陳莎 季杰 袁穎 姜凱 舒小華

(1.廣元市中心醫(yī)院血液內科, 四川 廣元 628099;2.四川大學華西醫(yī)院血液內科, 四川 成都 610041;3.廣元市中心醫(yī)院兒內科, 四川 廣元 628099)

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)的常見亞型，約占NHL患者的40%[1]，其中60歲以上老年人是DLBCL發(fā)病的主要人群，臨床多表現為無痛性、進行性淋巴結腫大，伴發(fā)熱、乏力和盜汗等癥狀。DLBCL具有臨床侵襲性，病情易進展，早診斷和積極接受化療對改善預后具有重要意義[2]。近些年隨著利妥昔單抗的推廣應用，與標準CHOP方案比較，R-CHOP方案的化療效果更佳，預后狀況也得到進一步改善。但臨床發(fā)現，仍有部分DLBCL患者對R-CHOP方案化療的敏感性較差，導致病情繼續(xù)進展惡化[3-4]。因此若能早期評估化療敏感性，對指導臨床制定個性化治療方案和提高化療效果有益。淋巴細胞絕對計數(Absolute lymphocyte count，ALC)是白細胞計數中的淋巴細胞數量，屬特異性免疫活性細胞，在機體免疫應答中起到關鍵作用。近些年有報道[5-6]發(fā)現，外周血ALC與血液惡性腫瘤的預后生存存在緊密關聯，為預后評估提供可靠參考指標。目前ALC與60歲以上老年DLBCL患者的文獻報道偏少，ALC表達水平與老年DLBCL患者的臨床特征和化療效果之間是否存在密切關聯尚不完全明確，本研究回顧性分析本院近4年收治且成功隨訪的127例老年DLBCL患者相關資料，對上述問題進行深入探究，以期對臨床治療方案的選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月～2021年2月在廣元市中心醫(yī)院血液內科就診并接受治療的127例老年DLBCL患者的臨床相關資料行單中心回顧性分析研究。DLBCL患者納入標準[7-8]：①入院后積極接受相關配套檢查，結合癥狀表現、實驗室檢查、免疫組化法和組織病理結果確診DLBCL。②首次診斷為DLBCL，患者年齡≥60歲，首次確診DLBCL，且在知情同意和機體耐受前提下成功完成≥4個療程R-CHOP方案化療。③人口學、臨床癥狀、實驗室檢查指標和化療結果等資料均保留充分。排除標準[9-10]：①合并嚴重心肺疾病、肝腎功能障礙、凝血功能異?；蚱渌麗盒阅[瘤。②合并嚴重感染、乙型肝炎活動期。③相關資料保留不完整者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 ALC水平分組和資料收集 依據DLBCL患者入院確診時外周血ALC水平進行分組，分成低ALC組(ALC<1.0×109/L)51例和高ALC組(ALC≥1.0×109/L)76例[11]。ALC水平采用流式細胞儀(美國BD公司FACSCalibur型)檢測，相關實驗室指標均由同組檢驗科醫(yī)師完成。收集患者下列指標：性別、年齡、DLBCL臨床分期(Ⅰ～Ⅱ期/Ⅲ～Ⅳ期)、體能分級(ECOG)評分(0～1分/2～4分)、淋巴瘤國際預后指數(IPI)評分(0～2分/3～5分)、血清堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)和血紅蛋白(Hb)等，其中IPI評分范圍為0～5分，0～2分為低危或低中危，3～5分為中高?；蚋呶！LP升高：男性>150 U/L，女性>100 U/L。ALB降低：<40 g/L。Hb降低：男性<120 g/L，女性<110 g/L。

1.2.2 R-CHOP方案化療及分組 所有DLBCL患者均接受R-CHOP方案化療，即利妥昔單抗375 mg/m2+標準CHOP方案，連續(xù)21 d為1個療程，均完成≥4個療程，且4個化療結束后均能進行療效評估，療效標準參考《非霍奇金淋巴瘤療效評價標準》[12]，評定結果為CR、PR、SD和PD。本研究將CR+PR記為緩解組，將SD+PD記為未緩解組。

1.3 統(tǒng)計學方分析 采用SPSS.21軟件進行統(tǒng)計分析，不同組間老年DLBCL患者的臨床相關資料用Excel歸納整理。計數資料用率(%)表示，組間臨床特征相關指標比較采用2檢驗。采用Spearman相關分析法分析ALC水平與IPI評分的關系。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入二元Logistic回歸模型，分析ALC水平與老年DLBCL患者R-CHOP方案化療效果的關系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同ALC水平組間臨床特征比較 不同ALC水平組間性別、年齡、ECOG評分和ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與高ALC組比較，低ALC組臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分3～5分的比重均明顯較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同ALC水平組間臨床資料比較[n(×10-2)]

2.2 化療前ALC水平與IPI評分相關性分析 老年DLBCL患者化療前ALC水平與IPI評分呈明顯負相關(r=-0.720，P=0.000，P<0.05)，見圖1。

圖1 化療前老年DLBCL患者ALC水平與IPI評分的相關性

2.3 不同ALC水平組間R-CHOP方案化療效果比較 127例老年DLBCL患者R-CHOP方案化療4個療程后，CR、PR分別50例和42例，化療緩解率為72.44%(92/127)，化療未緩解率為27.56%(35/127)。與高ALC組比較，低ALC組化療緩解率明顯較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同ALC水平組間R-CHOP方案化療效果比較[n(×10-2)]

2.4 化療緩解組與未緩解組臨床特征比較 緩解組與未緩解組性別、年齡、ECOG評分、ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與緩解組比較，未緩解組臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分3～5分和ALC<1.0×109/L的比重均明顯較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5 ALC水平與R-CHOP方案化療效果的關系 將表3單因素分析中P<0.05的指標(臨床分期、IPI評分和ALC)作為自變量，將R-CHOP方案化療效果作為因變量(緩解=0，未緩解=1)，進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分3～5分和ALC<1.0×109/L均是影響R-CHOP方案化療效果的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 化療緩解組與未緩解組臨床特征比較[n(×10-2)]

表4 R-CHOP方案化療效果的影響因素分析

3 討論

R-CHOP方案已廣泛用于DLBCL臨床治療，普遍認為，R-CHOP方案療效和預后方面優(yōu)于CHOP方案。但DLBCL作為一種異質性疾病，病因機制和個體病情特點表現多樣，R-CHOP方案化療的耐藥現象仍然存在，可進展為難治性DLBCL和導致患者死亡[13-14]。既往臨床主要依據IPI評分進行病情危險分層和預后評估，隨IPI評分增加，病情危險程度增加，化療效果和預后狀況隨之下降，高危組(4～5分)5年生存率不足30%[15]，但IPI評分系統(tǒng)的精準性也有待提高。隨著淋巴瘤相關研究深入，臨床發(fā)現ALC與DLBCL發(fā)生、進展密切相關，在預后評估方面也有一定價值。本研究對此進行挖掘，分析ALC與老年DLBCL患者臨床特征及R-CHOP方案化療效果的關系。

淋巴細胞作為人體免疫系統(tǒng)的重要構成部分，對免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫監(jiān)視功能和維持機體內環(huán)境平衡至關重要。NHL相關分子生物學研究表明，抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)具有識別和直接殺傷靶細胞的作抗腫瘤免疫作用，其中介導ADCC的免疫細胞主要是NK細胞。淋巴細胞可分為T、B淋巴細胞和NK細胞，若淋巴細胞生成異常減少、消耗或破壞增多，ADCC作用明顯減弱，對腫瘤細胞的殺傷性下降，導致DLBCL腫瘤繼續(xù)增殖并侵犯機體正常器官組織，其中胃腸道是DLBCL最常見累及部位[16-17]。本研究依據上述淋巴細胞與NHL的關系，對127例老年DLBCL患者依據ALC檢測水平進行分組，結果顯示，與高ALC組相比，低ALC組化療前DLBCL臨床分期和IPI評分更高，且ALC水平與IPI評分呈明顯負相關，與報道[18-19]研究相符，表示ALC異常下降者的病情危險程度更高，原因與淋巴細胞數量減少降低機體免疫監(jiān)視作用有關，為DLBCL病情進展提供了有利腫瘤微環(huán)境，因此多表現為Ⅲ～Ⅳ期和危險分層增加[20-21]。臨床實際中也發(fā)現，初次確診為Ⅲ～Ⅳ期的DLBCL患者中，ALC<1.0×109/L的現象更常見，也證實了ALC與老年DLBCL患者上述臨床特征的密切關系。

ALC水平對R-CHOP方案化療效果是否產生顯著影響尚不明確，本研究結果顯示，與高ALC組R-CHOP方案緩解率80.26%相比，低ALC組60.78%顯著較低，與報道[22]結論有相同之處，提示ALC異常降低者可能面臨更高的化療獲益風險。本研究二元Logistic回歸分析顯示，化療前ALC是影響老年DLBCL患者R-CHOP方案化療效果的獨立危險因素，與ALC≥1.0×109/L者相比，ALC<1.0×109/L者R-CHOP方案化療無緩解效果的發(fā)生風險增加了1.803倍。甄敬飛[23]報道指出，外周血ALC水平可作為B細胞淋巴瘤(BCL)預后的重要指標，ALC降低者總生存期(OS)明顯縮短。因此需重視DLBCL的ALC檢測，對ALC減少者應制定相應治療措施。有報道[24]指出，可通過自體DC-CIK細胞治療提高DLBCL患者ALC水平，起到改善細胞免疫功能和抗腫瘤作用。本研究不足之處在于：為單中心回顧性分析，收治的老年DLBCL病例并不多，導致樣本量偏少，可能對研究結果產生一定干擾；此外因缺乏長期隨訪條件，未能探討ALC與DLBCL復發(fā)及5年總生存的關系，后續(xù)需進一步完善。

4 結論

外周血ALC與老年DLBCL患者的部分臨床特征緊密相關，表現為ALC異常降低者的臨床分期和IPI評分更高，而且外周血ALC是R-CHOP方案近期化療效果的影響因素，ALC異常降低者可能面臨更高的化療耐藥風險，化療敏感性較差。