易福周 李愛玲 賈娟 劉慧

近年來甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）在全球范圍內(nèi)發(fā)病率激增［1］。PTMC被定義為最大徑＜10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，大多生長緩慢，預(yù)后良好。目前國內(nèi)外學(xué)者針對其治療策略仍存在較大分歧，其中超聲引導(dǎo)下射頻消融和外科手術(shù)是PTMC的主要治療方式。射頻消融術(shù)具有微創(chuàng)、便捷、恢復(fù)快、并發(fā)癥少的優(yōu)點，臨床應(yīng)用廣泛。我國《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識（2018版）》對PTMC熱消融術(shù)的適應(yīng)證和禁忌癥進行了明確規(guī)定［2］。目前射頻消融術(shù)對PTMC病灶的要求較高，如不能位于甲狀腺峽部或鄰近包膜，且頸部無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。隨著射頻消融相關(guān)設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展，如水分離技術(shù)、動脈優(yōu)先消融技術(shù)等，其在甲狀腺疾病治療中的應(yīng)用范圍隨之擴大［3］。已有多項研究證實了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療PTMC的安全性和有效性，但其與外科手術(shù)治療PTMC的隨機對照試驗較少?；诖?，本研究系統(tǒng)評價超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的療效和安全性，以期為PTMC的臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，收集超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的相關(guān)文獻。檢索時間為建庫至2021年11月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索以避免遺漏文獻。英文檢索詞包括：papillary thyroid cancer、papillary thyroid microcarcinoma、RFA、radiofrequency ablation；中文檢索詞包括：甲狀腺微小乳頭狀癌、甲狀腺乳頭狀微小癌、甲狀腺微小癌、射頻消融。

二、文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)治療PTMC的臨床研究；②研究對象為術(shù)前經(jīng)病理學(xué)活檢證實為PTMC，首次進行射頻消融或外科手術(shù)的患者；③干預(yù)措施為試驗組行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療，對照組行外科手術(shù)治療；④結(jié)局指標包括術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間、術(shù)中失血量及術(shù)后住院時間。排除標準：①樣本量＜10例的文獻；②無法獲取全文的文獻；③信件、病例報告、綜述等。

三、文獻篩選及資料提取

兩名研究者嚴格按照制定的納入和排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，并對結(jié)果進行交叉核對，出現(xiàn)爭議時則討論協(xié)商。提取的資料包括：①納入研究的基本資料，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型等；②研究對象的基線資料，包括患者的平均年齡、性別、結(jié)節(jié)平均最大徑、隨訪時間等；③結(jié)局指標資料，包括術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等。

四、納入研究的質(zhì)量評價

隊列研究采用NOS量表進行質(zhì)量評價。隨機對照試驗采用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具進行評估［4］。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用風險比（RR）作為效應(yīng)指標；計量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標，并計算各效應(yīng)指標的95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗計算各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量評估異質(zhì)性的大小，若I2＜50%，P＞0.1時，采用固定效應(yīng)模型分析；反之采用隨機效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初步檢索共納入568篇文獻，剔除重復(fù)的文獻后，再仔細閱讀文獻的題目及摘要，按照納入和排除標準篩選文獻，最終納入8篇文獻［5-12］。

二、納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入的8篇文獻中，英文文獻4篇［5-8］，中文文獻4篇［9-12］，共1932例PTMC患者，其中行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療患者972例（射頻消融組），行外科手術(shù)治療患者960例（外科手術(shù)組）。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

8篇文獻提取的資料中，射頻消融組與外科手術(shù)組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。2篇文獻［7-8］納入的數(shù)據(jù)為傾向評分匹配后的數(shù)據(jù)。2篇文獻［6，12］的研究對象比較特殊，Song等［6］研究納入的PTMC均位于甲狀腺峽部；馮娜等［12］研究納入的PTMC均為美國放射學(xué)會發(fā)布的甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)4、5類結(jié)節(jié)，且射頻消融組和外科手術(shù)組中分別有4例和5例患者同時患有橋本氏甲狀腺炎。納入文獻的質(zhì)量評價見表2。其中杜軻鋒和董剛［11］研究采用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列，結(jié)果數(shù)據(jù)記錄完整，但未詳細描述分配隱藏方案和盲法的實施，選擇性報告研究結(jié)果的偏倚風險無法評估，其他偏倚風險不詳，故偏倚風險評估為不確定。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價 分

三、Meta分析結(jié)果

1.術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率：7篇文獻［5-9，11-12］共納入1761例患者，其中射頻消融組888例，外科手術(shù)組873例。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，射頻消融組與外科手術(shù)組的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.14，95%CI：0.52～2.51，P=0.74）。見圖1。

2.術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率：8篇文獻［5-12］共納入1932例患者，其中射頻消融組972例，外科手術(shù)組960例。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果表明，射頻消融組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較外科手術(shù)組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.28，95%CI：0.12～0.63，P=0.002）。見圖2。

3.手術(shù)時間：7篇文獻［5-8，10-12］共納入1784例患者，其中射頻消融組897例，外科手術(shù)組887例。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組手術(shù)時間較外科手術(shù)組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-54.65，95%CI：-65.83～-43.46，P＜0.05）。見圖3。

4.術(shù)中失血量：5篇文獻［5-7，10-11］共納入1301例患者，其中射頻消融組662例，外科手術(shù)組639例。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組術(shù)中失血量較外科手術(shù)組少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-25.15，95%CI：-29.10～-21.20，P＜0.05）。見圖4。

5.術(shù)后住院時間：7篇文獻［5-8，10-12］共納入1784例患者，其中射頻消融組897例，外科手術(shù)組887例。隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，射頻消融組術(shù)后住院時間較外科手術(shù)組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.48，95%CI：-3.00～-1.95，P＜0.05）。見圖5。

討 論

近年來PTMC在全球范圍內(nèi)發(fā)病率呈迅速增長趨勢，但其管理方式尚存在爭議。傳統(tǒng)治療策略是在確診后盡快進行手術(shù)，但由于大多PTMC具有惰性生物學(xué)特征，總體預(yù)后良好，故并非所有的患者均應(yīng)進行手術(shù)。2010年日本甲狀腺腫瘤臨床實踐指南首次將主動監(jiān)測作為低危型PTMC的管理選擇之一，隨后美國甲狀腺協(xié)會和韓國甲狀腺協(xié)會也將其作為手術(shù)的替代方案［13-14］。但有研究［15］指出主動監(jiān)測仍會引起患者的焦慮，并可能影響生活質(zhì)量。目前包括中國在內(nèi)的多國均已發(fā)布相關(guān)臨床指南，提出射頻消融術(shù)是甲狀腺良性結(jié)節(jié)的一種替代性治療手段［16-19］。超聲引導(dǎo)下射頻消融是一項新興的治療方法，雖然既往研究普遍缺乏接受射頻消融治療后患者的長期隨訪資料，但目前隨訪時間超過5年的研究［5］已進一步證實了射頻消融術(shù)的安全性和有效性，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

Yan等［20］對414例PTMC患者進行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療并隨訪，平均隨訪時間（42.15±11.88）個月，共14例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，發(fā)生率僅3.4%；Lim等［21］對152例PTMC患者行超聲引導(dǎo)下射頻消融治療并進行了平均39個月的隨訪，結(jié)果顯示均無局部復(fù)發(fā)，也無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)Meta分析顯示，射頻消融組與外科手術(shù)組術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較低，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。但PTMC具有惰性生物學(xué)特征，納入研究的術(shù)后隨訪時間過短可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚。此外，Song等［6］研究納入的PTMC病灶位于甲狀腺峽部，不符合《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識（2018版）》［2］的消融指征，且存在術(shù)前超聲提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這也可能引起結(jié)果有一定偏差?？傊?，超聲引導(dǎo)下射頻消融治療PTMC的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率雖較低，但仍有少數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這可能與射頻消融術(shù)無法干預(yù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及少數(shù)PTMC自身生物學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)。因此，臨床操作時應(yīng)對消融指征嚴格把控。

本研究經(jīng)Meta分析顯示，射頻消融組并發(fā)癥發(fā)生率低于外科手術(shù)組（P＜0.05），且大多并發(fā)癥程度較輕，如聲嘶、疼痛等。馮娜等［12］報道了1例行外科手術(shù)治療的PTMC患者術(shù)后出現(xiàn)永久性聲嘶，這是由于術(shù)中切除整個腺葉時，神經(jīng)剝離的容錯率低，對醫(yī)師操作要求較高；而射頻消融術(shù)采用“液體隔離帶”等方法可以有效保護病灶周圍重要組織結(jié)構(gòu)并減少損傷，故并發(fā)癥發(fā)生率低。其次，射頻消融組手術(shù)時間、術(shù)中失血量和住院時間均低于外科手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。納入的文獻中，Zhang等［5］、Song等［6］和Yan等［7］研究中射頻消融組手術(shù)時間均顯著低于外科手術(shù)組，且患者術(shù)后均未住院，提示射頻消融術(shù)對患者日常生活影響較小，具有安全、便捷的特點。此外，有4項研究［9-12］指出，外科手術(shù)組患者促甲狀腺激素水平較射頻消融組顯著升高（P＜0.05）；2項研究［10-11］通過術(shù)后血清C-反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等指標客觀反映患者應(yīng)激反應(yīng)程度，結(jié)果顯示射頻消融組各指標均顯著低于外科手術(shù)組（均P＜0.05）。由此可見，射頻消融術(shù)對PTMC患者甲狀腺功能影響小，應(yīng)激刺激強度更小。這使得患者免于長期服用甲狀腺類激素藥物且恢復(fù)更快，對提高生活質(zhì)量具有積極意義。

患者的自身感受也是評估一項技術(shù)的重要參考要素。馮娜等［12］在術(shù)后對患者進行了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示射頻消融組患者的滿意度高于外科手術(shù)組，但由于該研究按照患者意愿進行分組且為自制問卷，故結(jié)果可靠性不足。Zhang等［5］采用甲狀腺癌特異性生命質(zhì)量量表對患者的生活質(zhì)量進行評估，結(jié)果顯示射頻消融組患者自我感覺生活質(zhì)量更優(yōu)，但該結(jié)果可能也受分組標準的影響?？傊栽高x擇射頻消融治療的患者可能對其療效更滿意。

本研究的局限性：①納入研究多為隊列研究，隨機對照試驗相關(guān)數(shù)據(jù)較少；②各研究之間異質(zhì)性較大，這可能與各研究中心的醫(yī)師技術(shù)水平、射頻消融術(shù)采用的醫(yī)療設(shè)備及外科手術(shù)方式存在差異有關(guān)。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下射頻消融與外科手術(shù)在PTMC治療中的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率相當，但射頻消融術(shù)較外科手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率低、手術(shù)時間短、術(shù)中失血量少、術(shù)后住院時間短，經(jīng)嚴格評估后患者行超聲引導(dǎo)下射頻消融可能是一個更好的選擇；而對于少數(shù)高危型PTMC，射頻消融術(shù)仍具有較高的臨床價值，但該結(jié)論需要更多臨床研究尤其是隨機對照試驗的進一步驗證。