李洪崢，付長(zhǎng)庚，于子凱，楊文文，龍霖梓，陳可冀

中藥延胡索(Corydalis Rhizoma)來(lái)自罌粟科植物延胡索的干燥塊莖，為臨床常用止痛類(lèi)中藥。延胡索首載于南北朝劉宋·雷敩撰《雷公炮炙論》，其功效“止心痛”首見(jiàn)于唐·陳藏器的《本草拾遺》[1]。現(xiàn)代藥理研究表明，延胡索中含有生物堿類(lèi)、甾體類(lèi)等多種化學(xué)成分，主要活性成分包括原阿片堿、鹽酸巴馬汀、去氫紫堇堿、延胡索乙素、延胡索甲素等[2]，具有鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗心律失常、抗腦缺血、抗胃潰瘍等作用[3-4]。目前，在臨床上除被用于婦科、外科疾病外[5]，延胡索還被廣泛用于內(nèi)科痛癥治療[6]，具有止痛而不成癮的效果[7]。

本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(TCMICS)，借助改進(jìn)的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)分析《中華人民共和國(guó)藥典(2020年版)》[8](簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》)、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》[9](簡(jiǎn)稱(chēng)《中藥成方制劑》)、《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2021年)》(簡(jiǎn)稱(chēng)《基藥目錄》)[10]中延胡索所在方劑的主治疾病、證候規(guī)律及組方配伍規(guī)律進(jìn)行分析，尤其關(guān)注含延胡索中成藥治療胸痹、胃痛、血瘀證、氣滯血瘀證的組方配伍規(guī)律，為延胡索的臨床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 收集、整理《中國(guó)藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中含“延胡索”“元胡”“玄胡索”“元胡索”的所有方劑。

1.2 數(shù)據(jù)錄入 將相關(guān)處方、用藥信息錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)，雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)并交叉審核，確保差異率<5%。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 為保證數(shù)據(jù)聚合程度，參考《中華人民共和國(guó)藥典一部——2020年版》[8]《中藥大辭典》[11]規(guī)范中藥名稱(chēng)，如將“元胡”“玄胡”“醋延胡索”“延胡”“玄胡索”“元胡索”統(tǒng)一為“延胡索”。

1.4 數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)的“統(tǒng)計(jì)分析”和“方劑分析”功能模塊完成，采用改進(jìn)的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類(lèi)[12-13]，對(duì)全部含延胡索方劑進(jìn)行中醫(yī)疾病頻次統(tǒng)計(jì)、藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律挖掘；對(duì)治療心血管疾病的含延胡索中成藥進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、藥物性味歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)，并分析組方藥物間關(guān)聯(lián)、聚類(lèi)規(guī)則。構(gòu)建含延胡索中成藥治療高頻疾病、證候的中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，提取核心藥物。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)病、證分布 經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)，《中國(guó)藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中含延胡索中成藥共229首，治療中醫(yī)疾病59種，其中頻次≥8次的中醫(yī)疾病為月經(jīng)病類(lèi)疾病、胃痛、外傷、痹病、帶下病、脅痛、產(chǎn)后病類(lèi)、腹痛、胸痹、痞滿(見(jiàn)表1)。證候方面，含延胡索中成藥可治療56種不同證候，其中頻次>10次的有氣滯血瘀證(50次)、血瘀證(45次)、肝郁氣滯證(23次)、肝胃不和證(22次)、氣血兩虛證(21次)。

表1 含延胡索方劑治療的常見(jiàn)中醫(yī)疾病(頻次≥8次) 單位：次

2.2 常用藥物頻次分析 經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)，229首含延胡索中成藥共含中藥387味，其中，使用頻次>70次的常見(jiàn)藥物及其出現(xiàn)頻次情況見(jiàn)表2。對(duì)含延胡索中成藥中藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，四氣多以溫、寒、平為主，五味則以苦、辛、甘為主，多歸肝、脾經(jīng)，見(jiàn)圖1。功效方面，含延胡索中成藥多含活血化瘀(789味)、補(bǔ)虛(732味)、理氣(454味)、清熱(233味)類(lèi)中藥。

表2 含延胡索方劑中常見(jiàn)中藥(頻次>70次) 單位：次

圖1 含延胡索中成藥性味歸經(jīng)情況雷達(dá)圖

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析含延胡索中成藥組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，設(shè)置支持度為70(即該組藥物出現(xiàn)頻次占處方總藥物數(shù)的70%及以上)，置信度為0.9，獲得對(duì)藥(兩味藥配伍使用)有延胡索-當(dāng)歸(110次)、延胡索-香附(101次)、延胡索-白芍(99次)、延胡索-木香(83次)、當(dāng)歸-香附(72次)、延胡索-川芎(71次)，角藥(三味藥配伍使用)為延胡索-當(dāng)歸-香附(72次)。對(duì)藥和角藥的配伍較為集中，多為活血、理氣類(lèi)藥物，可溯于少腹逐瘀湯(《醫(yī)林改錯(cuò)》)、大溫經(jīng)湯(《古今醫(yī)鑒》)、調(diào)經(jīng)湯(《婦科玉尺》)等多個(gè)方劑，具體網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D見(jiàn)圖2。

圖2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的含延胡索中成藥常見(jiàn)藥物組合拓?fù)鋱D

2.4 基于聚類(lèi)規(guī)則分析含延胡索中成藥組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中，利用K-means聚類(lèi)算法，設(shè)置聚類(lèi)數(shù)，對(duì)229首中成藥處方進(jìn)行聚類(lèi)。結(jié)合聚類(lèi)分析結(jié)果，將229首處方設(shè)置為7類(lèi)，分別是：延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蠣-甘草，延胡索-三七-當(dāng)歸-紅花-木香-香附-川烏-大黃，延胡索-黨參-白芍-黃芪-當(dāng)歸-木香-白術(shù)-炙甘草，延胡索-海螵蛸-白及-白芍-枯礬-貝母-香附，延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草，延胡索-川芎-香附-當(dāng)歸-白術(shù)-茯苓-地黃，延胡索-當(dāng)歸-香附-紅花-川芎-赤芍-地黃-甘草(見(jiàn)圖3)。

以不同顏色代表不同類(lèi)方，每種顏色點(diǎn)的數(shù)目代表方劑數(shù)目，以點(diǎn)與回歸線之間的距離代表方藥與類(lèi)方核心藥物之間的相似度，具體如圖3所示。K-means聚類(lèi)研究結(jié)果相對(duì)分散，但也有重合度較高者，如分組3、4，分組6、7，考慮與含延胡索中成藥主治疾病、證候不同有一定關(guān)系，如“延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草”可視作治療脾胃不和的香砂養(yǎng)胃湯(《增補(bǔ)萬(wàn)病回春》)加減；“延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草”可視作有益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心功效的歸脾湯(《濟(jì)生方》)加減；“延胡索-當(dāng)歸-香附-紅花-川芎-赤芍-地黃-甘草”可視作治療瘀血在膈下的膈下逐瘀湯(《醫(yī)林改錯(cuò)》)的縮影；“延胡索-川芎-香附-當(dāng)歸-白術(shù)-茯苓-地黃”則似理氣養(yǎng)血之四制香附丸(《景岳全書(shū)》)加減；“延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蠣-甘草”可為溫中散寒、行氣止痛之良附湯合理中湯加減。含延胡索方藥及其對(duì)應(yīng)主治病證之間不集中，表現(xiàn)出一定多樣性。

圖3 基于k-means聚類(lèi)算法分析含延胡索中成藥處方規(guī)律

2.5 高頻次疾病相關(guān)用藥分析 綜合延胡索的現(xiàn)代研究進(jìn)展[14]，與中醫(yī)經(jīng)典論著記載延胡索“治心痛欲死”(《雷公炮炙論》)、“治脾胃氣結(jié)滯不散，主虛勞冷瀉，心腹痛，下氣消食”(《醫(yī)學(xué)啟源》)的治療特點(diǎn)，本研究從延胡索主治疾病中選取具有代表性的胸痹、胃痛進(jìn)行對(duì)比分析。

2.5.1 含延胡索中成藥治療胸痹病高頻藥物核心組合分析 延胡索有載伊始即用于治療“心痛”之癥，《雷公炮炙論》有“心痛欲死，速覓延胡。以延胡索作散，酒服之立愈也”。分析《中國(guó)藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中治療胸痹的11首含延胡索中成藥藥物分布及組合情況。結(jié)果顯示，11首中成藥共涉及中藥104味，其中與延胡索共現(xiàn)頻次在3次及以上的有丹參、三七、冰片、白芍、柴胡、當(dāng)歸、葛根、山楂、珍珠。采用Apriori關(guān)聯(lián)分析算法分析核心藥物組合顯示，設(shè)置置信度為0.9、支持度≥3，關(guān)聯(lián)度高的中藥有活血類(lèi)中藥(丹參、當(dāng)歸、三七)、理氣類(lèi)中藥(柴胡、冰片)、涼血類(lèi)中藥(白芍)、安神類(lèi)中藥(珍珠)、降低血壓作用的中藥(葛根)。調(diào)整支持度≥4時(shí)，呈現(xiàn)出延胡索-三七-丹參-冰片的核心藥物組合，除延胡索外3藥同時(shí)為中成藥復(fù)方丹參滴丸的組成藥物(見(jiàn)圖4)。

圖4 含延胡索方劑治療胸痹常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

2.5.2 含延胡索中成藥治療胃痛病高頻藥物核心組合分析 延胡索可通過(guò)止痛、下氣除滿治療中醫(yī)胃痛病?！夺t(yī)學(xué)啟源》有言“(延胡索)治脾胃氣結(jié)滯不散，主虛勞冷瀉，心腹痛，下氣消食”。分析《中國(guó)藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中55首治療胃痛的含延胡索中成藥藥物分布及組合情況。結(jié)果提示，55首中成藥共涉及中藥127味，其中與延胡索共現(xiàn)頻次在15次及以上的有甘草、白芍、木香、海螵蛸、砂仁、枳殼、香附。分析核心藥物組合提示，設(shè)置置信度為0.9、支持度≥12時(shí)，關(guān)聯(lián)度高的中藥以理氣類(lèi)中藥為主，如柴胡、香附、陳皮、枳殼、木香、砂仁、沉香等。在支持度≥15時(shí)，除理氣類(lèi)中藥外，還有緩急止痛的白芍，制酸止痛的海螵蛸。在支持度≥19時(shí)，呈現(xiàn)出延胡索-木香-白芍-甘草的核心藥物組合，以理氣、斂陰、止痛治療中醫(yī)胃痛病(見(jiàn)圖5)。

圖5 含延胡索方劑治療胃痛常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

2.6 高頻次證候相關(guān)用藥分析 從延胡索主治證候中選取具有代表性證候進(jìn)行分析，考慮延胡索“活血，利氣，止痛，通小便”(《本草綱目》)的作用特點(diǎn)，下面以含延胡索中成藥治療血瘀證、氣滯血瘀證為例進(jìn)行對(duì)比分析。

2.6.1 含延胡索中成藥治療血瘀證高頻藥物核心組合分析 分析45首治療血瘀證的含延胡索中成藥的藥物分布及組合情況，結(jié)果提示，45首中成藥共涉及中藥233味，其中與延胡索共現(xiàn)頻次在15次及以上的為當(dāng)歸、紅花、香附、沒(méi)藥、乳香、白芍、川芎、續(xù)斷、甘草、木香。分析藥物組合規(guī)律，支持度較低情況下得出較為全面的藥物組合情況，同時(shí)藥物組合數(shù)量較多，外圍藥物的差別也較大。設(shè)置置信度為0.9、支持度≥10時(shí)，關(guān)聯(lián)度高的中藥以活血類(lèi)中藥為主，如川芎、乳香、當(dāng)歸、沒(méi)藥、牛膝、丹參、三七等。其中，丹參、當(dāng)歸、乳香、沒(méi)藥為治療瘀血阻滯痛癥之活絡(luò)效靈丹(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》)，延胡索、當(dāng)歸、三七、乳香、沒(méi)藥、紅花為行血消瘀之行血破瘀湯(《醫(yī)碥》)的組成。在支持度≥15時(shí)，關(guān)聯(lián)度較高的中藥仍以活血、理氣類(lèi)藥物為主。在支持度≥20時(shí)，呈現(xiàn)出延胡索-當(dāng)歸-紅花-香附的核心藥物組合，共奏活血止痛之功效(見(jiàn)圖6)。

圖6 含延胡索方劑治療血瘀證常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

2.6.2 含延胡索中成藥治療氣滯血瘀證高頻藥物核心組合分析 分析50首治療氣滯血瘀證的含延胡索中成藥的藥物分布及組合情況，結(jié)果提示，50首中成藥共涉及中藥168味，其中與延胡索共現(xiàn)頻次在10次及以上的為當(dāng)歸、香附、川芎、白芍、大黃、地黃、赤芍、紅花、丹參、甘草、柴胡、丹皮、莪術(shù)、木香、三棱、陳皮，多為理氣、活血類(lèi)藥物。分析藥物組合規(guī)律，設(shè)置置信度為0.9、支持度≥10時(shí)，關(guān)聯(lián)度高的中藥以理氣活血類(lèi)中藥為主，理氣類(lèi)藥物如柴胡、木香、陳皮、香附等，活血類(lèi)藥物如桃仁、赤芍、三七、丹參、當(dāng)歸等。其中，桃仁、當(dāng)歸、紅花、赤芍、柴胡、川芎為理血?jiǎng)┭痧鰷?《醫(yī)林改錯(cuò)》)的組成，延胡索、當(dāng)歸、川芎、地黃、赤芍、莪術(shù)似活血調(diào)經(jīng)，理氣止痛之延胡索散(《圣濟(jì)總錄》)加減，延胡索、當(dāng)歸、香附、白芍、地黃、川芎、丹皮、益母草、甘草為活血調(diào)經(jīng)之調(diào)經(jīng)湯(《婦科玉尺》)組成。在支持度≥15時(shí)，關(guān)聯(lián)度較高的中藥仍以活血類(lèi)藥物為主。在支持度≥20時(shí)，呈現(xiàn)出延胡索-當(dāng)歸-川芎-香附的核心藥物組合，在“血中氣藥”川芎的加持下，起理氣、活血、止痛之效(見(jiàn)圖7)。

圖7 含延胡索方劑治療氣滯血瘀證常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

3 討 論

延胡索作為臨床常用止痛類(lèi)中藥，具有活血化瘀、理氣止痛之功。通過(guò)本草文獻(xiàn)考證，延胡索的描述主要見(jiàn)于《雷公炮炙論》《綱目》《本草經(jīng)疏》《本草匯言》等。本研究中，含延胡索的229首中成藥方劑使用的藥物多歸肝、脾兩經(jīng)，以活血化瘀、理氣、止痛為主。其中，延胡索用于理氣活血止痛時(shí)，主要用于內(nèi)科疾病治療，如胃痛、胸痹、痛經(jīng)等。而在不同病證的治療中，延胡索有一定配伍組合規(guī)律。在疾病治療方面，延胡索常與丹參、三七、冰片聯(lián)用治療胸痹病，與白芍、木香、甘草聯(lián)用治療胃痛??；在證候治療方面，延胡索常與香附、當(dāng)歸、紅花聯(lián)用治療血瘀證，與川芎、香附、當(dāng)歸聯(lián)用治療氣滯血瘀證；在藥物配伍組合方面，延胡索常與當(dāng)歸聯(lián)用以活血止痛，與香附聯(lián)用以調(diào)經(jīng)止痛，與白芍聯(lián)用以緩急止痛，與木香、川芎聯(lián)用以行氣止痛。

從20世紀(jì)80年代起，我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的開(kāi)拓者、國(guó)醫(yī)大師、中國(guó)科學(xué)院院士陳可冀教授就非常重視延胡索的相關(guān)研究。陳院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從臨床實(shí)踐出發(fā)，系統(tǒng)梳理了活血化瘀、益氣活血、行氣活血、芳香溫通、溫通活血治療心絞痛的驗(yàn)方，其中不乏以延胡索為主要組成的方劑[15]，進(jìn)而通過(guò)小鼠、大鼠、家兔等系列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分析延胡索的作用效果。研究指出，延胡索可改善微循環(huán)障礙小鼠微動(dòng)脈收縮情況、促進(jìn)微動(dòng)脈血流恢復(fù)、促進(jìn)局部微循環(huán)恢復(fù)[16]，還可以延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)心律失常大鼠的正常心律時(shí)間、縮短復(fù)律時(shí)間[17-18]，減慢期前收縮家兔心率、使心電圖P波、QRS波增寬，P-R間期、Q-T間期延長(zhǎng)[4]，結(jié)果證實(shí)延胡索具有抗心律失常、抗心肌缺血的作用。

本研究分析亦得出延胡索常用于心系、脾胃等疾病的治療，尤以血瘀、氣滯血瘀證候?yàn)橹?。通過(guò)對(duì)含延胡索中成藥治療胸痹的組方配伍規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，延胡索主要通過(guò)與活血藥物配伍發(fā)揮止痛作用，以“延胡索-三七-丹參-冰片”為核心藥物組合。前期基礎(chǔ)研究證實(shí)，延胡索的20個(gè)化學(xué)成分可作用于ADRA2A、ADRA2C等多個(gè)與心腦血管疾病相關(guān)的靶點(diǎn)[19]，在延胡索總生物堿的作用下，可增強(qiáng)心肌抗氧化能力、改善血液流變性，降低心肌缺血模型動(dòng)物血壓、升高心率，減輕心肌缺血程度和梗死面積[20]，其機(jī)制可能與增加凋亡、自噬相關(guān)基因Bcl-2表達(dá)，降低Bax和Caspase-3基因相對(duì)表達(dá)，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡作用有關(guān)[21]。而炮制過(guò)的醋延胡索溶液則可進(jìn)一步減慢心率、降低心肌收縮力、降低心肌耗氧，發(fā)揮負(fù)性肌力作用[22]，并降低全血高切、中切黏度，減小血沉方程K值和聚集指數(shù)，增強(qiáng)活血化瘀效果[23]。使用劑量方面，研究顯示，中小劑量的延胡索提取物即可縮小心肌梗死面積，改善心肌缺血程度，修復(fù)受損心肌[24]；而隨著劑量增加，減慢心室率效果愈加明顯，可起到復(fù)律的作用[15]。此外，與單獨(dú)使用延胡索相比，延胡索與冰片聯(lián)合使用，可進(jìn)一步降低損傷心肌組織肌纖維變性、壞死、水腫程度[25]。

在延胡索治療消化系統(tǒng)疾病方面，延胡索水煎液可以劑量依賴(lài)性地抑制胃酸分泌[26]。在止痛、抗炎方面，延胡索可通過(guò)其有效成分延胡索乙素促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M1促炎表型向M2抗炎表型轉(zhuǎn)化，抑制p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路的激活，降低炎性因子水平，升高抗炎因子水平，進(jìn)而緩解疼痛[27]。此外，分子對(duì)接結(jié)果提示，延胡索可通過(guò)黃連堿、小檗堿、巴馬汀、二氫血根堿和去氫紫堇堿等多種有效成分聯(lián)合作用，影響非磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、Janus激酶(JAK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用[28]。由此可見(jiàn)，延胡索臨床應(yīng)用廣泛，活血、理氣、止痛功效明確，是具備臨床應(yīng)用價(jià)值與科學(xué)研究?jī)r(jià)值的中藥。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，延胡索常與活血藥、理氣藥同用，發(fā)揮活血、理氣、止痛之功效，但在治療不同疾病、證候時(shí)，延胡索的藥物配伍組合及作用特點(diǎn)存在一定差異。本研究與既往含延胡索中成藥用藥規(guī)律研究不同[29]，除檢索《中國(guó)藥典》《中藥成方制劑》外，還整理了當(dāng)前臨床處方參考較多的2021年版《基藥目錄》，納入臨床常用的含延胡索中成藥34首。值得注意的是，雖然本研究結(jié)果提示延胡索可用于血瘀、氣滯血瘀證相關(guān)治療中，但目前《中國(guó)藥典》中尚未對(duì)延胡索治療的證候有明確指示，而針對(duì)具有“對(duì)癥用藥”屬性的一類(lèi)藥物(如延胡索的止痛作用特點(diǎn))是否有必要擴(kuò)大其證候使用范圍，仍有待更多的高質(zhì)量證候類(lèi)研究給予后續(xù)意見(jiàn)。