吳堅(jiān)玲 朱擴(kuò)中 許鑫

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種除酒精外，由代謝應(yīng)激引起的肝臟損傷，其主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞中脂肪累積超出5%以上[1]。隨著近年來社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活飲食習(xí)慣的改變，NAFLD 的發(fā)病率逐年升高，而其在2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）人群中發(fā)病率更高[2]。既往有研究表明，糖尿病是預(yù)測NAFLD 患者病情加重與肝纖維化發(fā)展的最佳預(yù)測因子[3]。且有研究表明，NAFLD 患者肝纖維化的持續(xù)發(fā)展的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)患者糖尿病微血管、肝全因死亡及肝癌等情況發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上升[4]。既往的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，早期診斷T2DM 合并NAFLD 患者的肝纖維化情況是減輕糖尿病慢性并發(fā)癥、延緩肝纖維化發(fā)展的前提條件?？崭笴 肽與胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）均與肝纖維化進(jìn)展有關(guān)[5]，但鮮有利用兩者聯(lián)合測評T2DM 合并NAFLD 患者的肝纖維化情況報(bào)道。故本次研究探討空腹C肽聯(lián)合HOMA-IR 評估T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2018 年2 月至2021 年6 月期間于東陽市橫店文榮醫(yī)院檢查確診為T2DM合并NAFLD 的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合1999 年世界衛(wèi)生組織修訂的對于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)于2010 年發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診斷指南》[7]中對于NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者年齡18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①患者患有損傷肝功能的代謝性疾病；②患者既往有飲酒史（男性＞140 g/周，女性＞70 g/周）；③患者為妊娠糖尿病、1 型糖尿病或其他類型糖尿病；④患者合并藥物性肝病、肝膽道阻塞性或膽道感染類疾?。虎莼颊吆喜⒓诇p、甲亢、腫瘤或血液性等疾??；⑥患者近期服用影響胰島素水平、C 肽分泌或血脂水平的藥物；⑦肝臟組織硬度值（liver stiffness measurement，LSM）在5.8 kPa 以下的患者。共納入246 例患者，其中男性136 例、女性110 例；年齡38～74 歲，平均年齡（53.47±12.66）歲。本研究已通過院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核與批準(zhǔn)，患者及其家屬均了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 收集資料 收集患者的一般資料，包括患者的年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、T2DM病程，測量患者靜息半小時(shí)后的血管收縮壓、舒張壓，患者空腹8 h 后抽取其靜脈血，測量患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹C 肽、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（aspartate transferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase，ALT）、γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GGT）。計(jì)算HOMA-IR。

HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[8]

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對于符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；并采用多因素logistic回歸分析影響T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化的獨(dú)立影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估空腹C 肽聯(lián)合HOMA-IR 的預(yù)測價(jià)值。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 根據(jù)患者FibroScan 測得的LSM值，將LSM 值為5.8～7.9 kPa 的患者納入非進(jìn)展性肝纖維化組（n=211），將LSM 值在7.9 kPa 以上的患者納入進(jìn)展性肝纖維化組（n=35）。兩組患者的相關(guān)因素比較見表1。

表1 兩組患者的相關(guān)因素比較

由表1 可見，進(jìn)展性肝纖維化組患者的年齡、BMI、空腹C肽、FINS、AST、HOMA-IR 均明顯高于非進(jìn)展性肝纖維化組患者（t分別=3.36、4.26，Z分別=2.15、3.11、2.95、2.75，P均＜0.05），而患者的性別、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、UA、HDL-C、LDL-C、T2DM 病程、TG、ALT、GGT 在兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.06，t分別=1.19、0.57、1.37、1.17、1.17、0.37、1.01，Z分別=0.93、0.43、0.62、0.45，P均＞0.05）。

2.2 影響患者肝纖維化進(jìn)展的多因素分析見表2

由表2可見，患者的年齡、BMI、空腹C肽、FINS、AST、HOMA-IR 均為影響T2DM合并NAFLD 患者肝纖維化的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

表2 影響T2DM合并NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展的多因素分析

2.3 空腹C 肽、HOMA-IR 及兩者聯(lián)合對患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化的預(yù)測效能見圖1

圖1 空腹C肽、HOMA-IR及兩者聯(lián)合對預(yù)測T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的ROC曲線

由圖1 可見，利用ROC 曲線評估空腹C 肽、HOMA-IR 及兩者聯(lián)合后的預(yù)測效能，結(jié)果顯示空腹C 肽AUC 為0.79（95%CI0.71～0.87），截?cái)嘀禐?.56 ng/ml，診斷靈敏度為70.34%，特異度為78.82%，準(zhǔn)確度為81.54%；HOMA-IR 的AUC為0.71（95%CI0.62～0.80），截?cái)嘀禐?.48，診斷靈敏度為65.43%，特異度為74.67%，準(zhǔn)確度為78.65%；兩組指標(biāo)聯(lián)合的AUC 為0.86（95%CI0.79～0.93），診斷靈敏度為78.59%，特異度為83.68%，準(zhǔn)確度為85.96%。

3 討論

T2DM 患者易出現(xiàn)NAFLD，有研究表明，T2DM是NAFLD 出現(xiàn)病情進(jìn)一步惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且T2DM 人群中檢出患有NAFLD 概率達(dá)到70%以上，而其中大約有17%～37%的患者發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化，其發(fā)生概率為正常人群的2～4倍以上[9]。本次研究T2DM 合并NAFLD 患者中檢出有14.23%的患者有進(jìn)展性肝纖維化，與既往研究結(jié)果較為一致。本次研究通過前瞻性選取已確診為T2DM 同時(shí)合并NAFLD 的患者，根據(jù)其肝纖維化檢查結(jié)果、患者臨床資料及臨床經(jīng)驗(yàn)，探究空腹C 肽聯(lián)合HOMA-IR對T2DM 合并NAFLD 患者的肝纖維化的評估價(jià)值，為早期診斷患者肝纖維化程度診斷提供相應(yīng)依據(jù)。

本次研究中患者的肝纖維化檢查采用FibroScan瞬時(shí)彈性成像檢查，因?yàn)楦谓M織穿刺活檢雖是肝纖維化檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，臨床中不適用于對患者肝纖維化程度的早期檢查，而FibroScan 是目前臨床常用的檢查技術(shù)，被臨床認(rèn)為將來可能替代肝組織活檢的檢查方式[10]。故本次研究以此作為評估T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是可行的。本次研究多因素分析結(jié)果顯示，患者的年齡、BMI、空腹C 肽、FINS、AST、HOMA-IR 均為影響T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。隨著患者年齡的增長，其機(jī)體代謝能力下降，肝臟發(fā)生纖維化的概率增加。患者BMI 值越高，其肝臟脂肪含量、肝臟僵硬程度、胰腺脂肪含量更高，其與NAFLD 患者肝纖維化的發(fā)展呈正相關(guān)[11,12]。C 肽為人體胰島素原分子發(fā)生分裂水解時(shí)，與等摩爾的胰島素同時(shí)釋放的肽類激素，故其可以用來測定胰島素的分泌，評估殘留的胰島β 細(xì)胞活性度[13]。目前，人們關(guān)于空腹C 肽對NAFLD 患者肝纖維化的發(fā)展的影響結(jié)論不一。有研究認(rèn)為，C 肽與肝纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，與肝脂肪變性的炎癥發(fā)展呈正相關(guān)[14]；同時(shí)有研究認(rèn)為，C 肽對于T2DM 患者并發(fā)癥的發(fā)生情況起到延緩作用[15]。本次研究結(jié)果顯示，C 肽是T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化的進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。其原因可能為，C 肽代表了人體自發(fā)分泌的胰島素水平，早期NAFLD 患者的胰島素若分泌過多，即會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥的產(chǎn)生，而過高的胰島素則會(huì)刺激肝細(xì)胞分泌基質(zhì)過量，進(jìn)而加快肝纖維化發(fā)展[16，17]。同時(shí)C 肽是一種信號調(diào)節(jié)酶，其可調(diào)節(jié)NF-KB-JNK 神經(jīng)酰胺途徑，增加人體對于糖原異生蛋白的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞核分裂和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加速肝細(xì)胞進(jìn)行凋亡裂解[18]。AST 為表示機(jī)體肝功能的常用指標(biāo)，其通常存在于線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥，造成肝細(xì)胞被破壞、壞死時(shí)，其水平則會(huì)升高[19]。高胰島素血癥和胰島素抵抗可增加胰島素樣生長因子1的表達(dá)和胰島素升高，而胰島素樣生長因子1水平的增高會(huì)激活Wnt/β 聯(lián)蛋白信號級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而造成肝纖維化和癌變的發(fā)生[20]。本次研究ROC 結(jié)果顯示，空腹C 肽聯(lián)合HOMA-IR 預(yù)測T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化具有較好的效能，其AUC 為0.86，診斷靈敏度為78.59%，特異度為83.68%，準(zhǔn)確度為85.96%。單純的空腹C 肽AUC 為0.79，診斷靈敏度為70.34%，特異度為78.82%，準(zhǔn)確度為81.54%；HOMA-IR 的AUC 為0.71，診斷靈敏度為65.43%，特異度為74.67%，準(zhǔn)確度為78.65%。劉佼等[21]的研究結(jié)果同樣顯示，空腹C 肽是影響T2DM合并NAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其AUC 為0.814，診斷敏感度為64.2%，特異度為89.7%。

綜上所述，患者的年齡、BMI、空腹C 肽、FINS、AST、HOMA-IR 均為影響T2DM合并NAFLD 患者肝纖維化的危險(xiǎn)因素，而利用空腹C肽聯(lián)合HOMA-IR對T2DM 合并NAFLD 患者肝纖維化具有較好的預(yù)測效能，對臨床診斷具有一定的價(jià)值。但本次研究為單中心研究，所選取研究對象均為同一醫(yī)院所得，其結(jié)果具有一定限制，且選取的患者樣本量較少、大規(guī)模診斷無法使用肝組織活檢，均對結(jié)果具有一定影響，后續(xù)或可規(guī)避上述因素做進(jìn)一步研究。