張麗，劉娟娟，師明月，李炎華

北京振東光明藥物研究院有限公司，制劑所（北京 100085）

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式、飲食習(xí)慣的改變，我國心血管疾病發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)增長態(tài)勢，且呈年輕化趨勢。高血壓作為我國最主要的心血管疾病之一，嚴(yán)重影響人體健康。持續(xù)性高血壓會(huì)損害心、腦、腎和主動(dòng)脈等，最終導(dǎo)致腦出血、心力衰竭、腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命?！吨袊哐獕悍乐沃改希?021修訂版）》指出，我國約有2億高血壓患者，每10個(gè)成年人中就有2人患有高血壓，且我國每年新增高血壓患者約1 000萬人，防治任務(wù)仍十分艱巨[1]。

研究表明，食鹽的攝入量與高血壓患病率關(guān)系密切[2]。這是因?yàn)槭雏}中的鈉離子攝入增多時(shí)，由于滲透壓的改變，引起細(xì)胞外液增多，導(dǎo)致鈉和水潴留，細(xì)胞間液和血容量增加，同時(shí)回心血量、心室充盈量和輸血量均增加，從而導(dǎo)致血壓增高[3]。2019年一項(xiàng)最新Meta分析顯示，過去40年期間，中國各年齡段人群的食鹽攝入量約是世界衛(wèi)生組織最高限的2倍。對(duì)此，我國在高血壓防治中提出“限鹽補(bǔ)鉀”的防治方針，因?yàn)檠a(bǔ)鉀可以加快尿鈉排泄，誘導(dǎo)利尿，減少體液潴留，且鉀離子能促進(jìn)動(dòng)脈擴(kuò)張、降低外周血管阻力，進(jìn)而降低血壓[4]。多項(xiàng)國內(nèi)外臨床研究也證實(shí)，補(bǔ)鉀具有較為理想的降壓效果[5-8]。

鎂離子作為人體必需的礦物質(zhì)之一，能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，緩解肌肉收縮，舒張血管平滑肌，起到降壓作用[9]。多項(xiàng)藥理研究及臨床試驗(yàn)也證實(shí)，補(bǔ)鎂具有較為理想的降壓效果[10-11]。鎂離子還可以促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，阻止鉀離子進(jìn)一步外溢，從而使細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度增高。

顆粒劑的粒度控制、溶化性及口感是其工藝研發(fā)的難點(diǎn)。響應(yīng)面設(shè)計(jì)試驗(yàn)作為一種解決實(shí)際問題的有效手段，近年來在食品研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但其多數(shù)用于提取條件等的篩選，用于顆粒劑輔料篩選的研究并不多見。試驗(yàn)通過響應(yīng)面設(shè)計(jì)對(duì)配方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)選，篩選結(jié)果更為直觀、可靠。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

碳酸鎂（鄭州瑞普生物工程有限公司）；檸檬酸鉀（鄭州瑞普生物工程有限公司）；麥芽糖醇[羅蓋特（貿(mào)易）上海有限公司]；麥芽糊精（保齡寶生物股份有限公司）；羧甲纖維素鈉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；無水檸檬酸（濰坊英軒實(shí)業(yè)有限公司）。

1.2 儀器與設(shè)備

TLE303電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；Mini-CG濕法混合快速制粒機(jī)（創(chuàng)志機(jī)電科技有限公司）；FG50沸騰干燥機(jī)（江蘇國郎機(jī)械制造有限公司）；YK60搖擺顆粒機(jī)（江蘇星星干燥設(shè)備有限公司）。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 原輔料篩選

1.3.1.1 原料篩選

鉀離子的原料來源有磷酸氫鉀、氯化鉀、碳酸鉀、檸檬酸鉀等。其中，檸檬酸鉀中鉀含量較高，且無胃腸道不良反應(yīng)，易于吸收，耐受性好，是優(yōu)質(zhì)的鉀元素原料來源。

鎂離子的原料來源有硫酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、葡萄糖酸鎂等。碳酸鎂因含鎂量高、生物利用度好、性價(jià)比優(yōu)良等特點(diǎn)，在營養(yǎng)素補(bǔ)充劑產(chǎn)品中應(yīng)用廣泛[12]。

1.3.1.2 輔料篩選

功能性甜味劑具有熱量低、風(fēng)味獨(dú)特等特點(diǎn)[13]，近年來在食品工業(yè)中應(yīng)用廣泛，常見的有甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇和乳糖。糖醇甜度較高，溶化性較好，且部分糖醇具有清涼口感，符合顆粒劑口感及溶化性的要求?？紤]到原料檸檬酸鉀吸濕性較強(qiáng)，且糖醇類也有易吸濕的特性，依據(jù)《中華人民共和國藥典》四部“藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定，對(duì)部分糖醇的吸濕性進(jìn)行考察，結(jié)果見表1。

表1 輔料吸濕性考察結(jié)果

結(jié)合吸濕性考察結(jié)果，綜合考慮物料成本、口感等因素，選擇麥芽糖醇為輔料。

為滿足生產(chǎn)設(shè)備需求，節(jié)約時(shí)間及成本，以原輔料混合制軟材后直接沸騰干燥后整粒，省去搖擺顆粒機(jī)擠壓制粒工序，要求軟材具有一定黏性，自成顆粒最佳。

原料碳酸鎂質(zhì)地疏松、黏性較差，雖麥芽糖醇具有一定黏性，但仍不足以滿足顆粒劑成型要求，因此在輔料中加入溶化性好、具有一定黏度的麥芽糊精[14]。黏合劑選擇為不良?xì)馕叮兹苡谒聂燃桌w維素鈉。

1.3.2 單因素試驗(yàn)

分別考察麥芽糖醇添加量（40%，45%，48%，50%和52%）、麥芽糊精添加量（7%，12%，15%，18%和20%）和羧甲纖維素鈉水溶液濃度（1%，1.5%，2%，2.5%和3%）對(duì)顆粒成型性的影響。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 顆粒成型性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.3 響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于單因素試驗(yàn)結(jié)果，以對(duì)顆粒劑成型性有影響的麥芽糖醇添加量、麥芽糊精添加量、羧甲纖維素鈉水溶液濃度為影響因素，以軟材性質(zhì)、粒度、硬度、休止角為綜合考察指標(biāo)，采用Box-Behnken進(jìn)行三因素三水平響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)產(chǎn)品配方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)選。因素水平、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表3和表4。

表3 因素水平表 單位：%

表4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素試驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 麥芽糖醇添加量對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

由圖1可知，麥芽糖醇添加量50%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，隨著添加量增加，軟材過黏，因此，初步確定麥芽糖醇添加量在50%時(shí)最佳。

圖1 不同麥芽糖醇添加量對(duì)鎂鉀顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

2.1.2 麥芽糊精添加量對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

由圖2可知，麥芽糊精添加量12%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，隨著添加量增加，軟材稍黏，因此，初步確定麥芽糊精添加量在12%時(shí)最佳。

圖2 不同麥芽糊精添加量對(duì)鎂鉀顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

2.1.3 羧甲纖維素鈉水溶液濃度對(duì)顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

由圖3可知，羧甲纖維素鈉水溶液濃度為2.5%時(shí)，顆粒成型性評(píng)分最高，隨著濃度增加，軟材稍黏，因此，初步確定羧甲纖維素鈉水溶液濃度在2.5%時(shí)最佳。

圖3 不同羧甲纖維素鈉水溶液濃度對(duì)鎂鉀顆粒成型性評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響

2.2 響應(yīng)面設(shè)計(jì)試驗(yàn)與結(jié)果

利用Design-Expert 8.0.6軟件對(duì)表5中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，分析結(jié)果詳見表6。對(duì)表5中的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次多項(xiàng)回歸擬合，得各因素與響應(yīng)值之間的二次多項(xiàng)回歸方程：Y=58.74+0.56A-5.08B+4.64C-6.50AB-1.27AC-2.55BC-6.61A2-4.92B2-9.81C2。

表5 響應(yīng)面設(shè)計(jì)試驗(yàn)與結(jié)果

表6 方差分析結(jié)果

由表6結(jié)果可知，模型顯著性P=0.001 0＜0.05，表明模型具有顯著性。失擬項(xiàng)P=0.066 7＞0.05，表明模型與實(shí)際試驗(yàn)擬合性較好，可信度較高。F（A）= 0.24，F(xiàn)（B）=19.84，F(xiàn)（C）=16.55，表明各因素對(duì)鎂鉀顆粒成型工藝的影響順序?yàn)辂溠亢浚爵燃桌w維素鈉水溶液濃度＞麥芽糖醇量。各因素之間交互表現(xiàn)AB項(xiàng)之間交互作用明顯。各因素對(duì)綜合評(píng)分的影響及各因素間的交互作用，見圖4～圖6。通過響應(yīng)面試驗(yàn)得到鎂鉀顆粒的最優(yōu)配方：麥芽糖醇量48%、麥芽糊精量14%、羧甲纖維素鈉水溶液濃度3%。

圖4 麥芽糖醇量、麥芽糊精量對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

圖5 麥芽糖醇量、羧甲纖維素鈉水溶液濃度對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

圖6 麥芽糊精量、羧甲纖維素鈉水溶液濃度對(duì)綜合評(píng)分影響的等高線圖和響應(yīng)面圖

2.3 工藝驗(yàn)證

按響應(yīng)面優(yōu)化試驗(yàn)得出的最佳配方制備3批鎂鉀顆粒，測定顆粒劑的相關(guān)指標(biāo)，計(jì)算綜合評(píng)分，3批樣品的綜合評(píng)分分別為59.15，61.47和60.96分，與模型方程預(yù)測結(jié)果接近，SRSD=2.01%＜5%，表明響應(yīng)面模型可靠，所得工藝條件可行。

2.4 溶化性研究

溶化性是顆粒劑的重要質(zhì)量控制指標(biāo)，鎂鉀顆粒的原料碳酸鎂在水溶液中溶解性較低，影響產(chǎn)品質(zhì)量及服用依從性。基于碳酸鎂可被稀酸溶解特性，綜合考慮產(chǎn)品口感，在產(chǎn)品中添加食品級(jí)無水檸檬酸，檸檬酸用量達(dá)到15%時(shí)，用200 mL溫水沖泡，攪拌5 min后，溶液澄清透明，幾乎無沉淀。后續(xù)以甜味劑及果味香精進(jìn)一步調(diào)和產(chǎn)品口感，既解決溶化性問題，又使產(chǎn)品具有優(yōu)良的口感，服用依從性較好。

3 結(jié)論

高血壓作為近年來的高發(fā)病、多發(fā)病，對(duì)人體健康造成極大危害。近年來，隨著健康意識(shí)的提高，人們對(duì)高血壓的防治日益受到重視。但受限于生活方式及飲食習(xí)慣，通過低鹽飲食控制血壓較為困難。研究表明，鎂離子和鉀離子具有顯著降血壓功效，為使高血壓人群獲得更為便捷、高效的降壓方式，試驗(yàn)以碳酸鎂、檸檬酸鉀為原料，劑型選擇服用方便、人群接受度較高的顆粒劑。輔料篩選為口感好、成型性佳、具有一定黏性的麥芽糖醇、麥芽糊精及羧甲纖維素鈉，因所選輔料制軟材時(shí)可自成顆粒，所以成型工藝中可省去傳統(tǒng)工藝中軟材經(jīng)搖擺顆粒機(jī)制粒的工序，既節(jié)約時(shí)間，又降低成本。經(jīng)響應(yīng)面試驗(yàn)篩選的最佳成型工藝為碳酸鎂7.7%、檸檬酸鉀14%、麥芽糖醇48%、麥芽糊精14%、羧甲纖維素鈉水溶液3%，制得的產(chǎn)品粒度、硬度均較好。為解決原料中碳酸鎂溶解性較差問題，配方中添加15%的食品級(jí)無水檸檬酸，解決市場上大多數(shù)同類產(chǎn)品溶化性較差的問題，可為高血壓人群提供一種更為有效、便捷、美味的新選擇。