陶政宇, 曾 靜

陶政宇, 曾靜, 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市 200092

曾靜, 醫(yī)學博士, 主治醫(yī)師, 主要研究脂肪性肝病相關的無創(chuàng)診斷與治療.

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前最常見的慢性肝病, 近年來其發(fā)病率不斷攀升, 已成為全球性的健康問題, 在我國NAFLD甚至已取代慢性乙型肝炎成為第一大慢性肝病. 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計, 心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因, 對居民健康及衛(wèi)生經(jīng)濟都造成了巨大的負擔. 同樣, CVD也是NAFLD患者死亡的主要原因. 在過去幾年的研究中發(fā)現(xiàn), NAFLD與CVD密切相關. 因此, 對于NAFLD患者來說, 盡早識別CVD相關的危險因素, 對于改善患者預后具有重大意義. 本文就NAFLD與CVD之間的聯(lián)系作一綜述, 重點探討NAFLD對CVD發(fā)生的影響及潛在的機制.

1 NAFLD和CVD的流行病學

NAFLD是指除外酒精和其他對肝臟有明確損害因素所引起的, 以脂肪在肝細胞內(nèi)過度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征. 它的疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌. 目前, 全球范圍內(nèi)NAFLD的患病率為25.24%, 在肥胖人群或2型糖尿病患者中, NAFLD的患病率高達70%-90%. CVD是全世界最常見的死亡原因, 占全球死亡人數(shù)的31%. 2019年, 據(jù)估計有1860萬人死于CVD. Wu等人通過對34項研究進行薈萃分析, 通過排除共同的危險因素, 如吸煙和2型糖尿病等, 結果發(fā)現(xiàn)NAFLD與CVD的發(fā)生風險增加相關, 尤其是冠心病和高血壓. 另有研究也表明, NAFLD與CVD的不同表型之間也存在著密切的關系, 例如動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、瓣膜病以及心律失常等. 由此可見, NAFLD是CVD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素.

2 代謝綜合征在NAFLD影響CVD發(fā)生發(fā)展中的作用

代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS), 即腹型肥胖、胰島素抵抗、血糖和血壓升高、血脂異常和低度全身炎癥狀態(tài), 是一組復雜的代謝紊亂癥候群. NAFLD中的肝脂肪堆積是MetS在肝臟的表現(xiàn), 美國第三次國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查證實, MetS患者發(fā)生NAFLD的風險極高(OR: 11.5, 95%CI: 8.9-14.7). 而MetS與CVD同樣密切相關, Mottillo等對87項研究進行薈萃分析, 結果發(fā)現(xiàn)MetS患者CVD的發(fā)生風險顯著增加(RR: 2.35, 95%CI: 2.02-2.73), CVD相關的死亡率增加1倍以上(RR: 2.40, 95%CI: 1.87-3.08). 在NAFLD中, 血脂譜會發(fā)生顯著改變, 主要體現(xiàn)在甘油三酯(triglyceride, TG)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高, 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)降低, 從而導致TG/HDL、總膽固醇(total cholesterol, TC)/HDL以及LDL/HDL比率異常, 而這些都被認為是動脈粥樣硬化的危險因素. 另外, 肝臟脂肪含量可以反映心肌內(nèi)脂肪的積聚情況, 心肌脂肪變性會引起心肌細胞的代謝和功能障礙. 研究表明NAFLD與心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue, EAT)的出現(xiàn)獨立相關, 而EAT不僅與冠狀動脈鈣化相關, 同時也能通過分泌促炎因子, 例如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF), 從而在房顫和心血管自主神經(jīng)功能障礙中發(fā)揮作用. 另有研究表明, 肝脂肪堆積的嚴重程度與前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)的水平有關, PCSK9是一種肝源性肽, 通過抑制肝細胞攝取LDL從而導致心血管風險的增加. 在MetS組分胰島素抵抗方面, 肝臟胰島素信號傳導被抑制, 造成肝臟脂質(zhì)積聚并產(chǎn)生脂毒性; 而胰島素抵抗的患者中, 肝臟會增加甘油三脂的分泌, 從而使得循環(huán)中甘油三酯的水平升高, 增加心血管疾病的風險. 另外, 一些肝臟特異性細胞因子可以影響胰島素敏感性, NAFLD患者血清胎球蛋白-A水平升高, 并被證實與發(fā)生心肌梗死的高風險相關. 因此, MetS各大組分都不僅是NAFLD和CVD共同的危險因素, 同時NAFLD可以通過MetS進一步參與CVD的發(fā)生發(fā)展.

3 NAFLD影響CVD發(fā)生發(fā)展的其他機制

除MetS外, 近年來, 越來越多的研究表明, NAFLD患者的促炎癥、促動脈粥樣硬化和促血栓形成的內(nèi)環(huán)境對于CVD發(fā)生發(fā)展也至關重要. NAFLD患者這種內(nèi)環(huán)境形成與遺傳因素, 包括葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulatory protein,)基因、含patatin樣磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain-containing 3,)基因, 以及跨膜6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2,)等基因, 的影響密切相關.

在血管和內(nèi)皮細胞功能方面, NAFLD通過血管和內(nèi)皮功能的改變影響CVD發(fā)生發(fā)展. NAFLD與肝臟微血管的改變相關, 且存在系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙, 這也是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn). 非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是一氧化氮合酶的內(nèi)源性拮抗劑, 由于其分解主要依賴于肝臟, 所以NAFLD患者中ADMA的水平升高, 從而引起血管的舒張功能改變. 除此以外, NAFLD的發(fā)展中伴隨著血管重構的發(fā)生, 其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)扮演了重要的角色, 而VEGF家族成員, 尤其是VEGF-A是公認的致動脈粥樣硬化因子, 在斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮了重要的作用. 所以, NAFLD患者中血管和內(nèi)皮功能的改變, 在CVD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用.

其次在膽汁酸代謝方面, NAFLD患者膽汁酸穩(wěn)態(tài)被破壞, 損害糖脂代謝穩(wěn)態(tài)、加重胰島素抵抗, 且血清膽汁酸水平隨著疾病進展而升高. 而膽汁酸被證實存在心臟毒性, 可損害心室功能, 并與房顫發(fā)生的風險增加有關. 此外, 調(diào)控膽固醇和膽汁酸穩(wěn)態(tài)的法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)曾被證實在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用, 最新的研究表明抑制腸道FXR/鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3, SMPD3)軸可以緩解動脈粥樣硬化, 表明NAFLD患者應該盡早監(jiān)測膽汁酸水平, 并且可以通過進一步的研究在NAFLD患者中干預膽汁酸代謝預防或治療CVD的可行性.

另外在氧化應激及系統(tǒng)炎癥方面, NAFLD狀態(tài)下肝臟釋放的炎性細胞因子可能導致全身炎癥和CVD的發(fā)生, 例如IL-6、C-反應蛋白和腫瘤壞死因子-α等, 這些炎癥因子通過引起內(nèi)皮功能、血管張力和凝血系統(tǒng)的改變, 進而促進斑塊的形成, 從而觸發(fā)CVD.

4 結語

綜上所述, NAFLD在CVD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用, 不僅在于兩者之間有著共同危險因素-MetS, NAFLD還帶來了CVD發(fā)生發(fā)展的額外風險, 包括血管和內(nèi)皮細胞功能障礙、膽汁酸代謝、氧化應激和全身炎癥反應等. 而MetS作為連接兩者的橋梁, 揭示了代謝因素在NAFLD和CVD發(fā)生發(fā)展的重要作用. 近年來, NAFLD定義中的“非酒精性”使得臨床醫(yī)生和患者缺乏對“代謝”因素的關注, 而這在NAFLD的發(fā)生及并發(fā)癥的管理方面至關重要. 因此, 在2020年, 國際專家組共識聲明提出, 將NAFLD重命名為“代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease, MAFLD)”. 這樣的更名不僅強調(diào)了其發(fā)病機制, 還讓臨床醫(yī)生與患者更多的關注到代謝障礙相關的其他疾病, 例如血脂異常、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等. 基于MAFLD和CVD的密切關系, 以及代謝因素對于兩者的重要作用, NAFLD患者應該早期監(jiān)測心血管系統(tǒng)的代謝、結構和功能改變, 這有助于完善NAFLD患者心血管風險評估, 減少NAFLD患者CVD以及相關并發(fā)癥的發(fā)生, 最終有助于改善NAFLD患者的預后.