李天嬌，包永睿，王 帥，楊欣欣，肖 雪，王義明，孟憲生*，羅國(guó)安*

中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)創(chuàng)新方法研究進(jìn)展及應(yīng)用

李天嬌1, 2, 3，包永睿1, 2, 3，王 帥1, 2, 3，楊欣欣1, 2, 3，肖 雪5，王義明4，孟憲生1, 2, 3*，羅國(guó)安4*

1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116600 2. 遼寧省中藥多維分析專業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心，遼寧 大連 116600 3. 遼寧省現(xiàn)代中藥研究工程實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116600 4. 清華大學(xué) 化學(xué)系，北京 100084 5. 廣東藥科大學(xué)中醫(yī)藥研究院，廣東 廣州 510006

中藥質(zhì)量是保證中藥功效穩(wěn)定性及應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)，其規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化，是推動(dòng)中藥走向國(guó)際化的重要前提。近年來(lái)，圍繞中藥質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)體系建設(shè)及模式創(chuàng)新取得了突破，中藥整合質(zhì)量觀、中藥質(zhì)量標(biāo)志物等新思路、新模式的提出，引領(lǐng)了中藥質(zhì)控發(fā)展的新方向，涌現(xiàn)出了一系列中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)創(chuàng)新技術(shù)與創(chuàng)新方法。擬從化學(xué)基準(zhǔn)、化學(xué)基準(zhǔn)與藥理效應(yīng)基準(zhǔn)相結(jié)合、化學(xué)基準(zhǔn)與生物效應(yīng)基準(zhǔn)相結(jié)合3個(gè)角度，從中藥評(píng)價(jià)方面梳理近年來(lái)中藥質(zhì)控方法方面最新研究，系統(tǒng)闡述中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)創(chuàng)新方法及其應(yīng)用現(xiàn)狀，探討其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，以期為建立符合中藥特色理論的質(zhì)量控制體系提供拓展思路。

中藥；質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)；中藥整合質(zhì)量觀；中藥質(zhì)量標(biāo)志物；創(chuàng)新方法；應(yīng)用現(xiàn)狀

中藥是中藥產(chǎn)業(yè)鏈的源頭，也是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥質(zhì)量是保證其功效穩(wěn)定性及應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)，其規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化，是推動(dòng)中藥走向國(guó)際化的重要前提[1]。為提高中藥質(zhì)量，國(guó)家不斷推出利好政策，2016年發(fā)布《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016～2030）》，2017年中醫(yī)藥法正式頒布實(shí)施，2019年《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》發(fā)布，2021年印發(fā)《關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展若干政策措施》。2022年，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》，強(qiáng)調(diào)提升中藥質(zhì)量控制水平仍是中藥研究的主要任務(wù)之一，建立以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的中藥全過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)體系仍是中藥研究的艱巨任務(wù)。

梳理中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系發(fā)展歷程，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)大量研究，圍繞中藥質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)體系建設(shè)及模式創(chuàng)新取得了重大突破，提出了中藥質(zhì)量“辨狀論質(zhì)”論、中藥整合質(zhì)量觀、中藥質(zhì)量標(biāo)志物等新思路和新理念。謝宗萬(wàn)教授[2-3]提出的“辨狀論質(zhì)”論是一種具有中醫(yī)藥特色的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，結(jié)合現(xiàn)代電子感官儀器技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)中藥性狀的客觀化表達(dá)，促使中藥傳統(tǒng)質(zhì)量控制模式從“主觀辨識(shí)”向“客觀評(píng)價(jià)”發(fā)展。肖小河課題組[4]提出的中藥整合質(zhì)量觀（又稱中藥大質(zhì)量觀），創(chuàng)建了以質(zhì)量控制模式多元化與中藥量質(zhì)一體化為核心思想的，稱之為質(zhì)量評(píng)控力金字塔的，中藥質(zhì)量整合評(píng)價(jià)體系。劉昌孝院士[5-8]提出的“中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality Marker，Q-Marker）”新理論，系統(tǒng)解析化學(xué)物質(zhì)與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)性，提煉具有專屬性和差異性特征的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量控制，實(shí)現(xiàn)可傳遞和溯源的全程質(zhì)量控制。中藥活性成分的現(xiàn)代質(zhì)量評(píng)價(jià)理論體系及研究思路的創(chuàng)新產(chǎn)出，推進(jìn)了其研究模式從“模仿化藥”到“符合中醫(yī)藥理論及復(fù)雜體系”方向轉(zhuǎn)變。同時(shí)，隨著研究思路的不斷創(chuàng)新，化學(xué)分析手段的不斷更新，完善了指紋圖譜技術(shù)、一測(cè)多評(píng)法、譜效關(guān)系法、生物效價(jià)等方法，提出了多維多息指紋圖譜技術(shù)、“質(zhì)-量”雙標(biāo)法、量-效色卡技術(shù)、多功效/反向功效質(zhì)量標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)策略等質(zhì)控新模式和新方法，使中藥質(zhì)量控制沿著“單化學(xué)成分評(píng)價(jià)控制-多化學(xué)成分評(píng)價(jià)控制–藥效成分評(píng)價(jià)控制-生物效應(yīng)評(píng)價(jià)控制-臨床療效評(píng)價(jià)控制-多維度評(píng)價(jià)控制”的路線不斷創(chuàng)新和發(fā)展。

本文針對(duì)中藥質(zhì)量控制中存在的整體化學(xué)物質(zhì)組群難以完全闡明、控制指標(biāo)不能全面反映功能屬性、藥效無(wú)法整體直觀評(píng)判等問(wèn)題[9]，從化學(xué)基準(zhǔn)、化學(xué)基準(zhǔn)與藥理效應(yīng)基準(zhǔn)相結(jié)合、化學(xué)基準(zhǔn)與生物效應(yīng)基準(zhǔn)相結(jié)合3個(gè)方面闡述中藥質(zhì)量控制新模式、新方法，為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制方法的創(chuàng)新提供思路，對(duì)保障中藥用藥安全有效、促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展具有重要意義。

1 基于“化學(xué)基準(zhǔn)”的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

中藥是一個(gè)復(fù)雜而未知的系統(tǒng)，具有物種多樣性、化合物種類多樣性、化合物數(shù)量多樣性、化合物含量多樣性等特點(diǎn)，影響其質(zhì)量的化學(xué)可變因素較多。以單一化學(xué)成分/含量豐富成分/專屬性強(qiáng)成分進(jìn)行評(píng)價(jià)的模仿化學(xué)藥物質(zhì)量控制的方法，不能全面反映中藥的整體性化學(xué)成分，需要能系統(tǒng)控制其整體化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的技術(shù)手段。

1.1 中藥指紋圖譜技術(shù)

中藥指紋圖譜技術(shù)是從中藥整體化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)角度出發(fā)，對(duì)中藥化學(xué)成分特征進(jìn)行系統(tǒng)的、整體的、專屬的表征的方法，具有專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、重現(xiàn)性好的特點(diǎn)[10]。隨著分析技術(shù)水平的提高及研究的深入，中藥指紋圖譜技術(shù)不斷創(chuàng)新發(fā)展，涌現(xiàn)出多種新型指紋圖譜技術(shù)。

1.1.1 多維多息指紋圖譜技術(shù) 多維多息指紋圖譜技術(shù)是由羅國(guó)安等[11]提出并發(fā)展的一種中藥復(fù)雜物質(zhì)體系有效組分（成分群）化學(xué)特征表征的核心技術(shù)。所謂多維，即指采用多種分析儀器聯(lián)用，如高效液相色譜/氣相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用等，全面表征所含成分的保留時(shí)間、質(zhì)量、特征碎片等色譜信息，從多個(gè)維度反映所含化學(xué)成分。所謂多息，即指特征圖譜既包含化學(xué)成分信息又包含藥效成分信息，從化學(xué)成分及藥效成分兩方面控制中藥的質(zhì)量。該技術(shù)結(jié)合多指標(biāo)成分含量測(cè)定，能夠解決單一化學(xué)成分不能反映整體的關(guān)鍵問(wèn)題。目前，該技術(shù)已成功用于清開(kāi)靈注射液、丹紅注射液、血必凈注射液等中藥注射劑質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制研究[12-13]。

1.1.2 全時(shí)段等基線多波長(zhǎng)覆蓋融合指紋圖譜技術(shù) 全時(shí)段等基線多波長(zhǎng)覆蓋融合指紋圖譜技術(shù)是孟憲生課題組基于多波長(zhǎng)融合指紋圖譜技術(shù)提出并發(fā)展的，以基線穩(wěn)定不變?yōu)榍疤?，以信息最大化為原則，有效融合全時(shí)段內(nèi)、多波長(zhǎng)下指標(biāo)成分吸收最大的譜圖信息，實(shí)現(xiàn)不同成分同時(shí)定性定量分析的方法[9]。應(yīng)用該技術(shù)結(jié)合指標(biāo)定量分析方法，建立了山綠茶、川芎、天麻、木蝴蝶、紅花、余甘子、蛇床子、菟絲子等中藥材及氣滯胃痛顆粒、大川芎片、雙蓮方等中藥復(fù)方的質(zhì)量控制方法[14-16]，解決了單一波長(zhǎng)檢測(cè)信息不足、定量不準(zhǔn)的關(guān)鍵問(wèn)題，為中藥整體成分表征提供了新途徑。

1.1.3 電化學(xué)指紋圖譜技術(shù) 電化學(xué)指紋圖譜技術(shù)是將被測(cè)物質(zhì)作為整體考慮，通過(guò)振蕩體系中物質(zhì)濃度的變化，獲得被測(cè)體系特征振蕩波形，顯示其特性圖譜，從而反映被測(cè)體系的整體特性[17]。該技術(shù)不需要繁瑣、復(fù)雜的前處理方法，具有直觀、簡(jiǎn)便、分析速度快、選擇性好、靈敏度高等特點(diǎn)，尤其適用于糖類、蛋白類等復(fù)雜成分分析[18]。目前，電化學(xué)指紋圖譜技術(shù)結(jié)合相似度評(píng)價(jià)法已用于多花黃精、白術(shù)、黃芩等30味中藥的定性定量評(píng)價(jià)[19]。盡管電化學(xué)指紋圖譜技術(shù)越來(lái)越受到重視，但其仍存在研究深度不夠、缺乏復(fù)雜樣品分析、數(shù)據(jù)分析淺薄等問(wèn)題，仍需深入分析挖掘。

1.1.4 元素指紋圖譜技術(shù) 中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式多以有機(jī)化學(xué)指標(biāo)的定性和定量分析為主，然而無(wú)機(jī)元素的含量與種類差異也是影響中藥藥效和品質(zhì)的重要因素。無(wú)機(jī)元素可與體內(nèi)含氮、氧、硫的有機(jī)物形成配位鍵，也可與體外有機(jī)分子形成配合物，從而發(fā)揮生物功能[20]。劉曉娜等[21]基于Q-Marker理論，提出元素標(biāo)志物（E-Marker）概念。元素指紋圖譜技術(shù)能夠全面表征中藥所含的無(wú)機(jī)元素特征，是E-Marker辨識(shí)的重要方法。電感耦合等離子體質(zhì)譜法（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）以其靈敏度高、檢測(cè)限低的優(yōu)點(diǎn)，成為常用的元素分析方法，已經(jīng)用于建立西洋參、龜齡集膠囊、藿香正氣制劑等中藥及中藥復(fù)方的元素指紋圖譜[22-24]。激光誘導(dǎo)擊穿光譜（Laser-induced breakdown spectroscopy，LIBS）是一種快速的、高效的微區(qū)多元素檢測(cè)技術(shù)，其與傳統(tǒng)元素分析技術(shù)相比，具有樣品制備簡(jiǎn)單、多元素原位在線及遠(yuǎn)程檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)，成為建立元素指紋圖譜研究的新興手段[25]。LIBS在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用還處于初始階段，其在檢測(cè)靈敏度，基質(zhì)效應(yīng)及便攜檢測(cè)等方面仍存在挑戰(zhàn)。

1.2 中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)替代測(cè)定法

隨著多指標(biāo)成分質(zhì)量控制研究的不斷發(fā)展，需要大量的實(shí)物對(duì)照品來(lái)進(jìn)行定性和定量分析，而有些對(duì)照品存在制備方法困難、價(jià)格昂貴等問(wèn)題，為對(duì)照品供應(yīng)體系及藥物生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)帶來(lái)了巨大的壓力。中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)替代測(cè)定法，包括一測(cè)多評(píng)法、對(duì)照提取物法、質(zhì)-量雙標(biāo)法等，成為解決上述問(wèn)題的有效途徑，能夠?qū)崿F(xiàn)中藥多指標(biāo)整體質(zhì)量控制。

1.2.1 一測(cè)多評(píng)法 一測(cè)多評(píng)法是采用一種穩(wěn)定且廉價(jià)易得的對(duì)照品作為內(nèi)標(biāo)參照物，建立內(nèi)標(biāo)參照物與各待測(cè)組分之間的校正因子，從而計(jì)算待測(cè)組分含量的多指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法[26]。自其提出以來(lái)，在烏蕨、緣毛紫菀、斑花黃堇、蒼耳子等多種中藥及其復(fù)方的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究中得到充分的應(yīng)用[27-29]，并開(kāi)發(fā)出新的應(yīng)用形式，如一測(cè)多評(píng)結(jié)合指紋圖譜法、一測(cè)多評(píng)結(jié)合對(duì)照提取物法等[30-31]。盡管一測(cè)多評(píng)法在一定程度上解決了對(duì)照品不足、對(duì)照品昂貴的問(wèn)題，但其存在在不同系統(tǒng)中重現(xiàn)性較差的問(wèn)題，仍具有一定的局限性。

1.2.2 對(duì)照提取物法 中藥對(duì)照提取物法是經(jīng)特定提取工藝制備的含有多種有效/指標(biāo)性成分的對(duì)照物，是用于中藥鑒別或含量測(cè)定用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[32]。中藥對(duì)照提取物法從首次納入《中國(guó)藥典》2005年版到《中國(guó)藥典》2020年版，由當(dāng)年的2種被收載發(fā)展到23種被收載，體現(xiàn)了對(duì)照提取物在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的優(yōu)勢(shì)。對(duì)照提取物法是通過(guò)單一對(duì)照品對(duì)對(duì)照物中的多個(gè)指標(biāo)性成分進(jìn)行含量標(biāo)定，實(shí)現(xiàn)中藥多組分同時(shí)定性定量分析的方法[33]。該方法具有理化特性穩(wěn)定、專屬性強(qiáng)、對(duì)照品使用少、成本低、簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)勢(shì)，能夠解決目前中藥質(zhì)量控制研究中的諸多問(wèn)題。目前，已開(kāi)展了防風(fēng)色原酮類對(duì)照提取物、玄參對(duì)照提取物、丹參多酚酸對(duì)照提取物、決明子萘駢吡喃酮類對(duì)照提取物等多種中藥對(duì)照提取物的研究與應(yīng)用。盡管中藥對(duì)照提取物法具有較好的發(fā)展前景，但其在國(guó)內(nèi)還處于起步階段，存在批間一致性及量值傳遞準(zhǔn)確性較差、缺乏穩(wěn)定性的問(wèn)題。

1.2.3 “質(zhì)-量”雙標(biāo)評(píng)價(jià)法 針對(duì)一測(cè)多評(píng)法及對(duì)照提取物法存在的重現(xiàn)性差、穩(wěn)定性差的問(wèn)題，筆者所在課題組創(chuàng)新性的提出“質(zhì)-量”雙標(biāo)法（圖1），即以對(duì)照藥材為基準(zhǔn)，建立同基原藥材不同產(chǎn)地特征圖譜，以藥材與對(duì)照藥材指紋圖譜的相似度為指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)藥材整體化學(xué)成分“質(zhì)”的清晰，判斷藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣；采用現(xiàn)代分析技術(shù)，明確特征峰與藥效成分，以某一單一成分或添加內(nèi)標(biāo)的方式為參照，進(jìn)行其他化學(xué)成分的相對(duì)定量，實(shí)現(xiàn)藥材特征成分“量”的明確。相對(duì)于其他質(zhì)量控制方法，“質(zhì)-量”雙標(biāo)法具有突出優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：①定量與定性相結(jié)合，既能評(píng)價(jià)真?zhèn)危帜芘袛鄡?yōu)劣；②依托指紋圖譜技術(shù)，可結(jié)合全時(shí)段等基線多波長(zhǎng)覆蓋融合指紋圖譜技術(shù)，能夠整體反映中藥內(nèi)在化學(xué)成分；③定性評(píng)價(jià)以對(duì)照藥材為參照物，定量評(píng)價(jià)以單一成分或內(nèi)標(biāo)為參照物，參照物具有穩(wěn)定性及均一性；④不依賴于多種對(duì)照品，僅需一種廉價(jià)、易得的對(duì)照品，減少檢測(cè)成本；⑤方法依托常規(guī)色譜質(zhì)譜分析法，具有穩(wěn)定性好，精密度好的共性特征。課題組應(yīng)用該方法，建立了一種枳殼藥材質(zhì)-量雙標(biāo)控制方法，可以彌補(bǔ)目前枳殼藥材質(zhì)量控制的不足，為中藥質(zhì)量提升提供新方法[34]。

圖1 “質(zhì)-量”雙標(biāo)法研究策略

Fig. 1 Research strategy of “quality-quantity” double standard method

2 基于“化學(xué)基準(zhǔn)與藥理效應(yīng)基準(zhǔn)”相結(jié)合的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

中藥具有質(zhì)量整體性與功效特異性的屬性，其發(fā)揮藥效是化學(xué)物質(zhì)組群的綜合生物效應(yīng)，導(dǎo)致藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以充分闡明，與藥效屬性相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)志物難以確定，能夠反映整體藥效的質(zhì)量控制方法難以建立的問(wèn)題[21]。基于化學(xué)基準(zhǔn)的中藥質(zhì)量控制模式，雖然實(shí)現(xiàn)了化學(xué)成分的整體有效控制，但仍存在與藥效關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，不能直接反映臨床療效的問(wèn)題。因此，建立基于“化學(xué)基準(zhǔn)與藥理效應(yīng)基準(zhǔn)”相結(jié)合的中藥評(píng)價(jià)方法是保證中藥功效關(guān)鍵所在。

2.1 基于“譜-效”關(guān)系的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

為探尋與藥效屬性相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)志物，李萍等[35]、李戎等[36]提出了“等效成分群迭代反饋篩選策略”“譜效關(guān)系”研究法，將化學(xué)成分與藥效緊密結(jié)合，構(gòu)建以藥效為導(dǎo)向的質(zhì)量控制方法。中藥譜效關(guān)系研究作為藥效作用與化學(xué)成分之間的紐帶，取得了較好的研究成果。2019—2021年，學(xué)者們開(kāi)展了130多味中藥針對(duì)抗腫瘤、抗氧化、抗炎等60多種藥效的譜效關(guān)系研究（圖2），成為中藥藥效質(zhì)量標(biāo)志物篩選的最為常用且最為重要的手段。同時(shí)，學(xué)者們通過(guò)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，提出了以譜效關(guān)系為基礎(chǔ)的譜效色卡評(píng)價(jià)法、多功效/反向功效精準(zhǔn)質(zhì)量評(píng)價(jià)法等新方法。

2.1.1 譜效色卡可視化質(zhì)量評(píng)價(jià)法 筆者所在課題組基于譜效關(guān)系研究方法，以“多組分、多功效”的中藥及中藥復(fù)方為研究對(duì)象，建立譜效色卡可視化質(zhì)量評(píng)價(jià)方法[37]。其核心內(nèi)容是基于指紋圖譜技術(shù)及譜效關(guān)系研究方法，設(shè)計(jì)“譜-效”色卡軟件，將待檢測(cè)樣品指紋圖譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件，直接計(jì)算出待測(cè)樣品針對(duì)不同病癥的藥效，并通過(guò)色卡的顏色直觀顯示待測(cè)樣品質(zhì)量的優(yōu)良可劣。該方法操作簡(jiǎn)單，能夠?qū)崿F(xiàn)中藥及中藥復(fù)方整體或單獨(dú)藥效的真實(shí)、直觀、可視。將其應(yīng)用到氣滯胃痛顆粒的質(zhì)量控制中，能夠保障其臨床用藥的有效性、均一性、穩(wěn)定性。

2.1.2 多功效/反向功效精準(zhǔn)質(zhì)量評(píng)價(jià)法 “一藥多效，多藥同效”是中藥的重要特征，同種中藥可能具有多重藥效屬性，不同中藥可能具有同種功效屬性。同一中藥發(fā)揮不同功效的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是同一類物質(zhì)也可能是不同類的物質(zhì)，僅僅以一類物質(zhì)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)多功效中藥質(zhì)量的精準(zhǔn)控制。針對(duì)這一問(wèn)題，筆者所在課題組提出多功效精準(zhǔn)質(zhì)量評(píng)價(jià)法，即以“譜效關(guān)系”為基礎(chǔ)，建立化學(xué)成分與多重藥效的關(guān)聯(lián)性，明確針對(duì)不用功效的精準(zhǔn)Q-Marker，以精準(zhǔn)Q-Marker為指標(biāo)，建立中藥針對(duì)不同功效的精準(zhǔn)質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)方法。李彗等[38]研究發(fā)現(xiàn)茜草抗肝癌的精準(zhǔn)Q-Marker為山柰酚、新橙皮苷、茜草素，茜草抗氧化的精準(zhǔn)Q-Marker為大葉茜草素，建立了茜草針對(duì)不同藥效的精準(zhǔn)質(zhì)量控制方法。

圖2 譜效關(guān)系法在中藥質(zhì)量控制研究中的應(yīng)用（2019—2021年）

Fig. 2 Application of "spectrum-effect" relationships in quality control of TCM (2019—2021)

中藥“一藥多效”還存在著一種特殊的、相對(duì)的現(xiàn)象—中藥的反向功效，即同種中藥具有的2種特性相反的功效屬性。針對(duì)反向功效中藥這一特殊類型，侯小濤等[39]提出一種反向功效中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究方法，以代表性中藥三七為例，以三七化學(xué)物質(zhì)組及功效研究結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)行成分與藥效的關(guān)聯(lián)性分析，確定了三七活血作用的精準(zhǔn)Q-Marker為人參皂苷類成分，其反向藥效止血作用的精準(zhǔn)Q-Marker為三七素、槲皮苷等，建立了三七藥材反向藥效差異的質(zhì)量控制方法，實(shí)現(xiàn)三七藥效的精準(zhǔn)控制。

2.2 基于系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，均具有整體性和系統(tǒng)性的特點(diǎn)，與中醫(yī)藥辨證論治、整體觀的理念相符。羅國(guó)安等[40]在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將中藥學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)整合，提出基于“系統(tǒng)（藥物）-系統(tǒng)（生物）”模式的中藥復(fù)方質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，將化學(xué)物質(zhì)組成信息與生物標(biāo)志物群進(jìn)行相關(guān)性分析，探尋與安全性和有效性相關(guān)的指標(biāo)性成分，已成為中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵技術(shù)之一。隨著各學(xué)科交叉融合創(chuàng)新，以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)為基礎(chǔ)的中藥質(zhì)控方法得到了飛速發(fā)展。

2.2.1 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的Q-Marker預(yù)測(cè)法 以現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)或文獻(xiàn)信息為數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，采用生物信息學(xué)技術(shù)，挖掘藥物化學(xué)成分與藥效機(jī)制之間的潛在關(guān)系，構(gòu)建“成分-疾病-靶點(diǎn)”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)Q-Marker，具有實(shí)現(xiàn)中藥整體療效表征、符合中醫(yī)理論、簡(jiǎn)單便捷的優(yōu)勢(shì)[41]。筆者以“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”“質(zhì)量標(biāo)志物”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)中查詢2018—2021年發(fā)表的期刊論文，共檢索到利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行Q-Marker預(yù)測(cè)的論文42篇，其中中藥材19篇、飲片4篇、中藥組分3篇、中藥復(fù)方16篇，且論文數(shù)量呈逐年上漲趨勢(shì)，具體信息見(jiàn)表1。該方法在中藥材、中藥飲片、中藥組分、中藥復(fù)方中得到了廣泛應(yīng)用。

2.2.2 基于代謝組學(xué)的Q-Marker發(fā)現(xiàn)法 代謝組學(xué)是通過(guò)對(duì)內(nèi)源性和外源性小分子物質(zhì)進(jìn)行靶向和非靶向分析，從而反映生物體受刺激或擾動(dòng)前后代謝動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵技術(shù)，其整體分析的特點(diǎn)符合中醫(yī)的整體觀，為中藥質(zhì)控研究開(kāi)辟了一條新途徑[42]。代謝組學(xué)技術(shù)在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用主要包括3個(gè)方面：一是采用代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)中藥成分（植物代謝物）進(jìn)行定性定量分析，探尋差異化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)志物；二是采用血清藥物化學(xué)及藥動(dòng)學(xué)方法，探尋吸收入血成分及成分代謝產(chǎn)物作為Q-Marker；三是采用非靶向和靶向方法，探尋藥物干預(yù)后生物體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)代謝變化，探尋差異生物標(biāo)志物。前兩種方法是以化學(xué)基準(zhǔn)為基礎(chǔ)的方法，存在與藥效脫節(jié)、關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)的缺點(diǎn)；第3種方法是以藥理效應(yīng)為基準(zhǔn)的方法，其不關(guān)注化學(xué)成分，只關(guān)聯(lián)功效，存在操作復(fù)雜、通用性差等缺點(diǎn)；針對(duì)這些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，建立能夠以藥效成分表達(dá)內(nèi)源性代謝物變化，從而反映生物學(xué)客觀實(shí)質(zhì)的方法尤為重要。

表1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在Q-Marker辨識(shí)中的應(yīng)用

Table 1 Application of network pharmacology in Q-Marker identification

藥名疾病Q-Markers 腦心通膠囊心腦血管疾病桑皮苷A、羥基紅花黃色素A、芍藥苷等9種成分 腦震寧顆粒腦震蕩、腦外傷、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生藁本內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、梓醇等12種成分 四方藤小復(fù)方類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎巖白菜素、白藜蘆醇、氯化兩面針堿等11種成分 參枝苓口服液阿爾茨海默病芹糖甘草苷、芍藥內(nèi)酯苷壬二酸 注射用益氣復(fù)脈心腦缺血性疾病人參皂苷Rg3、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1等4種成分 金鈴子散消化性潰瘍海罌粟堿 桂枝茯苓方子宮肌瘤、原發(fā)性痛經(jīng)、盆腔炎芍藥苷、丹皮酚、五沒(méi)食子酰葡萄糖等8種 蒲地藍(lán)消炎口服液炎癥腺苷、菊苣酸、紫堇靈、黃芩苷、漢黃芩素 扎沖十三味丸 NF-κB抑制：沒(méi)食子酸、鞣花酸等4種成分； NO抑制：沒(méi)食子酸、甘草素等4種成分 六味地黃丸 5-羥甲基糠醛、地黃苷D、苯甲酰芍藥苷 黃連湯胃腸道相關(guān)疾病黃連堿、巴馬汀、小檗堿等7種成分 消炎退熱顆粒炎癥、發(fā)熱秦皮乙素、新綠原酸、菊苣酸、咖啡酸 強(qiáng)力腦清素片 紫丁香苷、刺五加苷E、異嗪皮啶等5種成分 氣血和膠囊 阿魏酸、槲皮素、咖啡酸等15種成分 丹荷顆粒高脂血癥虎杖苷、柚皮苷 金崗清瘟顆粒炎癥齊墩果酸、熊果酸、咖啡酸、連翹苷 莪術(shù)飲片 莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇、吉馬酮、呋喃二烯、β-欖香烯 蜜麩枳殼飲片功能性消化不良柚皮苷、新橙皮苷、圣草酚-7-O-葡萄糖苷等16種成分 炒酸棗仁 木蘭花堿、烏藥堿、斯皮諾素 瓜蔞飲片 3,29-二苯甲?；鲜V仁三醇 人參心衰人參皂苷Rg1、Re、Rf、Rb2等成分 甘草 甘草皂苷G2、甘草酸、甘草素等7種成分 甘草 甘草苷、芹糖甘草苷、甘草酸、甘草次酸 白芍 芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷 黃芩 生黃芩：黃芩苷、千層紙素A-7-O-葡萄糖醛酸苷酒黃芩：黃芩素、漢黃芩素 桂枝 2-甲氧基桂皮醛、桂皮醛、肉桂酸 鮮竹瀝咳、喘、痰香草酸、對(duì)乙基苯酚、丁香醛等5種成分 延胡索 延胡索乙素、去氫紫堇堿、海罌粟堿、延胡索甲素 葛根胃熱嘔吐大豆苷元、葛根素、大豆苷 野馬追咳嗽、哮喘蘆丁、槲皮素、澤蘭黃酮等13種 黃柏 黃柏堿、4-O-阿魏?？鼘幩?、鹽酸小檗堿 茵陳急性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎等茵陳蒿靈A、馬栗樹(shù)皮素二甲醚、大牛兒烯D、6,7-二甲氧基香豆素、茵陳色原酮 南柴胡 柴胡皂苷a、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷c等5種成分 廣藿香病毒感染、胃潰瘍毛蕊花糖苷、廣藿香酮 黃連 小檗堿、黃連堿、巴馬汀、表小檗堿 西藏沙棘氧化相關(guān)疾病槲皮素、木犀草素、山柰酚 黃芪 黃芪甲苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷 紅景天肺熱、脈病沒(méi)食子酸乙酯、紅景天苷、沒(méi)食子酸等成分 大黃前列腺癌大黃素、大黃酸、大黃酚等蒽醌類成分 荔枝核總黃酮肝纖維化喬松素、槲皮素、表兒茶素等8種成分 陳皮揮發(fā)油 D-檸檬烯、γ-萜品烯 當(dāng)歸揮發(fā)油 藁本內(nèi)酯、丁烯基酞內(nèi)酯

王喜軍團(tuán)隊(duì)[43]提出基于中醫(yī)方證代謝組學(xué)的中藥Q-Marker研究策略，是整合了中藥血清藥物化學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，建立體內(nèi)顯效化學(xué)成分與病癥生物標(biāo)記物聯(lián)系，辨識(shí)Q-Marker的有效方法。該策略能夠?qū)崿F(xiàn)病癥的精準(zhǔn)診斷、效應(yīng)的整體表征、顯效成分與藥效相關(guān)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)對(duì)接。以中醫(yī)方證代謝組學(xué)為研究策略，Zhang等[44]研究確定五味子素、異長(zhǎng)春花苷等8個(gè)成分為生脈散治療阿爾茨海默病的潛在質(zhì)量標(biāo)志物；Sun等[45]研究確定了9個(gè)關(guān)鍵化合物為茵陳蒿湯治療濕熱性黃疸證的質(zhì)量標(biāo)志物。

3 基于“化學(xué)基準(zhǔn)與生物效應(yīng)基準(zhǔn)”相結(jié)合的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

生物效應(yīng)評(píng)價(jià)法，是連接中藥質(zhì)量與臨床療效的橋梁，是推動(dòng)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的有效手段。基于生物效應(yīng)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)是通過(guò)檢測(cè)中藥作用于生物體所表達(dá)出的生物活性來(lái)評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的方法[46]。從古代神農(nóng)嘗百草到20世紀(jì)50年代單一生物活性指標(biāo)檢測(cè)方法初探到21世紀(jì)生物活性檢測(cè)方法納入法定標(biāo)準(zhǔn)，中藥生物活性評(píng)價(jià)法由生物活性值、生物效價(jià)、生物毒價(jià)等單一生物指標(biāo)評(píng)價(jià)發(fā)展到效應(yīng)成分指數(shù)、生物效應(yīng)表達(dá)譜等多個(gè)生物指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)，逐漸受到重視和認(rèn)可，在中藥質(zhì)量控制方面得到很好的應(yīng)用[47-49]。盡管生物效應(yīng)評(píng)價(jià)法具有能夠全面反映中藥的整體活性和臨床療效的優(yōu)勢(shì)，但其仍存在操作繁瑣、通用性較差、可及性差、普適性差、缺乏表征方法等問(wèn)題[50]。Q-Marker理論的創(chuàng)新性提出，為中藥質(zhì)量控制研究提供了新的思路，中藥生物標(biāo)志物（quality biomarker，Bio-Marker）在Q-Marker框架下應(yīng)運(yùn)而生。構(gòu)建Q-Marker與Bio-Marker相關(guān)聯(lián)，生物效應(yīng)與化學(xué)成分相關(guān)聯(lián)的質(zhì)控方法，更能全面地反映中藥的有效性和安全性，是中藥質(zhì)量評(píng)控的重要發(fā)展方向。

劉振杰等[51]、譚鵬等[52]將化學(xué)指紋圖譜、多指標(biāo)成分定量分析等化學(xué)表征與生物效價(jià)進(jìn)行相關(guān)性分析，建立了大黃配方顆粒及丹參的綜合品質(zhì)評(píng)價(jià)方法，將中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與藥材的生物活性或臨床功效結(jié)合。白鋼等[53]提出以Q-Marker和生物效價(jià)為依據(jù)，通過(guò)化學(xué)計(jì)量學(xué)建模預(yù)測(cè)，建立針對(duì)不同功效的多元量效轉(zhuǎn)換關(guān)系，實(shí)現(xiàn)化學(xué)基準(zhǔn)與生物效應(yīng)基準(zhǔn)之間“量效轉(zhuǎn)換”的藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)模式。依據(jù)該研究模式，開(kāi)展了當(dāng)歸活血補(bǔ)血功效的綜合評(píng)價(jià)，為特定功效藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)提供一種新的研究模式。

4 總結(jié)與展望

中藥是遵循中醫(yī)藥理論的產(chǎn)物，具有整體性和系統(tǒng)性，其在物質(zhì)基礎(chǔ)上表現(xiàn)為復(fù)雜的混合體系，在生理效應(yīng)上表現(xiàn)為復(fù)雜的綜合體系，物質(zhì)與效應(yīng)之間呈現(xiàn)多樣非線性關(guān)系。因此，中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)體系的建立應(yīng)符合整體性觀念、精準(zhǔn)性理念及系統(tǒng)性思維。整體性表現(xiàn)為化學(xué)成分整體性及功效評(píng)價(jià)整體性。化學(xué)成分整體性即基于化學(xué)成分屬性，多技術(shù)方法聯(lián)合使用，多維度分析，整合“有機(jī)-無(wú)機(jī)”“有效-無(wú)效”成分，實(shí)現(xiàn)化學(xué)成分多維全息整體表征；生物效應(yīng)整體性即在相應(yīng)病癥下，從分子、細(xì)胞、組織、器官、整體等多維度進(jìn)行研究，整合宏觀和微觀2個(gè)層次，揭示中藥整體作用功效。精準(zhǔn)性體現(xiàn)在成分與藥效相關(guān)性分析，依據(jù)中藥多重功效屬性特點(diǎn)，針對(duì)特定藥效，解析與特定藥效密切相關(guān)的中藥內(nèi)在化學(xué)屬性，從而實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量有效性的精準(zhǔn)控制?；谥兴帍?fù)雜體系特點(diǎn)，從“系統(tǒng)-系統(tǒng)”角度，整合多學(xué)科技術(shù)方法，結(jié)合感官評(píng)價(jià)-化學(xué)評(píng)價(jià)-生物評(píng)價(jià)等模式，構(gòu)建“化學(xué)成分-生物效應(yīng)-中醫(yī)功效”多維關(guān)聯(lián)，闡明功效–成分–品質(zhì)關(guān)系，提煉質(zhì)量標(biāo)志物，建立多元化中藥質(zhì)量控制方法，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量關(guān)鍵因素的可視、可控、可溯源，最終實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量整體性、精準(zhǔn)性及系統(tǒng)性控制。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress and application of innovative methods for quality control and evaluation of traditional Chinese medicine

LI Tian-jiao1, 2, 3, BAO Yong-rui1, 2, 3, WANG Shuai1, 2, 3, YANG Xin-xin1, 2, 3, XIAO Xue5, WANG Yi-ming4, MENG Xian-sheng1, 2, 3, LUO Guo-an4

1. College of Pharmacy, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Dalian 116600, China 2. Liaoning Technical Innovation Center of Multi-dimensional Analysis of Traditional Chinese Medicine, Dalian 116600, China 3. Liaoning Modern Traditional Chinese Medicine Research and Engineering Laboratory, Dalian 116600, China 4. Department of Chemistry, Tsinghua University, Beijing 100084, China 5. Institute of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

The quality of traditional Chinese medicine is the basis to its efficacy stability and application safety. Thenormalization, standardization and modernization of quality is an important premise to promote the internationalization of traditional Chinese medicine. In recent years, breakthroughs have been made in the system and model of quality control and evaluation in traditional Chinese medicine. The proposal of new ideas such as intergrated quality control of TCMs and quality markers can guide new direction of the development of quality control in traditional Chinese medicine. Subsequently, a series of innovative technologies and innovative methods of quality evaluation in traditional Chinese medicine have emerged. This study inventoried the latest research on quality control methods in traditional Chinese medicine, systematically expounded the innovative methods and its application status from three perspectives of chemical benchmark, the combination of chemical benchmark and pharmacological effect benchmark, and the combination of chemical benchmark and biological effect benchmark, and discussed its future development trend. This paper provides an expanding idea for establishing a quality control system in line with the characteristic theory of traditional Chinese medicine.

TCM; quality control and evaluation; intergrated quality control of TCMs;quality markers; innovative methods; application status

R286

A

0253 - 2670(2022)20 - 6319 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.002

2022-03-03

遼寧省中藥藥效物質(zhì)組學(xué)與作用機(jī)制研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（LT2017015）

李天嬌（1990—），女，遼寧鐵嶺人，博士研究生，主要從事生藥藥效物質(zhì)及作用機(jī)制研究。

羅國(guó)安，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)檎w系統(tǒng)醫(yī)學(xué)。E-mail: luoga@tsinghua.edu.cn

孟憲生，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)組學(xué)與作用機(jī)理整合研究。E-mail: mxsvvv@126.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]