陳 荔，吳佳俊，王鵬斌

（1.香港城市大學 海洋污染國家重點實驗室，香港 999077；2.香港城市大學 深圳研究院 海洋與人類健康研究中心深圳海洋生物多樣性可持續(xù)利用重點實驗室深圳海洋生物多樣性可持續(xù)利用重點實驗室，廣東 深圳 518057；3.香港城市大學 生物醫(yī)學系，香港 999077；4.自然資源部第二海洋研究所 海洋生態(tài)系統(tǒng)動力學重點實驗室，浙江 杭州 310012；5.自然資源部第四海洋研究所 廣西北部灣海洋資源環(huán)境與可持續(xù)發(fā)展重點實驗室，廣西 北海 536000）

雪卡毒素中毒（Ciguatera Poisoning，CP）是由食用累積了雪卡毒素的珊瑚魚引起的疾病，是一個全球公共衛(wèi)生問題，可引起包括神經(jīng)、胃腸道及心血管不適等在內(nèi)的癥狀[1-3]。雪卡毒素中毒是全球最普遍的非細菌性海產(chǎn)品相關(guān)疾病，每年可影響超過10%的當?shù)貚u嶼人口（約25 000～500 000 人）[4-5]。雪卡毒素中毒主要發(fā)生在35°N～35°S 的熱帶和亞熱帶地區(qū)，在太平洋、大西洋、印度洋和加勒比海等海區(qū)最為常見，部分島嶼被認為是雪卡毒素中毒的高風險區(qū)。受全球氣候變化和熱帶珊瑚魚貿(mào)易等人類活動的影響，以及溫度升高導致底棲甲藻的地域性擴張，雪卡毒素中毒事件的發(fā)生頻率不斷增加，對人類健康和海洋生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)成重大威脅[6-9]。近年尤其是在溫帶地區(qū)，包括韓國、日本、大洋洲、新西蘭、墨西哥灣北部和地中海等地也多有雪卡毒素中毒事件的報道[3,10-15]。在香港，自1980 年以來已有462 例雪卡毒素中毒病例，平均每年高達28 例的病例，并分別在1998 年和2004 年發(fā)生了2 起影響達600 多人的突發(fā)中毒事件[16]。1965 年至2010，澳大利亞共報道了1 400 多例病例[17]；沖繩是日本發(fā)病率最高的地區(qū)，1997 年至2006 年間共錄得33 例病例[18]。意識到此毒素在全球部分區(qū)域的嚴重性，多個國際組織發(fā)起了關(guān)于雪卡毒素中毒國際合作計劃，如全球有害藻華計劃（GlobalHAB）啟動了1 個核心研究項目“底棲系統(tǒng)的有害藻華（HABs in Benthic Systems）”，北太平洋海洋科學組織啟動了名為“雪卡（Ciguatera）”的國際合作項目。

雪卡毒素（Ciguatoxins，CTXs）是一種高度氧化的環(huán)狀聚醚梯類毒素，由13～14 個環(huán)組成，通過醚鍵融合成剛性梯狀結(jié)構(gòu)，具有較高的分子量[19-22]。雪卡毒素主要由岡比亞藻屬（Gambierdiscus）和福氏藻屬（Fukuyoa）的底棲甲藻產(chǎn)生，它們附生在珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)中的海洋基質(zhì)，如大型藻類、沙子或珊瑚碎石上[23-24]。草食性動物偶然會攝取到這些藻類，毒素就經(jīng)由食物網(wǎng)轉(zhuǎn)移進魚體內(nèi)，從而進一步轉(zhuǎn)化為更具毒性的三級代謝物[5]。在不同營養(yǎng)級別的魚體中均發(fā)現(xiàn)有雪卡毒素，例如海鰻、石斑魚、鯛魚和梭魚等[22]。2006—2008 年，在中國南方沿岸捕獲的野生珊瑚礁魚類中也檢測到了雪卡毒素，通過小鼠生物法測定，其中17.4%的樣本超出了毒素最大允許水平（以每千克魚肉含100 ng 太平洋型雪卡毒素1 計）[25]。在我國南方部分地區(qū)也發(fā)現(xiàn)有岡比亞藻屬藻類，如西沙群島[26]、海南島[27]、香港[27]、大亞灣和大鵬灣海域等[28]。除岡比亞藻屬外，其他底棲甲藻種屬，包括福氏藻屬（Fukuyoa）、庫里亞藻屬（Coolia）、蠣甲藻屬（Ostreopsis）和原甲藻屬（Prorocentrum）也會產(chǎn)生CTXs、刺尾魚毒素（Maitotoxins,MTXs）或其類似物，這導致了日本沖繩[29-30]、越南[31]、泰國[32]、中國海南[33]和香港[27,34]等地也出現(xiàn)雪卡毒素中毒。然而，目前對于這些物種的研究并不全面，關(guān)于這些底棲甲藻的化學和生物多樣性表征的研究工作仍在進行中。

1 雪卡致病甲藻的種類多樣

1979 年，采自法國波利尼西亞甘比爾群島（Gambier Islands）的G.toxicus首次被鑒定為岡比亞藻，并建立了新屬[35]。截至目前，全球分別發(fā)現(xiàn)岡比亞藻屬18 種，福氏藻屬藻種3 種。其中2 種球狀種F.yasumotoi和F.ruetzleri曾被歸類為岡比亞藻屬。此外，福氏藻屬發(fā)現(xiàn)了1 個新物種被描述為F.paulensis。這些發(fā)現(xiàn)擴展了已知的可導致雪卡毒素中毒的藻種范圍，但對于其他未命名的遺傳進化分枝，仍有待進一步識別和分類。表1 給出了岡比亞藻屬和福氏藻屬各個種類首次報道的年份和位置。

表1 截至2020 年岡比亞藻屬和福氏藻屬的物種鑒定年表Table 1 Chronology of Gambierdicus and Fukuyo species identifications up to 2020

近年來，在亞洲地區(qū)也記錄到了岡比亞藻屬與福氏藻屬物種。例如，1995 年在大西洋首次發(fā)現(xiàn)了G.belizeanus，隨后2013 年在馬來西亞和印度洋地區(qū)亦發(fā)現(xiàn)該物種[36-38]；2014 年首次在泰國海岸發(fā)現(xiàn)了G.caribaeus[32]；G.caribaeus、G.australes和G.pacificus在中國海南島也有記錄[26]。

2 雪卡致病甲藻毒素的化學多樣性

2.1 CTXs 種類及檢測方法

根據(jù)檢測到的CTXs 的化學結(jié)構(gòu)骨架和來源，可將CTXs 分為3 類：太平洋型雪卡毒素（P-CTX）、加勒比海型雪卡毒素（C-CTX）和印度洋型雪卡毒素（I-CTX）。目前已報道了30 多種不同類型的CTXs 類似物（表2）[1,20,39]。

表2 目前已知的CTXs 類似物[1,20,39]Table 2 Currently known CTXs congeners[1,20,39]

續(xù)表

使用Diaion? HP20 固相吸附毒素追蹤技術(shù)能提取CTXs[40]。液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS）已成為檢測CTXs 和其他生物毒素的主要儀器分析方法[41]，其檢測限可達1/109級別。小鼠生物檢測法、貓鼬生物檢測法和基于細胞的毒性實驗，例如小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞檢測法及溶血實驗，都是高靈敏度的毒素檢測的替代方法。利用小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞檢測法檢測發(fā)現(xiàn)不同岡比亞藻屬物種的毒性差異很大，有些藻株的毒性可比其他藻株高幾個數(shù)量級（表3）[42]。

表3 基于小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞檢測法測定的CTX 樣的毒性數(shù)據(jù)Table 3 Neuro-2a cell-based assay for measuring CTX-like toxicity

2.2 CTXs 對人類及魚類的影響

人類接觸到CTXs 會引致長期的感覺遲鈍，以及一些胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)的疾病。急性中毒的臨床癥狀主要包括：消化系統(tǒng)表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，易誤診為急性胃腸炎或食物中毒；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如唇、舌、咽喉有發(fā)麻或針扎感，2～3 d 之后身體會出現(xiàn)蟻爬感、疼痛、溫感倒錯等異常，其中“熱感顛倒”是較為獨特的現(xiàn)象；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)，如心動過速或者竇性心動過緩、休克或血壓降低等。然而，雪卡毒素中毒的嚴重程度和攝取的毒素量沒有發(fā)現(xiàn)存在明顯的相關(guān)性，這可能與如何計算觀察到的最低不良反應(yīng)水平的值有關(guān)[43]。

此外，低濃度的雪卡毒素也會影響魚類并改變生態(tài)系統(tǒng)[44]。如當暴露于微量P-CTX-1[45]時，海水青鳉魚的多項生理指標被影響，并出現(xiàn)行為異常。分子生物學分析還表明，低濃度的P-CTX-1 會對幼魚的發(fā)育產(chǎn)生負面影響[46]。

2.3 其他類型的化合物

44-methylgambierone，亦稱作maitotoxin-3，最初在G.australes中發(fā)現(xiàn)，是岡比亞藻屬常見的化學物質(zhì)，F(xiàn).ruetzleri也能產(chǎn)生這種毒素[47-49]；Gambieroxide 在法屬波利尼西亞采集的G.toxicus中分離得到[50]；Gambierone 由G.belizeanus產(chǎn)生，具有與CTX-3C 類似的生物活性[51]；Gambieric acid A、B、C 和D 是從G.toxicus的培養(yǎng)基中分離出來的，這些Gambieric acid 具有很強的抗真菌活性。從G.toxicus中提取的Gambierol 能通過電壓門控鉀通道的阻斷作用抑制快速鉀離子通道[52-53]，Gambierol 的結(jié)合機制可通過其對通道嵌合體的高親和力來解釋[54]。Gambierol 對不同的鉀通道類型作用有差異，對Kv1.2、Kv1.3 和Kv1.4 均具有抑制作用，對Kv1.1 和Kv1.5 則有很強的抑制作用，然而對Kv1.6 沒有觀察到抑制作用[55]。

岡比亞藻屬產(chǎn)生的其他特別的代謝物仍在研究中，包括一系列與CTXs 相關(guān)且結(jié)構(gòu)類似于蝦夷扇貝毒素（Yessotoxins）的未能鑒定的聚醚類化合物[56]。對所有已知的岡比亞藻屬和福氏藻屬物種的次生代謝物開展進一步研究至關(guān)重要，因為這些信息有助于進行雪卡毒素中毒的風險評估。然而，由于缺乏足夠的可供提取純化的材料以及合適的純化方案，開展這些化合物的表征工作仍很困難。此外，許多毒素不具備結(jié)晶性質(zhì)也是識別和表征新類似物的障礙[52]。一些研究人員推測，致病甲藻中的毒素和代謝物譜有助于揭示毒素在魚體內(nèi)的毒代動力學，但毒代動力學又因所在地區(qū)不同或魚種類不同而異[3,57-58]。

3 雪卡毒素產(chǎn)毒甲藻的生理生態(tài)學

對岡比亞藻屬物種的生理學和生態(tài)學已經(jīng)進行了深入研究，得出的最佳生長條件為：擁有充足的附生基質(zhì)（例如大型藻類和草皮狀海藻）；水溫在21～31 ℃，最佳范圍是25～29 ℃；鹽度高且穩(wěn)定；位于淺水（深度小于50 m）水域；水環(huán)境平靜穩(wěn)定，水層擾動輕微，處于低或中等水平；營養(yǎng)充足等[15]。

3.1 雪卡毒素致病藻與大型藻類基質(zhì)的關(guān)系

引起雪卡毒素中毒的底棲甲藻在多種生物和非生物基質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)采集，例如沙子、碎屑聚集體、死珊瑚、海草和藻類等[59]。作為一個動態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)經(jīng)常受到熱帶氣旋、棘冠海星爆發(fā)和珊瑚白化等大規(guī)模擾動事件的影響，使其暫時或永久地由以珊瑚為主的礁類棲息地轉(zhuǎn)變?yōu)橐源笮驮孱悶橹鞯慕割悧⒌?。具有紅藻門、褐藻門、綠藻門等群落的以大型藻類為主的珊瑚礁棲息地，皆是岡比亞藻屬藻種的理想棲息地。一些岡比亞藻屬藻種表現(xiàn)出對某些大型藻類基質(zhì)的偏好，這些大型藻通常具有理想的3D 結(jié)構(gòu)、良好的柔韌性和較大的表面積[60-61]。岡比亞藻屬藻種可通過黏液包膜附著在大型藻類上。研究表明，水體流動、光照水平的變化和其他外部因素都可以使一些岡比亞藻屬藻種脫離其基質(zhì)并出現(xiàn)自由泳動的行為[62-63]。因此，岡比亞藻屬不是固性的附生植物。大型藻類除了為附生藻類提供保護表面外，還通過供給營養(yǎng)和遮蔭提供有利的生長條件[61,64]。

在珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)中，藻類已經(jīng)進化出多種防御機制，例如快速生長、低營養(yǎng)價值以及化學或結(jié)構(gòu)防御以抵抗草食性動物的放牧壓力。有證據(jù)表明有毒底棲甲藻和大型藻類基質(zhì)之間存在化感作用[65]。此外，由于大型藻類適口性的差異，大型藻類宿主與甲藻的關(guān)系會影響雪卡毒素通過食物鏈的轉(zhuǎn)移。例如，即使附著的岡比亞藻屬藻種細胞密度可能相對較低，但具有高生長速度和良好適口性的絲狀藻類是在食物鏈中提高雪卡毒素通量的主要途徑。也就是說，即使在低細胞密度的情況下，被草食性動物積極消耗的大型藻類也可能導致高毒素通量，而具有較高細胞密度但適口性較差的藻類可能對通過海洋食物網(wǎng)的毒素轉(zhuǎn)移幾乎沒有貢獻[3,59]。在大型藻類宿主的適口性的背景下探索岡比亞藻屬物種的組成和種群豐度還需要進一步研究。

3.2 環(huán)境因素對雪卡毒素致病甲藻生長及產(chǎn)毒的影響

營養(yǎng)物質(zhì)、細菌、光照強度、溫度和鹽度促進了甲藻的生長和生態(tài)分布，這些因素也會影響毒素的產(chǎn)生。然而，關(guān)于環(huán)境因素對CTXs 產(chǎn)生影響的研究得出的結(jié)論不一致且互相矛盾。例如，關(guān)于營養(yǎng)鹽濃度和組成，夏威夷的岡比亞藻屬藻的密度和營養(yǎng)鹽濃度之間沒有直接關(guān)系[66]。然而，在營養(yǎng)鹽濃度最高的地方卻觀察到了最高的細胞密度[29]。類似地，除了氮磷比（N∶P）為5∶1 之外，對于2 個藻株（大西洋藻株MQ2 與太平洋藻株TO4）的所有N∶P 似乎都不會影響Na+的活性[3]。相反，不產(chǎn)毒的藻種在30∶1 的N∶P（磷限制）下會產(chǎn)生毒素，對此現(xiàn)象目前無法解釋[67]。一些研究人員認為遺傳因素或能解釋它們對營養(yǎng)鹽的不同反應(yīng)，同時也可解釋岡比亞藻屬藻種產(chǎn)生毒素變化的原因[68]。對不同地理來源的藻種或藻株應(yīng)當開展進一步的營養(yǎng)鹽研究以深入了解影響其生長或產(chǎn)毒的原因[67]。

早期的報道顯示，岡比亞藻屬更喜歡不超過全日照10%的光強度[69]。G.carpenter的毒素產(chǎn)量在低光強度下很高，但當輻照度達到160 μmol photons·m-2·s-1時會降低1/2[70]。近年開展的對生長速率和輻照度之間關(guān)系的研究表明，4 種岡比亞藻屬藻種的最佳和半最佳光強度范圍分別約為200 和70～400 μmol photons·m-2·s-1。岡比亞藻屬維持生長的光強度僅約為10 μmol photons·m-2·s-1，遠低于另一種有毒的底棲甲藻Ostereopsissp.[71-72]。

長期以來，溫度一直被認為是影響岡比亞藻屬種群規(guī)模和分布的關(guān)鍵因素[73]。岡比亞藻屬種群通常在較高溫度條件下（25～30 ℃）的棲息地中更豐富。在這種情況下，海表溫度上升可能與岡比亞藻和福氏藻種群的地理范圍擴大及雪卡毒素中毒爆發(fā)的次數(shù)增加有關(guān)[74-75]。盡管有時報道的結(jié)果相互矛盾，但多項實驗室研究已經(jīng)確定了溫度對岡比亞藻種群生長的影響。多個藻種的最佳溫度范圍在25～31 ℃，溫度低于15～21 ℃或高于31～34 ℃時岡比亞藻的生長速度要慢得多[76-77]。這基本與實地調(diào)查的結(jié)果一致[75,78-79]。研究人員也觀察到溫度對岡比亞藻屬物種（例如G.carpenteri）生長和毒素產(chǎn)生的負面影響，這表明溫度變化的不利影響可能影響毒素生物合成過程中mRNA 的上調(diào)和下調(diào)[70]。

鹽度也在岡比亞藻屬的生長和毒性中起關(guān)鍵作用。G.caribaeus在鹽度為30 時表現(xiàn)出最佳生長率，但鹽度為17 時未觀察到細胞增殖[10,80]。大多數(shù)岡比亞藻屬藻種在鹽度為28～35 表現(xiàn)出相當大的適應(yīng)性，但適應(yīng)性和最佳鹽度因不同物種/藻株而異。Xu 等[81]研究表明鹽度30.1～38.5 和溫度23.8～29.2 ℃是17 株岡比亞藻的最佳生長條件。在菲律賓鹽度為30 的海域分離得到的G.carpenteri在實驗室條件下對26～41 的鹽度范圍表現(xiàn)出極大適應(yīng)性，在此范圍內(nèi)，產(chǎn)CTXs 的最佳鹽度為26，但產(chǎn)毒能力在鹽度29～41 時下降。然而，迄今尚不清楚鹽度如何影響毒素的生物合成。一種假設(shè)認為CTXs 可能通過作為激活劑或抑制劑作用于電壓門控鈉通道來影響細胞內(nèi)的滲透壓調(diào)節(jié)[3,82]。

Holmes 和Lewis 發(fā)現(xiàn)G.toxicus產(chǎn)生的CTXs 的濃度和類型在實驗室培養(yǎng)期間會發(fā)生變化，這表明微生物菌群的改變可能會影響生物毒素的產(chǎn)生[83]。在基里巴斯共和國馬拉凱島的一個雪卡毒素中毒熱點地區(qū)發(fā)現(xiàn)了獨特的微生物群落，具有高豐度的不動桿菌屬、弓形桿菌屬、假單胞菌屬、陶氏菌屬和弧菌屬[84]。一些研究還表明，細菌群落可以調(diào)節(jié)底棲甲藻的生長和毒性。岡比亞藻在無菌條件下不能很好地生長，并且群體感應(yīng)細菌被認為會產(chǎn)生信號分子來刺激岡比亞藻細胞增殖和生產(chǎn)CTXs[84-85]。

3.3 影響毒素產(chǎn)生的其他因素

岡比亞藻屬的毒素譜征和毒性在不同的藻種和藻株之間差異很大。有研究使用小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞毒性試驗測試了來自7 個不同種的32 株岡比亞藻的毒性。種內(nèi)毒株毒力相差2～27 倍，種間毒株毒力相差可達1 740 倍[86]。此外，從昆士蘭、夏威夷、法屬波利尼西亞和澳大利亞維爾京群島分離出的13 株G.toxicus中，只有部分藻株產(chǎn)生CTXs[67]。生長速率和生長階段也會影響CTXs 或MTXs 的產(chǎn)生[67,87]。相對較低的生長速率和較高的胞內(nèi)毒素含量可能是減少與其他共存微藻的競爭或限制草食性動物放牧的重要進化優(yōu)勢。

在與雪卡毒素相關(guān)的生物群落中，岡比亞藻屬和福氏藻屬藻種經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)與其他底棲甲藻，如庫里亞藻屬、蠣甲藻屬、原甲藻屬和前溝藻屬（Amphidinium）等種類相關(guān)[27,29-34,88-91]。這些類群中CTXs 和其他代謝物的化感作用仍未被完全了解。實驗室實驗仍然不能完全了解引起化感作用的次級代謝物的動態(tài)變化。此外，一些研究觀察到岡比亞藻屬和福氏藻屬對野外同時存在的底棲甲藻或硅藻具有化感作用[92-95]。

4 雪卡毒素生物合成機制

近幾十年來，人們致力于研究藻毒素的生物合成機制。組學技術(shù)被指是解開生物合成途徑和機制的有效工具。最近，使用轉(zhuǎn)錄組學和代謝組學方法闡明了擬菱形藻（Pseudo-nitzschia）產(chǎn)生的軟骨藻酸（Domoic acid）的關(guān)鍵生物合成途徑[96]。在遺傳上，岡比亞藻的基因組大約為30 Gbp，例如，G.australes為32.5 Gbp，G.belizeanus為35 Gbp，大約是人類基因組大小的6 倍[97-98]。由于很難對岡比亞藻的整個基因組進行測序，因此對毒素產(chǎn)生的生物合成機制仍然知之甚少。

目前，大多數(shù)研究都集中在毒素的檢測和分離上，尤其是對來自岡比亞藻屬的CTXs/MTXs，但很少有人研究可能參與這些毒素生物合成途徑的其他化合物，例如代謝中間體。眾所周知，來自岡比亞藻屬的毒素（CTXs/MTXs）屬于梯狀多環(huán)聚醚類結(jié)構(gòu)，它們的合成被認為與聚酮化合物合酶（Polyketide Synthase，PKS）復合物有關(guān)。根據(jù)這一假設(shè)，研究人員在轉(zhuǎn)錄組水平上對岡比亞藻屬藻種中毒素的生物合成機制進行了剖析。Pawlowiez 等[99]在G.polynesiensis上使用從頭轉(zhuǎn)錄組測序鑒定了33 個相關(guān)序列以及與參與脂肪酸合成的I 型聚酮化合物合酶相似的22 個重疊群編碼的結(jié)構(gòu)域。Kohli 等[98]研究了G.australes和G.belizeanus的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)了306 個參與PKS 生物合成的基因，并鑒定了192 個編碼酮脂酰合酶的轉(zhuǎn)錄本。來自聚酮化合物生物合成的雪卡毒素前體（多烯）經(jīng)歷多環(huán)氧化和隨后的環(huán)氧化物環(huán)化后構(gòu)成雪卡毒素。隨后，他們比較了G.excentricus和G.polynesians的轉(zhuǎn)錄組[100]，發(fā)現(xiàn)有264 個重疊群編碼單域β-酮基具有相似的I 型聚酮合酶序列，包括24 個重疊群編碼多結(jié)構(gòu)域聚酮合酶，其中17 個是β-酮合酶、酮還原酶、s-丙二酰轉(zhuǎn)移酶、脫水酶和烯醇還原酶[100]。

Wu 等[101]使用2 種不同的轉(zhuǎn)錄組學方法（包括RNA 測序和抑制消減雜交）比較了產(chǎn)CTXs 和不產(chǎn)CTXs的G.balechii藻株。發(fā)現(xiàn)編碼PKS 的52 個基因在產(chǎn)CTXs 的藻株中上調(diào)，3 個在不產(chǎn)CTXs 的藻株中上調(diào)，并推測CTXs 的生物合成可能在葉綠體中作為轉(zhuǎn)運肽進行。Van Dolah 等[102]調(diào)查了產(chǎn)雪卡毒藻種G.polynesiensis和非產(chǎn)雪卡毒藻種G.pacificus中PKS 基因轉(zhuǎn)錄物的表達，發(fā)現(xiàn)存在模塊化和單域PKS 轉(zhuǎn)錄物。此外，單域β-酮脂酰合酶轉(zhuǎn)錄物在這2 個藻種中都得到了高度擴增，而G.polynesiensis表達了更多的多結(jié)構(gòu)域PKS，并且每個轉(zhuǎn)錄物的模塊數(shù)量比非產(chǎn)雪卡毒的G.pacificus更多。G.polynesiensis中最大的PKS 轉(zhuǎn)錄物編碼10 516 個氨基酸，7 個模塊蛋白，預計將合成部分聚醚骨架[102]。根據(jù)這些結(jié)果推斷PKS 基因序列可能與CTX 生物合成有關(guān)，但仍然沒有令人信服的數(shù)據(jù)支持PKS 在聚醚化合物合成中的獨特作用。

5 CTXs 在含雪卡毒魚類中的生物轉(zhuǎn)化和累積

CTXs 通常被認為是雪卡毒素中毒的主要毒素，已在各種魚類的組織（尤其是頭部和內(nèi)臟）中被發(fā)現(xiàn)[103]。草食性魚類是肉食性和雜食性捕食者的主要食物來源之一，也是日本報道的引致雪卡毒素中毒海產(chǎn)品的主要來源[18]。這些魚通常是具有生物轉(zhuǎn)化和生物積累能力的底棲類動物，可以通過攝食當?shù)厣汉鹘赶到y(tǒng)中的產(chǎn)毒藻株來積累CTXs[1]。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)400 多種魚類具有雪卡毒性，例如海鰻、石斑魚、鯛魚、梭魚、鲹魚、鯖魚、鲀魚和刺尾魚[22,104],其中海鰻通常被認為是毒性最強的含雪卡毒素的魚[105]。這些雪卡毒魚對人類健康構(gòu)成了巨大威脅，并影響當?shù)氐穆糜螛I(yè)和經(jīng)濟。事實上，在加勒比海、澳大利亞和法屬波利尼西亞都禁止捕撈、出售或食用具雪卡毒的魚類[106]。

因為具雪卡毒的魚類有不同的CTXs 積累能力，所以有必要了解它們對CTXs 的吸收和凈化動力學以及其組成與含量。以往的研究表明，高濃度的CTX-3C 可顯著降低魚卵的孵化率，并對珊瑚魚有致命威脅[44]。在肉食性和雜食性魚類中也檢測到比草食性魚類更高濃度的P-CTX-1[22]。P-CTX-1 由于其具有親脂性和高穩(wěn)定性而在食物鏈中持久存在，在高營養(yǎng)級食肉動物中被生物放大至高毒素水平。迄今為止，僅對海鰻（Lycodontis javanicus）、紅鯛（Lutjanus bohar）、點帶石斑魚（Epinephelus coioides）和海洋青鳉（Oryzias melastigma）這些魚類開展了CTXs 的毒代動力學研究[45,107-108]，對絕大多數(shù)其他雪卡毒魚種類中CTXs 的毒代動力學仍然知之甚少，因此需要進行更多的研究。石斑魚是亞洲地區(qū)最常見的經(jīng)濟魚類，也經(jīng)常與中毒事件有關(guān)。本文作者研究團隊也專注于石斑魚對CTXs 的吸收和凈化機制的研究[107]，研究結(jié)果將有助于為建立評估亞洲地區(qū)CTX 的毒性和藥代動力學的標準方案提供參考。

6 結(jié)論與展望

為了更好地了解引起雪卡毒素中毒的海洋底棲甲藻和相關(guān)毒素，近年來，研究人員在底棲甲藻的生物多樣性、種群分布、化學多樣性、生態(tài)生理學、毒理學、毒素產(chǎn)生和毒代動力學等方面都開展了大量研究并取得了重大進展。近期的研究結(jié)果也為雪卡毒素中毒擴展到其他熱帶和亞熱帶地區(qū)的事件提供了證據(jù)。在亞洲地區(qū)分離出有毒的岡比亞藻屬與福氏藻屬物種并在珊瑚魚中檢測到CTXs 的事實表明，亞太海區(qū)是未來潛在的雪卡毒素中毒爆發(fā)地點，應(yīng)該更認真地考慮如何應(yīng)對這種毒素綜合癥。但在亞洲地區(qū)，岡比亞藻屬與福氏藻屬的研究進展相對緩慢，還需進行更多基礎(chǔ)研究?；谘┛ǘ舅氐难芯楷F(xiàn)狀與進展，以下應(yīng)是未來研究值得考慮和加強的幾個方向：①從亞太相關(guān)海域分離和鑒定岡比亞藻屬與福氏藻屬藻種；②建立地區(qū)藻種保藏中心保存這些藻株以進行深入研究或比較研究；③篩選這些藻株的毒性并優(yōu)化產(chǎn)生毒素的培養(yǎng)條件；④全面研究甲藻物種的CTXs 毒素譜，尤其是大量產(chǎn)毒的藻種；⑤研究藻毒素在魚體內(nèi)的毒素吸收與消除情況。由于現(xiàn)場條件與實驗室控制條件有很大不同，因此有必要進行持續(xù)、全面的現(xiàn)場研究和市場調(diào)查，以更好地了解雪卡毒素中毒與雪卡產(chǎn)毒物種分布之間的關(guān)系。最終目標是將致病海洋底棲甲藻的生態(tài)學和毒理學方面的最新進展轉(zhuǎn)化為實際解決方案，以便更可靠地評估亞太地區(qū)的雪卡毒素中毒風險和實施有效的緩解計劃。