洪銳梁，張占會(huì)，林舜娜，李冰肖

(1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廣東 廣州 510630；2.暨南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)研究院，廣東 廣州 510630；3.天河區(qū)婦幼保健院 兒科，廣東 廣州 510630)

Okur-Chung神經(jīng)發(fā)育綜合征(Okur-Chung neurodevelopmental syndrome，OCNDS)是一種以發(fā)育遲緩、智力障礙、言語(yǔ)及行為問(wèn)題、面部畸形以及肌張力減退為特征的常染色體顯性遺傳病(OMIM#617062)，該病最早由Okur等[1]在2016年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。OCNDS與CSNK2A1基因的錯(cuò)義或缺失/截?cái)嗤蛔冇嘘P(guān)，該基因正常編碼蛋白激酶CK2的α亞基廣泛分布于體細(xì)胞中[2]。在胚胎發(fā)育時(shí)期，CSNK2A1基因敲除的小鼠胚胎會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)管發(fā)育缺陷、心血管畸形、胎兒水腫甚至死亡[3]。OCNDS是導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及精神發(fā)育遲緩的重要病因之一[4]。全球范圍內(nèi)已報(bào)道的案例中，未觀察到明顯種族、地區(qū)、性別發(fā)病的傾向性。目前國(guó)內(nèi)均為散在個(gè)案報(bào)道。本文分析了1例診斷為OCNDS患兒的臨床表現(xiàn)及基因變異情況，并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)?；純杭覍俸炇饡?shū)面知情同意書(shū)。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(2021-008)。報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 臨床表現(xiàn)患兒，1歲，女，因“發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，肌張力低下6個(gè)月”就診。第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)出生，出生史無(wú)特殊，出生體質(zhì)量3.0 kg，5月齡常規(guī)兒童保健時(shí)發(fā)現(xiàn)頭豎不穩(wěn)，俯臥抬頭小于45°，坐位過(guò)度前屈，下肢支撐差，診斷為“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后”，曾在醫(yī)院行運(yùn)動(dòng)康復(fù)1周，未見(jiàn)明顯效果，后未治療。1歲就診時(shí)，能翻身，仍不能獨(dú)坐或爬，雙手抓握功能差，不會(huì)主動(dòng)抓握及傳遞玩具，無(wú)目光對(duì)視，難逗笑。否認(rèn)家族中類似病史，否認(rèn)家族遺傳病史。體格檢查：體質(zhì)量9 kg(第25百分位數(shù))，頭圍43.1 cm(小于第3百分位數(shù))，身長(zhǎng)70.6 cm(小于第3百分位數(shù))，體質(zhì)量指數(shù)18.1 kg·m-2(第80百分位數(shù))，眼距寬，鼻梁塌，圓臉，前囟1.0 cm×1.0 cm，手指短闊，內(nèi)收肌角180°，四肢肌張力低下。

1.2 輔助檢查1歲Gesell發(fā)育評(píng)估：適應(yīng)能力發(fā)育商17分，大動(dòng)作發(fā)育商50分，精細(xì)動(dòng)作發(fā)育商46分，語(yǔ)言發(fā)育商67分，社交能力發(fā)育商75分，總發(fā)育商得分50分。7月齡時(shí)顱腦MRI平掃示：髓鞘化延遲，雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔增寬。見(jiàn)圖1。

圖1 患兒顱腦MRI示腦外間隙增寬

1.3 高通量全基因外顯子測(cè)序北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心行家系3人全基因組測(cè)序及全基因組拷貝數(shù)變異檢測(cè)，并對(duì)突變基因行Sanger測(cè)序驗(yàn)證其家系遺傳方式?；驕y(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒CSNK2A1基因存在1個(gè)c.524A>G(p.Asp175Gly)錯(cuò)義突變，Sanger測(cè)序家系驗(yàn)證來(lái)源發(fā)現(xiàn)該突變?yōu)樾律儺悾?jiàn)圖2。根據(jù)2019年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南標(biāo)準(zhǔn)分析該變異：(1)新生變異(PS2)；(2)位點(diǎn)位于突變熱點(diǎn)區(qū)(PM1)；(3)dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)、千人基因組(1 000 g 2015aug_ALL)、GnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)均未收錄患兒變異數(shù)據(jù)(PM2)；(4)GnomAD數(shù)據(jù)庫(kù)中mis_Z score≥3.09(PP2)；(5)已有文獻(xiàn)報(bào)道該位點(diǎn)為致病性突變[1,5](PP5)。綜上，考慮該變異為致病性變異。該患兒確診為OCNDS。

圖2 家系sanger測(cè)序結(jié)果示c.524A>G為新發(fā)突變

2 討論

蛋白激酶CK2由β和α/α’亞基組成，在體細(xì)胞中普遍表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和胚胎發(fā)育等過(guò)程。但在不同組織上不同亞基可能具有獨(dú)特的作用。CSNK2A1編碼的α亞基在腦組織中高度表達(dá)，提示其與大腦功能相關(guān)，體細(xì)胞突變與多種癌癥相關(guān)，而胚系變異則引起OCNDS[1]。胚系變異的CSNK2A1基因會(huì)導(dǎo)致CK2的α亞基活性降低及其定位紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元的成熟、分化、遷移和突觸可塑性降低[2]，這可能是在OCNDS的顱腦MRI中常見(jiàn)到髓鞘發(fā)育遲緩的原因。CK2蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)LHX3蛋白相互作用，促進(jìn)垂體發(fā)育和激素分泌，因此，垂體激素分泌異常的過(guò)程可能與CK2蛋白功能異常相關(guān)[6-7]。CK2的α亞基結(jié)構(gòu)域包括ATP/GTP結(jié)合環(huán)、基本簇、活性位點(diǎn)及激活片段，突變常見(jiàn)于ATP/GTP結(jié)合環(huán)和激活片段中，此處功能域在物種間高度保守[1]。ATP/GTP結(jié)合環(huán)在維持CK2的α亞基的底物識(shí)別和ATP/GTP依賴的催化以及穩(wěn)定其正常構(gòu)象位移方面起著核心作用，其變異表型累及更多器官，出現(xiàn)更復(fù)雜神經(jīng)精神障礙性疾病(neuropsychiatric disorders，NPDs)[6]。Asp175到Glu201為CK2的α亞基的激活片段，對(duì)結(jié)合磷酸化底物絲氨酸/蘇氨酸殘基附近的酸性殘基非常重要，激活片段上已報(bào)道的突變包括p.D175G、p.R191X、p.R191Q、p.F197I、p.K198R，其中p.K198R最常見(jiàn)[1,8-12]。高度保守的D175WG177和G199PE201殘基是激活片段形成的必需。p.D175G即甘氨酸取代天冬氨酸后，活化位點(diǎn)的電荷受到影響，磷酸化時(shí)干擾與Mg2+/Mn2+的結(jié)合[1]。既往認(rèn)為CSNK2A1變異致CK2活性降低[13]，而關(guān)于CK2的α亞基突變體CK2αLys198Arg的研究顯示，主要致病機(jī)制可能不是激酶功能的喪失，而是激酶對(duì)底物的偏好出現(xiàn)改變，神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白包括一些離子通道蛋白受其差異性磷酸化而失活[14-15]。針對(duì)部分受影響蛋白的研究可能為治療帶來(lái)曙光。

OCNDS罕見(jiàn)合并其他基因病，僅Xu等[10]報(bào)道1例中國(guó)患兒同時(shí)合并TRPS1基因變異致毛發(fā)-鼻-指(趾)綜合征。CSNK2A1突變類型可為剪切變異、移碼變異及錯(cuò)義變異，其中錯(cuò)義變異最常見(jiàn)[5,8]。盡管激酶的不同功能域發(fā)生的突變導(dǎo)致差異表型，但該病突變與神經(jīng)發(fā)育遲緩嚴(yán)重程度及合并癥范圍的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究[2,6]。OCNDS中常見(jiàn)到相同變異位點(diǎn)而表型存在差異，如Ranganath等[16]總結(jié)的c.140G>A(p.Arg47Gln)的4例患兒出生時(shí)均有臍疝，但智力受損程度出現(xiàn)差別，不全合并面部畸形，2例出現(xiàn)行為問(wèn)題，1例出現(xiàn)癲癇。

Okur等[1]及段浩林等[5]曾各報(bào)道1例c.524A>G(p.D175G)突變，該位點(diǎn)變異已證實(shí)為致病性突變[1]?；颊呔酗@著的發(fā)育遲緩，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩及面部畸形，全部合并小頭畸形以及鼻、眼部問(wèn)題。Okur等[1]報(bào)道案例合并聽(tīng)力受損及癲癇發(fā)作，本例及段浩林等[5]報(bào)道患兒均無(wú)以上發(fā)現(xiàn)。Colavito等[17]發(fā)現(xiàn)了合并視網(wǎng)膜病變的患者，突變位點(diǎn)為c.1061-1G>C ，位于CSKN2A1外顯子之外，尚不明確是否由CK2α變異所致視網(wǎng)膜發(fā)育不良。1/3以上的OCNDS合并睡眠問(wèn)題，睡眠節(jié)律改變、日夜顛倒、夜間睡眠差等問(wèn)題尚未在本例中觀察到。CK2參與細(xì)胞控制及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，與睡眠節(jié)律控制相關(guān)，CK2的α亞基變異實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物鐘均超過(guò)24 h，CK2的α亞基及CK2的β亞基的表達(dá)具有時(shí)空規(guī)律，尤其β亞基同樣影響生物鐘[2,13,18]。OCNDS患者最常見(jiàn)面部畸形包括小頭畸形、圓臉、寬眼距、寬鼻梁、內(nèi)眥贅皮、拱形眉毛、耳褶異常[1,4,8]。長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)頭圍增長(zhǎng)是有必要的，頭圍快速增加時(shí)需警惕腦積水，肌張力異常增高或出現(xiàn)癲癇時(shí)需盡快完善顱腦影像學(xué)檢查以排查顱腦疾病。Chiu等[8]報(bào)道1例男性患兒，其生長(zhǎng)曲線正常，6.5歲時(shí)格里菲斯心理發(fā)展量表評(píng)估結(jié)果高于平均水平，但典型的面容畸形和基因報(bào)告都證實(shí)為OCNDS，8歲時(shí)已于當(dāng)?shù)匾凰髁餍W(xué)就讀。發(fā)育延遲及精神發(fā)育遲緩是OCNDS的基本表現(xiàn)，年齡大于6歲時(shí)，需做智力評(píng)估同時(shí)給予適當(dāng)?shù)慕逃?/p>

OCNDS臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育遲緩、先天畸形以及NPDs，畸形可累及全身多器官。隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)NPDs或其中某些癥狀逐漸加重，包括癲癇發(fā)作、孤獨(dú)癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力低下、睡眠問(wèn)題等。部分OCNDS以NPDs首診，超過(guò)30%的OCNDS患者存在行為問(wèn)題，臨床癥狀可疑的患兒需接受全基因外顯子測(cè)序檢查。對(duì)早期確診的OCNDS需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，盡早利用多種篩查量表評(píng)估是否出現(xiàn)行為問(wèn)題，并轉(zhuǎn)診至兒童神經(jīng)行為發(fā)育專家處診治。目前已報(bào)道案例均為新發(fā)突變，故下一胎出現(xiàn)同樣變異的風(fēng)險(xiǎn)很低。