曹禎，丁愛(ài)梅，王向明，賈恩志，陳波，陶正賢

心力衰竭（心衰）是多種心臟疾病終末期的典型病變，發(fā)生心衰的患者常伴呼吸困難，下肢水腫，肺部啰音，運(yùn)動(dòng)能力明顯降低等表現(xiàn)[1]。根據(jù)患者是否出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低，可區(qū)分出射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）的亞型，同其他亞型相比，HFpEF在心衰患者中占比最高，可達(dá)50%左右[2,3]。與射血分?jǐn)?shù)降低的心衰相比，HFpEF患者的致死率及致殘率并無(wú)明顯差異，但此類患者的癥狀控制難度更大[4]。目前對(duì)于HFpEF患者的救治尚缺乏明確有針對(duì)性的藥物，一般以對(duì)癥治療，維持重要生命體征，改善心功能為主，而心血管疾病藥物的研發(fā)一直臨床的關(guān)注焦點(diǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是近年來(lái)研發(fā)的抗心衰藥物，也是第一個(gè)聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶抑制劑的藥物劑型，其可有效抑制心衰患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，抑制腦啡肽酶的活性，提升利鈉肽、緩激肽等若干血管活性肽的功效，改善心衰患者的臨床癥狀和預(yù)后[5,6]。既往各項(xiàng)研究中，較明確的顯示出沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者的良好功效[7,8]，對(duì)于改善患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后效果明顯，目前該藥已得到若干心衰治療指南的推薦。但目前該藥物對(duì)于HFpEF患者功效的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，本研究以部分HFpEF患者作為研究對(duì)象，對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦和鹽酸貝那普利的療效差異，以期進(jìn)行數(shù)據(jù)補(bǔ)充。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象前瞻性選擇2017年1月～2020年10月于南京醫(yī)科大學(xué)心血管內(nèi)科收治入院的HFpEF患者93例作為研究對(duì)象，其中男性62例，女性31例，年齡55～76歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]中關(guān)于HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者經(jīng)臨床體檢、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，依據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)，診斷為HFpEF后入院接受藥物治療，出院后預(yù)計(jì)可完成3個(gè)月的隨訪；②年齡＞18周歲，性別不限，具有典型的HFpEF臨床表現(xiàn)，入院時(shí)的心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，LVEF＞50%，血清N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）水平＞900 pg/ml；③患者具有所使用藥物的適應(yīng)癥，可保證治療過(guò)程中的依從性，意識(shí)清醒狀態(tài)下簽署于本研究的知情同意書(shū)；④可完整提供研究所需數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、肝腎功能障礙等，預(yù)期壽命不足1年；②需接受心血管手術(shù)；③長(zhǎng)期服用免疫抑制劑或激素、具有成癮性藥物服用史等；④處于妊娠期或哺乳期的婦女；⑤存在精神疾病或智力及認(rèn)知功能障礙，難以保證治療的依從性或無(wú)法正常交流；⑥具有研究中所使用藥物的禁忌癥或具有過(guò)敏。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（47例）及觀察組（46例）兩組。本研究通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得許可。

1.2 方法

1.2.1 治療兩組患者入院后均給予常規(guī)治療（監(jiān)測(cè)生命體征，吸氧，調(diào)脂、降低心臟前后負(fù)荷，提升心肌收縮能力，糾正電解質(zhì)紊亂等，低鈉飲食，充分休息），藥物使用包括洋地黃、利尿劑，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體拮抗劑等。對(duì)照組在常規(guī)治療方法基礎(chǔ)上給予鹽酸貝那普利（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292，5 mg/片）：2片/次，1/d，口服。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦（Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，50 mg/片）：停用其他血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑后48 h后給藥，起始劑量50 mg，2/d，口服；服藥2周后劑量提升至100 mg，2/d，口服；之后逐步提升至200 mg，2/d，口服。兩組的療效檢測(cè)時(shí)間均設(shè)定為出院后3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)①對(duì)比兩組患者治療前、后的心臟超聲指標(biāo)：LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。利用DW-T6彩色多普勒超聲[大為醫(yī)療（江蘇）有限公司]進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，患者取左側(cè)臥位。由我院同組超聲科醫(yī)師進(jìn)行檢查。②對(duì)比兩組患者治療前、后的血清NT-proBNP水平。采集患者外周靜脈血5 ml，高速離心（3500 r/min，半徑10 cm，15 min）后取血清，利用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心法檢測(cè)。③對(duì)比兩組患者治療前、后的6 min行走試驗(yàn)（6MWT）結(jié)果。④對(duì)比兩組患者治療前、后的血壓和心率變化情況。⑤對(duì)比兩組出院后3個(gè)月的NYHA分級(jí)情況。⑥對(duì)比兩組患者治療中的藥物不良反應(yīng)。⑦對(duì)比兩組患者隨訪期（出院后3個(gè)月）內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生率。心血管不良事件包括急性心肌梗死，心源性死亡，心衰再入院，死亡[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、平均病程、合并高血壓病、糖尿病、高酯血癥比例的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

2.2 兩組治療前后的心臟超聲指標(biāo)比較治療前與治療后，兩組的LVEF、LVEDD未發(fā)生明顯變化（P均＞0.05），表2。

表2 兩組患者治療前后的心臟超聲指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后的NT-proBNP、6MWT比較治療前兩組的NT-proBNP、6MWT對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。經(jīng)過(guò)治療后，兩組的NT-proBNP、6MWT均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前后的NT-proBNP、6MWT比較

2.4 兩組治療前后的血壓和心率比較治療前兩組的收縮壓、舒張壓、心率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。經(jīng)治療后，兩組的收縮壓、舒張壓、心率均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者治療前后的血壓和心率比較

2.5 兩組出院后3個(gè)月的NYHA分級(jí)比較出院后3個(gè)月，觀察組NYHA分級(jí)低于對(duì)照組（P＜0.05），表5。

表5 兩組患者出院后3個(gè)月的NYHA分級(jí)比較（n，%）

2.6 兩組患者治療過(guò)程中的藥物不良反應(yīng)兩組的藥物不良反應(yīng)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表6。

表6 兩組的不良反應(yīng)情況（n，%）

2.7 兩組的隨訪期內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生率隨訪期內(nèi)，觀察組的心血管不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），表7。

表7 兩組的隨訪期內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生率（n，%）

3 討論

心力衰竭（心衰）是諸多心血管疾病的終末期階段，病死率較高且醫(yī)療費(fèi)用昂貴。隨著患者病情持續(xù)加重，可有心室擴(kuò)張及室壁增厚等代償性改變，由于心肌細(xì)胞的收縮逐漸無(wú)法維持組織的血液供應(yīng)，因此易處在能力匱乏狀態(tài)，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞的缺氧狀態(tài)及酸中毒，加速心肌細(xì)胞的死亡及心功能衰退[11]。對(duì)于心衰患者的救治方法探索歷來(lái)就是醫(yī)學(xué)界研究的核心問(wèn)題之一，目前一般主張采用多種類藥物合用的方針，而對(duì)于新藥物的開(kāi)發(fā)也是重點(diǎn)所在。

本研究中采用前瞻性隨機(jī)分組的方式，對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF患者人群中的實(shí)際救治效果進(jìn)行分析。從研究所納入的患者人群基本信息可看出，診斷為HFpEF的患者以老年男性比例較大，且多合并具有基礎(chǔ)性疾病，與以往類似研究數(shù)據(jù)較接近，較符合我國(guó)的實(shí)際情況，同時(shí)也證明雖然所選擇樣本量較少，但仍具有相當(dāng)?shù)拇硇?。在治療效果的各個(gè)維度（心臟超聲指標(biāo)未發(fā)生明顯變化）對(duì)比上，試驗(yàn)組在各指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于單獨(dú)使用鹽酸貝那普利的對(duì)照組，提示采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦此類聯(lián)合藥物制劑的最終效果要優(yōu)于鹽酸貝那普利類的單藥。研究結(jié)果認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用不能明顯改善心衰患者的心臟結(jié)構(gòu)或LVEF，本研究中的患者均為射血分?jǐn)?shù)保留的患者，可能在心室重構(gòu)上并未達(dá)到必要的嚴(yán)重程度，且有部分腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制類藥物也出現(xiàn)相似的結(jié)果[12-15]，可能與沙庫(kù)巴曲纈沙坦目前仍屬于較新的藥物，各類研究所納入的樣本量較少有關(guān)。

本研究中為了對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效進(jìn)行充分分析，刻意將效果對(duì)比時(shí)間拉長(zhǎng)到出院后3個(gè)月。罹患心衰的患者在治療出院后3個(gè)月內(nèi)，易出現(xiàn)死亡或再次入院的事件，該時(shí)間段也被稱為心衰易損期。在有效觀察時(shí)間內(nèi)，觀察組患者的心血管不良事件發(fā)生率要低于對(duì)照組。HFpEF患者會(huì)發(fā)生鳥(niǎo)苷一磷酸及利鈉肽水平的降低，其中由于利鈉肽對(duì)于急性容量擴(kuò)張反應(yīng)性降低，從而提升肥厚心肌內(nèi)磷酸二酯酶的活性，促進(jìn)鳥(niǎo)苷一磷酸的降解。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的使用可增強(qiáng)利鈉肽的生物活性，改善心肌細(xì)胞鳥(niǎo)苷一磷酸生成情況，同時(shí)具有利尿，排鈉和擴(kuò)張血管等多重作用，并可以降低心肌纖維化程度，改善心肌舒張的能力。推測(cè)可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦的持續(xù)使用改善HFpEF患者臨床癥狀的原因之一。兩組患者盡管均發(fā)生了部分不良反應(yīng)，但總體用藥風(fēng)險(xiǎn)差別很小，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為作用于雙系統(tǒng)起效的藥物，盡管將藥效有效提升，但并沒(méi)有改變用藥的安全性，這也成為兩種藥物成分可以組合使用的合理原因。

本研究受限于條件，僅采用小樣本量短期觀測(cè)的方法，在現(xiàn)有條件尚不支持完成大樣本量多中心研究設(shè)計(jì)的情況下，所得到的結(jié)果論證強(qiáng)度尚具有很大提升空間。但需要客觀承認(rèn)的事實(shí)是診斷為心衰患者的救治方案較復(fù)雜，各類藥物組合方式多樣，用藥劑量的個(gè)體差異性較大；另外可完整捕捉數(shù)據(jù)的HFpEF患者的數(shù)量有限，希望未來(lái)能夠利用本研究中的有效結(jié)論進(jìn)行更深一步的分析。

對(duì)于HFpEF患者，在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，有助于促進(jìn)治療效果提升，改善心功能指標(biāo)，預(yù)防患者在出院后短期內(nèi)的各項(xiàng)不良心血管事件，且藥物使用安全性良好。