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肺癌新輔助化療患者血清C-反應蛋白、降鈣素原和細胞角蛋白19片段抗原表達與肺部感染嚴重程度評分關系

2022-10-21 02:56張卓紅
陜西醫(yī)學雜志 2022年10期
關鍵詞:肺部程度肺癌

薛 昭,張卓紅

(1.咸陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科,陜西 咸陽 712000;2.西電集團醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,陜西 西安 710077)

肺癌為當今世界范圍內第一大惡性腫瘤,其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首,且逐年上升[1]。肺癌的治療主要包括外科手術切除、放化療和免疫治療等[2],然而盡管外科手術方式不斷革新、靶向治療藥物推陳出新、放化療技術不斷優(yōu)化,但由于腫瘤細胞的耐藥性及放化療的不良反應,多數(shù)患者仍預后不佳,5年生存率不足20%[3],因此尋求療效好、安全性高的替代治療方案成為目前亟待解決的問題。近年來,新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)逐漸受到研究者的重視而被引入惡性腫瘤的臨床治療之中,已有臨床研究[4-5]證實,NACT可有效縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期、減少微轉移、提高手術切除率,從而改善患者預后,且安全性高,不會增加并發(fā)癥的發(fā)生率。肺癌術后繼發(fā)肺部感染為肺癌患者常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)生率約在5.6%~55%不等,可影響肺癌的治療效果,加重患者病情,提高治療難度,甚至直接威脅患者生命健康,是肺癌患者高病死率的主要原因之一[6]。因此,對肺癌患者術后并發(fā)肺部感染的嚴重程度及早診斷和評估,盡早針對性的干預和診治,對于改善患者預后、提高生活質量以及延長生存期至關重要。C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)和降鈣素原(Procalcitonin,PCT)是目前臨床廣泛應用于感染性疾病的重要診斷指標之一,細胞角蛋白19片段抗原(Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)是高敏感度和高特異性的腫瘤學標志物,其在感染性疾病方面鮮有研究報道,然而,三者表達水平的高低是否與肺癌患者術后并發(fā)肺部感染的嚴重程度有關,目前未見研究報道。故本研究通過探究肺癌患者NACT后血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平與肺炎嚴重指數(shù)(Pneumonia Severity Index,PSI)的相關性,旨在為臨床及早診斷、及時判斷肺癌術后并發(fā)肺部感染的嚴重程度及預后評估提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年2月至2022年2月期間我院收治的76例行NACT治療的肺癌患者作為研究對象,原發(fā)性肺癌的診斷參考《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年)》[7]中的相關標準,所有患者均經胸部CT、病理學及細胞學檢查確診。根據在NACT前后是否發(fā)生肺部感染,將所有患者分為感染組和非感染組,肺部感染的診斷參考2017年中華醫(yī)學會呼吸學分會發(fā)布的《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識》[8]中的肺部感染相關診斷標準:有明確的咳嗽、咯痰、氣喘、胸悶以及不同程度的發(fā)熱,可聞及典型的干濕性肺啰音,X線顯示肺部斑片狀或絮狀炎性浸潤性病變,白細胞計數(shù)和嗜中性粒細胞比例增高。本研究經醫(yī)學倫理委員會審查通過,符合相關倫理要求,所有受試者均知情同意。病例納入標準:①參照上述診斷標準確診為原發(fā)性肺癌,并接受NACT治療;②均為初次接受治療患者;③卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)評分≥60分,預計生存期≥6個月;④入組前未發(fā)生肺部感染;⑤臨床資料完善,自愿參與本項研究,并簽署知情同意書。排除標準:①合并其他部位原發(fā)性腫瘤;②入組前接受過放化療等抗腫瘤相關治療者;③合并全身急慢性感染或自身免疫性疾病者;④合并心、肝、脾、腎功能嚴重不全者;⑤妊娠或哺乳期女性;⑥患者依從性差或理解能力有限,無法配合完成臨床肺部感染評分(CPIS)評分。

1.2 治療方法 完善血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、肺功能、全身CT、纖支鏡等檢查,給予所有患者營養(yǎng)支持、止吐、護胃等基礎治療。NACT采用TP方案:紫杉醇(國藥準字H20053001)+順鉑(國藥準字H20023461);PP方案:培美曲塞(國藥準字H0051288)+順鉑,或GP方案:吉西他濱(國藥準字H20030104)+順鉑,2周期NACT后進行療效和安全性評估,若病情無明顯進展則行手術治療,若進展則改其他治療。術后視患者醫(yī)院及化療反應,給予2~6周期等治療,若達到病理完全緩解(PCR)則不予繼續(xù)化療。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料收集:收集所有患者的臨床資料,包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、合并基礎疾病(如高血壓、糖尿病等)、病理分型、TNM分期等。

1.3.2 肺部感染嚴重程度:應用肺炎PSI[9]評價所有患者肺部感染的嚴重程度,內容包括人口學資料、體格檢查結果、基礎疾病情況、居住護理情況以及實驗室和X線檢查等5 個方面,根據評分結果將肺部感染嚴重程度分為輕度(PSI<91分)、中度(PSI 91~130分)、重度(PSI>130分)。

1.3.3 血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平:采集患者空腹外周靜脈血4 ml,全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司,型號:AU5800)檢測其中CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平,試劑盒購自美國BioTSZ公司,所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1 NACT情況及療效 76例患者中有69例(90.79%)完成了≥4周期的NACT治療,63例(82.89%)接受了手術治療,術后達到PCR 17例(22.37%),疾病客觀緩解率(ORR)為69.74%(53/76)。

2.2 NACT后患者肺部感染發(fā)生情況 76例患者行NACT后,共30例(39.47%)發(fā)生肺部感染,46例未發(fā)生肺部感染(60.53%)。30例肺部感染患者中,依據PSI評分,可分為輕度7例(23.33%)、中度14例(46.67%)、重度9例(30.00%)。

2.3 感染組和非感染組患者臨床資料比較 兩組患者在性別、BMI、病程和病理分型方面比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05),具有可比性;而在年齡、是否有吸煙史、是否合并高血壓和糖尿病以及TNM分期方面有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.4 感染組和非感染組血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平比較 感染組患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平顯著高于非感染組患者,比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),見表2。

表2 感染組和非感染組血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平比較

2.5 不同感染嚴重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平比較 輕度、中度和重度感染三組患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平相比有統(tǒng)計學差異(均P<0.05);不同感染嚴重程度患者之間兩兩相比,重度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平顯著高于中度和輕度感染患者(均P<0.05),同時中度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平亦顯著高于輕度感染患者(均P<0.05),見表3。

表3 不同感染嚴重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平比較

2.6 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平與PSI相關性分析 Pearson相關性分析顯示,患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達水平與PSI得分呈顯著正相關(均P<0.05),見表4。

表4 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達水平與PSI相關性分析

2.7 多元線性回歸分析 將上述各變量作為自變量納入多元Logistic回歸分析,結果顯示,血清CRP(OR=1.852,95%CI:1.669~2.054)、PCT(OR=1.255,95%CI:1.118~1.409)和CYFRA21-1(OR=2.421,95%CI:1.311~4.470)的表達水平均為肺癌患者行NACT后發(fā)生肺部感染的獨立危險因素,見表5。

表5 多元線性回歸分析

3 討 論

肺癌的發(fā)病率和病死率均位居首位,是全球第一大惡性腫瘤,其臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咯血、胸痛、喘鳴等,由于臨床癥狀不典型,早期難以篩查發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)病變時往往已達中晚期,病理分期以Ⅱ-Ⅲ期為主,易復發(fā)轉移,預后較差[10]。中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌學組發(fā)布的2019版的診療專家共識[11]推薦選用多學科綜合治療模式,NACT為其中選擇之一。近年來已有多項證據表明,術前給予NACT,可提高患者體內參與特異性免疫應答的T細胞水平,降低TNM分期,從而提高手術的完整切除率;NACT可顯著縮小腫瘤體積、減少和消滅微轉移,從而有效改善肺癌患者的預后,且安全性和可行性較高[12]。國外學者[13]在術前3周應用MIP(異環(huán)磷酰胺+絲裂霉素+順鉑)的NACT方案于非小細胞肺癌(NSCLC)患者,結果表明,與單純手術患者相比,術前應用NACT治療的患者中位生存期顯著延長(26個月∶8個月),且患者對于NACT的耐受性和依從性良好。國內亦有學者研究[14]表明,NACT后獲得主要病理緩解(MPR)的患者的3年無病生存期(DFS)和總生存期(OS)分別為66.67%和100.00%,高于未接受NACT的患者。

肺部感染是肺癌患者常見的并發(fā)癥之一,肺部感染不僅會加重患者經濟負擔、延長住院患者時間,還會影響正常的治療進程、加大治療難度、降低肺癌的治療效果、縮短患者總生存期,甚至導致患者多器官功能衰竭直至死亡[15]。PSI是目前較為常用的肺部感染評價工具,其總分高低與患者病情嚴重程度及預后密切相關,對于評價肺部感染嚴重程度、指導臨床治療具有重要意義。

血清學指標為臨床診斷和評估感染性疾病的重要方式。CRP是由肝臟合成分泌的急性時相反應蛋白,為炎癥反應的高敏感性指標的代表,正常情況下外周血中含量很低,當機體遭受感染或創(chuàng)傷時,CRP水平會在短時間內急劇升高,激活補體,增強吞噬細胞的吞噬作用,從而清除病原菌以及損傷壞死的組織細胞,因此在機體固有免疫中發(fā)揮重要作用[16]。薛剛等[17]的研究表明,肺癌化療并發(fā)肺部感染患者血清炎性因子指標CRP、PCT和白介素-6(IL-6)均高于肺癌未并發(fā)肺部感染患者,對早期感染具有良好的診斷價值。PCT是由甲狀腺C細胞合成的降鈣素前體蛋白,正常情況下可被機體自身降解而不會釋放入血,而當發(fā)生細菌、真菌感染、膿毒血癥或器官衰竭時,受細菌內毒素、白介素及腫瘤壞死因子等炎性因子的刺激,外周血中PCT的水平迅速成倍升高,且PCT表達水平的變化受機體代謝的影響較小,僅隨病情變化而升高或降低,可準確反映病情的嚴重程度,在膿毒血癥、慢性阻塞性肺炎、系統(tǒng)性炎性反映綜合征等多種炎性疾病的診斷和病情評估中表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性,廣泛應用于感染的早期診斷、炎癥反映程度的評價、恢復期的篩檢、抗菌藥物使用的指導依據以及抗感染效果的評估等。劉軍等[18]通過檢測肺癌患者術后PCT水平,發(fā)現(xiàn)肺癌患者術后PCT水平較正常健康受試者顯著增長;此外,對于肺癌合并肺部感染患者,其增長幅度更大;進一步的ROC計算顯示,PCT的表達水平在診斷肺癌術后并發(fā)肺部感染方面的敏感性和特異性分別為65.00%和77.50%,具有較高的診斷價值。在本研究中,感染組患者血清CRP和PCT的表達水平均顯著高于非感染組患者,提示血清CRP和PCT的表達水平可能與肺癌患者術后并發(fā)肺部感染有關;進一步比較不同感染嚴重程度患者,發(fā)現(xiàn)重度感染患者血清CRP和PCT的表達水平顯著高于中度和輕度感染患者,中度感染患者血清CRP和PCT的表達水平亦顯著高于輕度感染患者;Pearson相關性分析顯示,血清CRP和PCT的表達水平均與PSI得分呈顯著正相關,提示CRP和PCT的表達水平與肺癌患者術后并發(fā)肺部感染嚴重程度密切相關;此外,多元線性回歸分析顯示,CRP和PCT的表達水平均為肺癌患者術后并發(fā)肺部感染的獨立危險因素。

CYFRA21-1為細胞角蛋白19(CYK-19)的可溶性片段之一,可對CYK-19片段進行定量檢測,CYK-19屬于中間絲蛋白家族成員,是上皮細胞的骨架結構蛋白,廣泛分布于如汗腺、氣管、腺泡、鱗狀上皮等組織表面,正常情況下在外周血中呈現(xiàn)低表達,當上皮細胞出現(xiàn)惡性病變時,蛋白酶被激活而加速細胞降解,使得CYK-19片段大量釋放入血,因此CYFRA21-1可作為高敏感度的腫瘤標志物。既往大量研究證實,CYFRA21-1的表達與肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌及結直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關。此外,另有研究表明,CYFRA21-1的表達水平與肺癌的不同病理分型及臨床分期有關,在肺鱗癌中的表達顯著高于肺腺癌和小細胞肺癌,可提高對不同類型肺癌的早期診斷率。然而,CYFRA21-1的表達與肺部感染嚴重程度是否有關,目前鮮有研究報道。本研究結果顯示,感染組患者血清CYFRA21-1的表達水平顯著高于非感染組患者,提示血清CYFRA21-1的表達水平可能與肺癌患者術后并發(fā)肺部感染有關;進一步比較不同感染嚴重程度患者,發(fā)現(xiàn)重度感染患者血清CYFRA21-1的表達水平顯著高于中度和輕度感染患者,中度感染患者血清CYFRA21-1的表達水平亦顯著高于輕度感染患者;Pearson相關性分析顯示,血清CYFRA21-1的表達水平與PSI得分呈顯著正相關,提示CYFRA21-1的表達水平與肺癌患者術后并發(fā)肺部感染嚴重程度密切相關;此外,多元線性回歸分析顯示,CYFRA21-1的表達水平均為肺癌患者術后并發(fā)肺部感染的獨立危險因素。黃一靈等[19]的研究表明,肺癌致惡性胸腔積液患者CYFRA21-1的表達水平顯著高于肺部感染患者,同時肺炎感染致良性胸腔積液患者CYFRA21-1的表達水平顯著高于健康人群,提示CYFRA21-1可作為臨床鑒別診斷良惡性胸腔積液的特異性指標之一。劉鷺等[20]研究報道稱,肺癌患者血清CYFRA21-1的表達水平顯著高于非肺癌受試者,此外89例肺部良性疾病(包括慢性支氣管炎、支氣管擴張伴感染、肺部感染及慢性阻塞性肺炎)患者血清CYFRA21-1的表達水平顯著高于健康對照受試者,提示CYFRA21-1可作為肺部良性疾病較為理想的生物學標志物。

綜上所述,本研究表明,肺癌NACT患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達與術后并發(fā)肺部感染的嚴重程度密切相關,可作為早期診斷和評估感染嚴重程度的重要生物學指標。

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