于 潔，李 琪，趙飛燕

（內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)乳品生物技術(shù)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶制品加工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古自治區(qū)乳品生物技術(shù)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018）

腸道作為人體最大的器官之一，寄居著數(shù)以萬(wàn)計(jì)的微生物。這些微生物參與機(jī)體的各類(lèi)活動(dòng)，與機(jī)體的健康存在著密不可分的關(guān)系。近年來(lái)，關(guān)于微生物-腸-腦軸的研究正進(jìn)行的如火如荼，大量研究表明腸道微生物可能是影響神經(jīng)性疾病的關(guān)鍵物質(zhì)，同時(shí)一些臨床研究結(jié)果顯示腸道菌群的改變與部分神經(jīng)性疾病的臨床癥狀改善相關(guān)。

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)于中老年人群的中樞神經(jīng)退化性疾病，其行為特征具體表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉僵直、震顫等，除此之外還伴有癡呆、抑郁及胃腸道疾病等非運(yùn)動(dòng)性癥狀。1817年，英國(guó)醫(yī)生James Parkinson首次對(duì)帕金森病進(jìn)行了詳細(xì)的描述，目前通常認(rèn)為帕金森病與遺傳、環(huán)境、年齡等多種因素有關(guān)，但其確切病因至今仍不明確。多巴胺能神經(jīng)元的退化和死亡是帕金森病的重要病理之一，而在近期研究中發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)中含-突觸核蛋白（-synuclein，-syn）的路易小體的形成也被認(rèn)為是影響帕金森病發(fā)生與發(fā)展的重要病理。-syn是與帕金森病發(fā)病相關(guān)的常染色體顯性遺傳性帕金森病致病基因，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（基因突變（-syn基因上的和基因）和基因敲除（大腸桿菌的基因））證明-syn的過(guò)度表達(dá)會(huì)引起典型的帕金森病癥狀，而敲除致病基因可以改善神經(jīng)元功能，減輕帕金森病癥狀。同時(shí)，Wallen等通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：基因變異的同時(shí)會(huì)調(diào)節(jié)syn的表達(dá)；條件致病菌的富集受到宿主基因型的調(diào)控，與帕金森病具有關(guān)聯(lián)性。研究表明影響帕金森病的基因（如）可能通過(guò)與菌群的相互作用，影響宿主帕金森病的易感性。值得注意的是，現(xiàn)在大多數(shù)的帕金森病患者在患病的同時(shí)會(huì)伴有便秘、腹痛、腹脹等胃腸道疾病，這些疾病癥狀可能在帕金森病患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前的5～20年便會(huì)存在。因此，腸道菌群與帕金森病密切相關(guān)。Horsager等將帕金森病分為身體優(yōu)先型（自下而上）和腦優(yōu)先型（自上而下）兩種亞型，本文針對(duì)身體優(yōu)先型進(jìn)行重點(diǎn)討論，從腸道菌群、帕金森病程和治療方法等方面進(jìn)行綜述，總結(jié)當(dāng)前研究中腸道微生物在帕金森病程中的作用。同時(shí)，對(duì)益生菌干預(yù)的新型治療方法進(jìn)行討論，為帕金森疾病治療提供新的見(jiàn)解。

1 帕金森病與腸道菌群的關(guān)系

1.1 腸道菌群通過(guò)腸-腦軸傳遞α-syn影響帕金森病程

腸道被稱(chēng)為“第二大腦”，通過(guò)神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌三大系統(tǒng)與大腦相互作用形成“腸-腦軸”。腸道微生物通過(guò)自身及其代謝物直接或間接參與腸-腦軸的交流網(wǎng)絡(luò)，影響帕金森病程。2006年，帕金森病可能起源于胃腸道的假說(shuō)被提出：胃粘膜層的病原菌可能在特定條件下使-syn發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集，并通過(guò)一系列連續(xù)的投射神經(jīng)元到達(dá)大腦，進(jìn)而促進(jìn)帕金森病的發(fā)生。由此，腸道菌群可能作為一個(gè)新的帕金森病治療靶點(diǎn)引起研究者的廣泛關(guān)注。Holmqvist等研究證明-syn可能通過(guò)迷走神經(jīng)從腸道傳遞到大腦來(lái)引起運(yùn)動(dòng)障礙。隨后，Ahn等證實(shí)由syn和Tau蛋白在天冬酰胺內(nèi)肽酶（asparaginyl endopeptidase，AEP）的作用下產(chǎn)生的-synN103和TauN368兩種片段復(fù)合物可以通過(guò)促進(jìn)彼此的纖維化從腸道逆向傳遞到大腦，進(jìn)而觸發(fā)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致帕金森病的患病。表明-syn可能通過(guò)不同方式到達(dá)大腦導(dǎo)致患病，進(jìn)一步證明了帕金森病與腸道菌群之間的密切關(guān)系。此外，2021年，Boehme等通過(guò)糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）將年輕小鼠和年老小鼠的糞便移植到衰老小鼠腸道中，發(fā)現(xiàn)年輕小鼠的糞便可以減輕衰老小鼠與年齡相關(guān)的認(rèn)知行為障礙，表明腸道菌群的改變是影響退化性神經(jīng)疾病的重要因素。Challis等發(fā)現(xiàn)將-syn的預(yù)制原纖維（preformed fibrils，PFF）接種到小鼠的十二指腸壁中可引起腸神經(jīng)中致病性-syn聚集，破壞小鼠的腸神經(jīng)連接，引起小鼠胃腸功能障礙、機(jī)體炎癥并使小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。上述研究均為帕金森病起源于腸道提供證據(jù)，并且證明了腸-腦軸在帕金森病程中發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)的重要作用。

1.2 腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫、代謝和腸道通透性影響帕金森病程

帕金森病作為慢性神經(jīng)性疾病，其特征是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，產(chǎn)生大量的促炎因子，增加活性氧和氮形態(tài)（ROS/RNS），而促炎因子和ROS/RNS均會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，增加血腦屏障的通透性，加重腦損傷的程度。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響局部、全身炎癥，腸道上皮屏障功能以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子。帕金森病程中，腸道微生物扮演著“驅(qū)動(dòng)者、延續(xù)者、調(diào)節(jié)者”的作用。在相關(guān)機(jī)理的探究中，Li等對(duì)313名受試者進(jìn)行腸道菌群及菌群相關(guān)表位（microbiota-associated epitopes，MEs）的分析發(fā)現(xiàn)，氨基酸、異丙醇和丙酮酸的生物合成與腸道中一些特定菌（放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)）的豐度呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性，腸道細(xì)菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥標(biāo)志物水平和驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答參與機(jī)體免疫。Zhou等使用MPTP誘導(dǎo)帕金森病小鼠模型后， 利用頭孢曲松鈉治療帕金森病小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中腸道致病菌（）的豐度下降，潛在益生菌（）的豐度升高，同時(shí)小鼠的機(jī)體炎癥得到顯著改善，具體表現(xiàn)為：腦中與炎癥相關(guān)通路的表達(dá)（TLR4、MyD88 和 NF-B）、星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)下降，血清促炎因子IL-1、IL-6和TNF-的濃度降低。而小腸中IL-1的分泌與腸道中的菌群呈現(xiàn)相關(guān)性。表明腸道菌群也許可以通過(guò)調(diào)節(jié)帕金森病患者的機(jī)體免疫來(lái)影響帕金森病的病程。2021年，研究發(fā)現(xiàn)腸道中腸球菌含有酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，促進(jìn)L-酪氨酸生成多巴）和多巴脫羧酶（dopa decarboxylase，促進(jìn)多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺），并首次提出腸道是多巴/多巴胺產(chǎn)生的新場(chǎng)所。多巴胺的減少是帕金森病的病因之一，表明腸道菌群也可以直接合成一些神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺，去甲腎上腺素和血清素）和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑（氨基丁酸和短鏈脂肪酸）來(lái)影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的健康。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道中擬球梭菌與柔嫩梭菌的豐度降低，腸道菌群產(chǎn)丁酸鹽的能力降低，而丁酸及其鹽類(lèi)被證明與帕金森病患者的步態(tài)障礙評(píng)分和腸道屏障功能呈正相關(guān)。此外，Omenetti等研究發(fā)現(xiàn)腸道中共生細(xì)菌分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）誘導(dǎo)產(chǎn)生的Th17細(xì)胞具有維持腸道屏障完整性的作用。因此，腸道微生物可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫、代謝和腸道通透性來(lái)影響帕金森病患者的身體狀況（表1）。

表1 帕金森病與腸道菌群的關(guān)系Table 1 Relationship between Parkinson's disease and intestinal flora

2 帕金森病患者腸道菌群特點(diǎn)

2.1 細(xì)菌

隨著測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的科研工作者選擇將高通量測(cè)序等分子生物學(xué)手段作為研究腸道菌群多樣性的重要手段之一?；诖罅繙y(cè)序數(shù)據(jù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，帕金森病患者的腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化，且處于疾病不同階段的腸道菌群也存在差異。

細(xì)菌是影響帕金森病程的主要腸道微生物。Wallen等基于人群數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的腸道菌群并不是獨(dú)立變化的，而是存在一定關(guān)聯(lián)，首次提出條件致病菌的顯著增加是帕金森病患者腸道菌群失調(diào)的特點(diǎn)，并將帕金森病患者的菌群組成變化分為三類(lèi)：第一類(lèi)由、和組成，這些細(xì)菌常見(jiàn)于感染和慢性炎癥，被認(rèn)為是條件致病菌；第二類(lèi)由柔嫩梭菌屬、斯氏菌屬和丁酸梭菌屬等組成，它們常被認(rèn)為與腸道中短鏈脂肪酸的產(chǎn)生相關(guān)；第三類(lèi)則是由通常被認(rèn)為是益生菌的乳桿菌屬和雙歧桿菌屬組成。同時(shí)，Cirstea等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道菌群的變化不是單個(gè)菌屬的變化，而是共豐度菌簇的變化，主要表現(xiàn)為與產(chǎn)生短鏈脂肪酸相關(guān)的細(xì)菌簇顯著減少，與腸粘膜降解有關(guān)的細(xì)菌簇顯著富集。這兩項(xiàng)研究結(jié)果表明帕金森病患者腸道中的細(xì)菌會(huì)伴隨疾病發(fā)生群體性的變化。

針對(duì)這些變化帶來(lái)的影響，Li等通過(guò)研究帕金森病患者與健康人的糞便菌群發(fā)現(xiàn)帕金森病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與纖維素降解菌的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與可能的致病菌呈正相關(guān)，這些致病菌可能減少短鏈脂肪酸的生成，產(chǎn)生更多外毒素和神經(jīng)毒素，促進(jìn)帕金森病程。除此之外，多項(xiàng)基于國(guó)內(nèi)外帕金森病的大人群實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了帕金森病患者腸道中細(xì)菌多樣性增加，Akk菌屬、雙歧桿菌屬等增加；普氏桿菌、毛螺菌科和糞桿菌屬等減少。Akk菌屬是近幾年廣受關(guān)注的新興益生菌株，大量研究表明其可以改善糖尿病、結(jié)腸炎和肥胖等疾病。黏蛋白與腸道通透性和免疫反應(yīng)等存在很強(qiáng)的相關(guān)性。Akk菌屬以黏蛋白作為能量來(lái)源，其在帕金森病患者體內(nèi)數(shù)量的異常增加可能與腸屏障功能紊亂有關(guān)。普氏桿菌屬是腸道中的重要成員之一，參與腸道黏液層糖蛋白的分泌和短鏈脂肪酸的代謝。腸道中分解纖維素、產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少可能導(dǎo)致促炎癥狀態(tài)，并與帕金森病患者的復(fù)發(fā)性胃腸道癥狀相關(guān)。除此之外，Tan等通過(guò)對(duì)200名受試者（104名PD患者，96名對(duì)照組）進(jìn)行臨床表型及糞便代謝組分析，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道中短鏈脂肪酸等生物活性分子與對(duì)照組有顯著差異，短鏈脂肪酸水平的降低與帕金森病患者較差的認(rèn)知能力和身體質(zhì)量顯著相關(guān)。

同時(shí)，這些研究中也發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果，比如相比于對(duì)照組，Qian等發(fā)現(xiàn)在中國(guó)帕金森病患者腸道中乳桿菌屬顯著降低，而Romano等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道中乳桿菌屬呈富集狀態(tài)。由此推斷帕金森病患者腸道中雙歧桿菌的增加可能與腸粘膜降解相關(guān)。因此，帕金森病患者腸道中乳桿菌和雙歧桿菌的升高是病理性升高還是克服微生態(tài)失調(diào)的補(bǔ)償機(jī)制仍有待研究。

2.2 真菌

除了對(duì)細(xì)菌的研究外，還有一些研究對(duì)帕金森病腸道中真菌進(jìn)行了分析。2021年Wris等對(duì)59名受試者（34名PD患者和25名年齡匹配的對(duì)照）糞便真核生物微生物群進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，PD組糞便中真核微生物群的-多樣性顯著降低，而-多樣性具有顯著差異；PD組地絲菌屬豐度顯著升高，曲霉菌屬/青霉菌屬、輪藻門(mén)/亞麻屬、未鑒別的后鞭毛生物（）、中3個(gè)屬的相對(duì)豐度顯著降低，表明帕金森病的發(fā)生伴隨著腸道真菌群落的改變，為帕金森病的研究提供了一種新的思路。但是也有研究提出，帕金森病患者腸道中真菌的負(fù)載量極低，且研究確定的屬大都來(lái)自于補(bǔ)充的飲食和環(huán)境，腸道真菌與帕金森病間無(wú)顯著相關(guān)性。因此，腸道真菌群落的改變是否對(duì)帕金森病疾病的發(fā)生與發(fā)展具有重要影響仍有較大爭(zhēng)議。

2.3 其他

此外，大量研究表明帕金森患者腸道菌群的豐度和多樣性顯著升高，這可能是小腸細(xì)菌過(guò)度增長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），也可能與其本身的便秘狀態(tài)相關(guān)。SIBO的出現(xiàn)是由于腸道蠕動(dòng)減少和腸道通過(guò)時(shí)間增加，表明SIBO可能是帕金森病的結(jié)果而非原因。便秘通常與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的增加和糞便硬度具有直接聯(lián)系。腸道微生物與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)之間的機(jī)制和關(guān)系是雙向的，較短的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（腹瀉）有利于沖洗走一些生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌，而較長(zhǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（便秘）則與腸道中較低的養(yǎng)分利用率相關(guān)，該環(huán)境更適合生長(zhǎng)速率慢或可以使用多種能源的細(xì)菌。這二者均會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥和腸屏障完整性的缺失，加劇有害微生物的暴露，促進(jìn)帕金森病的發(fā)生。未來(lái)需要更多研究來(lái)進(jìn)一步證明SIBO和便秘在帕金森病中的作用。

3 益生菌對(duì)帕金森患者臨床癥狀的影響

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于帕金森病的治療仍以藥物治療為主，例如：左旋多巴（FLZ）、多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺降解酶抑制劑等。Rekdal等發(fā)現(xiàn)腸道中的糞腸球菌可以將左旋多巴降解為多巴胺，隨后由進(jìn)一步分解為間酪胺，從而降低藥物利用率并導(dǎo)致副作用。2021年，Wang等發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌僅可以增加腸道中左旋多巴的產(chǎn)生，而對(duì)左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的過(guò)程并無(wú)顯著影響。FLZ是一種潛在的帕金森病治療藥物，可穿過(guò)血腦屏障，并在多種帕金森病動(dòng)物模型中起到顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，目前正處于臨床1期試驗(yàn)階段。Shang等研究發(fā)現(xiàn)使用抗生素干擾小鼠的腸道菌群可顯著降低小鼠血液中FLZ及M1（FLZ被腸道菌群分解的主要代謝產(chǎn)物）濃度，從而抑制了FLZ對(duì)帕金森病的改善作用。這些研究結(jié)果揭示了抗帕金森藥物治療效果隨時(shí)間減弱、副作用大的原因。運(yùn)動(dòng)治療可以作為一種輔助治療帕金森病的手段顯著提高帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙，但是帕金森病的患者大多集中于老年人，因此，尋找一種強(qiáng)度弱、效果好、副作用小的治療手段具有重要意義。在為數(shù)不多關(guān)于帕金森病的臨床研究中，多數(shù)結(jié)果都顯示益生菌可以顯著改善患者的腹?jié)q、腹痛和糞便堅(jiān)硬程度，同時(shí)增加自發(fā)排便頻率。且益生菌對(duì)患者胃腸道癥狀改善效果與藥物的效果基本一致，說(shuō)明益生菌的確可以緩解帕金森患者便秘情況和提高患者的生活質(zhì)量，因此可以考慮將益生菌作為帕金森病的輔助治療手段之一。

雖然早在2006年就有研究提出帕金森病與腸道菌群密切相關(guān)，但目前關(guān)于益生菌輔助治療帕金森病的相關(guān)研究仍然較少。Cassani等和Arichella等通過(guò)給帕金森病患者服用益生菌發(fā)酵產(chǎn)品12周和4周，發(fā)現(xiàn)益生菌發(fā)酵產(chǎn)品可以增加患者的排便次數(shù)，同時(shí)減輕腹痛、腹脹等癥狀。隨后，有研究者基于隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充復(fù)合益生菌12周可顯著降低患者M(jìn)DS-UPDRS評(píng)分，同時(shí)顯著降低患者血漿中高敏C反應(yīng)蛋白和丙二醛的含量，顯著增加谷胱甘肽的含量。2021年，Tan等發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，服用復(fù)合益生菌4周可顯著增加帕金森病患者每周的自發(fā)排便頻率，改善糞便堅(jiān)硬程度和便秘患者的生活質(zhì)量評(píng)分，但對(duì)患者糞便鈣衛(wèi)蛋白水平無(wú)顯著影響，同時(shí)益生菌組患者對(duì)治療效果的滿意程度遠(yuǎn)高于安慰劑組（益生菌組vs安慰劑組：65.6% vs 21.6%）。說(shuō)明服用復(fù)合益生菌可以通過(guò)改善帕金森病患者的機(jī)體炎癥水平和抗氧化能力進(jìn)而緩解疾病嚴(yán)重程度，是一種患者接受度高、治療效果更好的帕金森病輔助治療手段。值得注意的是，Georgescu等以老年帕金森病患者作為研究對(duì)象，探究了益生菌和曲美布汀對(duì)患者便秘及相關(guān)癥狀改善情況，結(jié)果顯示益生菌組患者腹痛和腹脹的發(fā)生率與曲美布汀組患者相同。綜上所述，服用益生菌發(fā)酵產(chǎn)品或直接服用益生菌均可以對(duì)帕金森病的臨床癥狀起到改善作用，且其對(duì)患者胃腸道癥狀的干預(yù)效果接近藥物治療水平。

此外，關(guān)于益生菌對(duì)患者機(jī)體炎癥因子的結(jié)果不一致，這可能與兩次試驗(yàn)中的受試者、檢測(cè)樣本（血液和糞便）、干預(yù)時(shí)間、菌株組成以及其活菌數(shù)的差異有關(guān)（表2）。目前，益生菌與益生元相結(jié)合的方法是最新的MDS（帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)）循證指南推薦的唯一“有效”和“臨床有用”的治療方法。因此仍需要更高質(zhì)量、大規(guī)模和全面的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證益生菌對(duì)帕金森患者炎癥水平的作用。

表2 益生菌輔助治療帕金森病研究進(jìn)展Table 2 Research progress of probiotics in adjuvant treatment of Parkinson's disease

4 益生菌改善帕金森病的潛在機(jī)理

無(wú)論是益生菌聯(lián)合藥物治療或是單獨(dú)使用益生菌均對(duì)帕金森病具有顯著的改善作用。左旋多巴是帕金森病治療的主要藥物，進(jìn)入機(jī)體后在小腸部位分解成多巴胺隨后通過(guò)體循環(huán)到達(dá)大腦，補(bǔ)充中腦部位的多巴胺信號(hào)，從而改善帕金森病癥狀。但隨著機(jī)體對(duì)左旋多巴抗性的逐漸增強(qiáng)，現(xiàn)在研究者們致力于尋找左旋多巴結(jié)合飲食、益生菌或其他藥物等來(lái)聯(lián)合治療的方式對(duì)帕金森病進(jìn)行治療。

益生菌發(fā)揮作用的方式則更為復(fù)雜。一方面，益生菌自身及其代謝物可以影響帕金森病的發(fā)生和發(fā)展。Goya等發(fā)現(xiàn)枯草芽孢桿菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)包括鞘脂代謝在內(nèi)的幾種宿主代謝途徑抑制線蟲(chóng)syn的聚集，從而改善帕金森病。

另一方面，益生菌進(jìn)入腸道會(huì)改變腸道菌群的組成及豐度，通過(guò)增加有益菌和減少有害菌的方式來(lái)改善腸道環(huán)境。腸道菌群的正向調(diào)節(jié)會(huì)進(jìn)一步激發(fā)其代謝物潛力，通過(guò)提高機(jī)體的免疫功能和抗氧化功能，進(jìn)而改善帕金森病的神經(jīng)炎癥。還有研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌可以改善腸屏障受損，降低腸道微生物因腸屏障受損進(jìn)入機(jī)體引發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，益生菌聯(lián)合藥物治療在帕金森病的臨床研究中也取得了很多成果。因此，益生菌以直接干預(yù)或輔助藥物治療的方式均可以改善患者帕金森病的癥狀，提高其生活質(zhì)量，是今后帕金森病治療/輔助治療的有效手段。

總而言之，益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，降低炎癥、提高免疫和抗氧化能力、修復(fù)腸屏障等來(lái)改善帕金森病患者的臨床癥狀，相關(guān)機(jī)理如圖1所示。但是，并沒(méi)有研究將服用益生菌后腸道特定微生物的改變與患者體內(nèi)具體的炎癥因子和免疫通路相關(guān)聯(lián)，缺乏對(duì)益生菌改善帕金森病更深一步的機(jī)理探究，需要更多研究進(jìn)行補(bǔ)充。

圖1 帕金森微生物-腸-腦軸機(jī)理圖[1,21,46]Fig.1 Mechanism diagram of Parkinson's disease microbe-gut-brain axis[1,21,46]

5 結(jié)論與展望

綜上所述，帕金森的發(fā)病機(jī)制主要可以概括為三個(gè)方面：神經(jīng)炎癥、-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和線粒體功能紊亂。腸道中特定微生物（如Akk菌、普氏桿菌和乳桿菌等）可以通過(guò)微生物-腸-腦軸參與影響這些過(guò)程。目前研究者們主要發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過(guò)自身及其分泌的代謝物來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥、免疫、胃腸道功能等，對(duì)帕金森病具有重要影響，這使得腸道菌群可以作為帕金森病治療的新靶點(diǎn)。雖然提出了益生菌治療/輔助治療帕金森病的新方法，但研究所用的益生菌產(chǎn)品（益生菌、發(fā)酵乳、發(fā)酵乳飲料等）不同、菌種單一、機(jī)制不明，結(jié)論大都只是停留在現(xiàn)象的討論而缺乏因果水平上的探究，在未來(lái)需要進(jìn)行更多研究來(lái)補(bǔ)充。此外，當(dāng)前多數(shù)研究均是基于16S rRNA基因片段分析帕金森病患者菌群多樣性和功能變化，而基于16S rRNA手段預(yù)測(cè)獲得的功能信息具有一定的局限性。因此，若想更深層次對(duì)帕金森病進(jìn)行探究，日后相關(guān)的研究需傾向于采用更高分類(lèi)分辨率的多組學(xué)方法，結(jié)合受試者的詳細(xì)現(xiàn)象和基因分型，對(duì)腸道微生物及其代謝物如何與宿主相互作用并影響帕金森病的病因、癥狀和進(jìn)展進(jìn)行更為透徹的解析。

本文從腸道菌群與帕金森病的相關(guān)性論述了腸道菌群成為帕金森病治療新靶點(diǎn)的可能性。同時(shí)，總結(jié)了當(dāng)前益生菌治療/輔助治療帕金森病這一方法的研究現(xiàn)狀和局限性，以期為帕金森病的治療提供新的參考。