出成本-效果比；5）改變研究中的成本或療效數(shù)值進行敏感性分析，來檢驗研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，增加決策可信度[7]。

1.7 成本-效果分析和敏感性分析

成本-效果分析是對兩種或幾種不同治療方案進行經(jīng)濟和效果的比較，選擇更經(jīng)濟有效方案的一種分析方法[8]。成本-效果比是成本-效果分析中的一個重要參考指標(biāo)，在多數(shù)情況下，比值越低，表示獲得一單位效果需要的成本越低，該種治療方法就越有研究和推廣的價值。增量成本-效果比是以成本最低的方案組為參照，比較其他組與成本最低組之間成本差與效果差的比值[9]。敏感性分析是通過改變方案中的主要參數(shù)或變量，觀察結(jié)果是否受到影響的不確定分析方法，目的是檢驗結(jié)果的可靠性[10]。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0對收集的各類數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料采用±s表示，組間比較采用F檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用TreeAge Pro 2011版軟件繪制決策樹圖，并進行決策樹模型分析。

2 結(jié)果

2.1 治療有效率

3組治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者治療有效率比較

2.2 不良反應(yīng)

3組患者在住院治療過程中不良反應(yīng)情況發(fā)生較少，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，一些不適癥狀在停止給藥后也迅速得到了緩解，對總體的治療效果影響較小，忽略不計。

2.3 決策樹分析

以A、B、C 3組藥物治療肺內(nèi)感染的期望成本和效果來構(gòu)造決策樹模型，將3組藥物的決策分析過程通過模型表示出來，然后計算3組治療方案的期望成本，進行成本-效果分析。見圖1。

圖1 3組治療方案的決策樹示意

2.4 期望成本計算

根據(jù)決策樹模型，計算各方案的期望成本。CA組=282.16×1.4%+237.79×83.8%+227.65×14.9%=237.14；CB組=1 812.77×86.7%+2 200.77×10.7%+1 978.62×2.7%=1 860.58；CC組=2 748.1×2.8%+1 998.63×84.7%+1 919.78×12.5%=2 009.76。

2.5 成本-效果分析

在3組方案中，期望成本分別為237.14元、1 860.58元、2 009.76元，治療有效率分別為85.1%、86.7%和87.5%。成本-效果比A組最小，C組最大。增量成本-效果分析以最低成本A組為參照，B組和C組增量成本-效果比大于A組成本-效果比，說明A組治療方案更具經(jīng)濟性。見表3。

表3 3組方案的成本效果分析

2.6 敏感性分析

本研究分別以成本減少15%、有效率減少15%以及成本和有效率同時減少15%對結(jié)果進行敏感性分析。敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果基本一致，表明成本-效果分析結(jié)果可靠。見表4。

表4 敏感性分析結(jié)果

3 討論

進入新世紀(jì)以來，我國經(jīng)濟飛速發(fā)展，經(jīng)濟發(fā)展的同時帶動醫(yī)療水平也在快速提高，各種新藥物、新劑型也在不斷地開發(fā)和研制中，但由于人類活動的影響、外部環(huán)境的變化、抗菌藥濫用、各種微生物不斷地變異等因素，肺炎的發(fā)病率和病死率并沒有下降[11]，這些原因也導(dǎo)致臨床抗感染治療面臨許多困難。

莫西沙星是一種8-甲氧基氟喹諾酮化合物，作為新一代的喹諾酮類抗菌藥，對多種致病菌有良好的抗菌活性，8位的甲氧基不僅提高了莫西沙星的抗菌活性，也減少了光毒性不良反應(yīng)。莫西沙星經(jīng)吸收后，能在體內(nèi)快速生成拓?fù)洚悩?gòu)酶的絡(luò)合物，間接起到殺滅細(xì)菌作用[12-13]。莫西沙星經(jīng)吸收后在感染部位能達到較高的濃度[14]，尤其是在肺部組織內(nèi)，藥物的濃度相比血液中高出數(shù)10倍，明顯高于其他氟喹諾酮類抗菌藥物[15]。

在莫西沙星的不良反應(yīng)研究中，黃騫[16]、陳啟迪和郭曉靖等[17]研究指出在使用莫西沙星時，大部分的不良反應(yīng)發(fā)生于60歲以上老年人，且都發(fā)生在用藥時間段內(nèi)，停藥后不良反應(yīng)則隨之緩解消失，不會對身體造成較大的損傷。趙東玲等[18]認(rèn)為莫西沙星神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)之所以多發(fā)于中老年人，是由于中老年患者體內(nèi)脂肪組織比重增加，莫西沙星具有一定的脂溶性，能通過血腦屏障進入腦組織；同時老年患者大多存在動脈硬化性疾病以及潛在的腦血管病，在藥物作用下更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)異常反應(yīng)。王寶華等[19]和陳春燕等[20]指出莫西沙星不良反應(yīng)中靜脈用藥高于口服用藥，可能由于靜脈用藥后，血藥濃度迅速升高或者與滴速過快有關(guān)；同時臨床診療中的不合理用藥也導(dǎo)致了不良反應(yīng)事件的發(fā)生。綜上所述，莫西沙星的不良反應(yīng)多發(fā)于老年人，在臨床診療中是可以進行早期干預(yù)和預(yù)防的，臨床醫(yī)生在選擇抗生素時，需要嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥，要指導(dǎo)患者合理用藥；對于特殊人群，需要制定個體化給藥方案，密切關(guān)注患者身體情況，在保證安全情況下合理使用[21]。

成本-效果分析中的最優(yōu)方案不但需要安全性高，療效可靠，還必須具有經(jīng)濟性，本研究中以肺部感染患者的治療有效率為效果指標(biāo)來比較3種莫西沙星的經(jīng)濟性和有效性。根據(jù)表2可知3組莫西沙星的治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表3可知3組的成本-效果比分別為2.79元、21.46元、22.97元，可以看出A組成本效-果比小于B、C組，從而得出A組更具有性價比。但C/E值小并不意味著是最佳方案，當(dāng)成本增加而效果也隨之增加時，需要考慮每增加1個效果單位所花費的成本，即△C/△E，如果△C/△E大于最小成本組的C/E值，則表明該組與最小成本組比較不具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，反之則表明該組與最小成本組比較具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。本研究中B組和C組的增量成本-效果比均大于A組的成本-效果比，說明B、C兩組增加的效果不值得付出那么多的治療成本[22]，即與成本最低的方案A相比，B、C兩組不具有經(jīng)濟性。

公立醫(yī)院藥品集中采購制度從2001年始實施至今，已有20年之久。為保證進入集中采購目錄藥品的安全性和有效性，國家要求申請進入集中采購目錄的藥品必須進行藥物一致性評價，即與原研藥相比，要符合生物等效性試驗的標(biāo)準(zhǔn)[23]。但一些學(xué)者[24-25]認(rèn)為我國現(xiàn)行的藥物一致性評價在評價方法上、試驗的精準(zhǔn)度上以及各種工藝上仍存在一定的缺陷。本研究通過獲取真實世界的患者用藥信息，對集中采購莫西沙星在治療肺部感染方面的有效性進行了評價分析，為臨床醫(yī)生在診療過程中提供了一定的參考。

我國地域廣闊，人口眾多，各地區(qū)之間的自然條件、地理狀況差別較大，再加之政策引導(dǎo)等各種原因?qū)е挛覈鴸|西部發(fā)展之間存在一定的差距[26]。醫(yī)療資源和經(jīng)濟發(fā)展一樣，東部沿海地區(qū)和西部偏遠地區(qū)也存在一定的差距。對于西部經(jīng)濟發(fā)展相對欠發(fā)達的地區(qū)，更能體會到藥品集中采購所帶來的福利。以本研究的集中采購莫西沙星注射液為例，其單價相比非集中采購和進口價格下降了180.13元和161.43元，以平均住院時間7 d計算，單莫西沙星注射液7 d就可以節(jié)省1 200元左右的費用。本研究結(jié)果也證實集中采購藥物在價格大幅度降低的同時，有效率也基本能達到非集中采購和進口藥物標(biāo)準(zhǔn)，且未發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這無疑為患者以及醫(yī)保部門節(jié)省了一筆不小的開支，讓低收入家庭在需要相關(guān)治療時能有更多的選擇。

本研究為回顧性研究，相關(guān)病例資料經(jīng)條件篩選后，符合研究目的病例資料較少，加之患者病情輕重不同、癥狀也有差異，且大多合并有基礎(chǔ)疾病，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。后續(xù)還需要收集更多符合條件的病例資料給予驗證，以探索治療肺部感染更加合理經(jīng)濟有效的治療方案。