董琦葉實(shí)明李杰劉晶,后婕佘萬(wàn)東,*

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（南京 210008）

2儀征市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（儀征 211400）

3南京鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉研究所（南京 210008）

4南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院（南京 210008）

突發(fā)性聾（簡(jiǎn)稱(chēng)突聾）指72小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽(tīng)力下降≥20dB HL[1]，是耳鼻喉科常見(jiàn)急診。突聾的發(fā)病率國(guó)外報(bào)道可達(dá)400/10萬(wàn)人，近年來(lái)國(guó)內(nèi)突聾的發(fā)病率存在上升趨勢(shì)[1-3]。因其病因及機(jī)制仍不明確，目前建議根據(jù)聽(tīng)力下降分型不同，糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)為主的聽(tīng)力分型治療[1]，但仍約有20%患者常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素及改善內(nèi)耳微循環(huán)、溶栓等全身性治療10～14天后癥狀未見(jiàn)改善[4，5]，為難治性突聾患者，此類(lèi)患者建議采用局部使用激素或高壓氧作為挽救性治療[1]。難治性突聾患者挽救性治療的有效率在20%-50%，重度及以上聽(tīng)力下降患者療效更差，甚至有無(wú)效的報(bào)道[4-6]。2014年日本學(xué)者進(jìn)行多中心研究，發(fā)現(xiàn)鼓室給予胰島素樣因子能顯著改善難治性突聾患者聽(tīng)力[7]，療效好于鼓室使用地塞米松。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)維持毛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和聽(tīng)功能完整性起著特殊作用[8]，已用于初發(fā)突發(fā)性聾患者的全身治療[9]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，耳后注射GC通過(guò)體循環(huán)、內(nèi)淋巴的囊、解剖裂縫和莖乳動(dòng)脈進(jìn)入外淋巴，還可能通過(guò)神經(jīng)鞘膜途徑向內(nèi)耳逆行擴(kuò)散，最終達(dá)到耳蝸?lái)敾?；鼓室注射GC可通過(guò)圓膜滲透入內(nèi)耳，通過(guò)內(nèi)淋巴液傳導(dǎo)至耳蝸底回基底膜的毛細(xì)胞[10]，我們推測(cè)聯(lián)合兩個(gè)徑路給藥可能更有助于改善難治性突聾患者的聽(tīng)力。本研究自2020年6月至2021年7月，在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、隨機(jī)對(duì)照分組、采用鼓室注射單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合耳后注射甲潑尼龍治療重度及以上難治性突聾，旨在評(píng)價(jià)鼓室注射單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合耳后注射甲潑尼龍治療難治性突聾的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究獲得南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IRB2020-222-02）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①本院就診，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦突聾診斷治療標(biāo)準(zhǔn)[1]、發(fā)病10天以上、經(jīng)過(guò)常規(guī)治療無(wú)效、無(wú)感音神經(jīng)性聾家族史、平均聽(tīng)閾(pure threshold average，PTA，0.5-4 kHz)依然 ＞ 60 dB HL的重度及以上的突聾患者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：①PTA≤60 dB HL，或雙耳突聾；②依從性差、中途退出者；③眩暈嚴(yán)重者；④無(wú)法隨訪或失訪的患者；⑤有治療用藥禁忌癥者。

1.2 治療方法及隨訪

符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的難治性患者，隨機(jī)分成2組。試驗(yàn)組：消毒患耳外耳道后經(jīng)鼓膜后下方鼓室注射單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液0.5ml（山東齊魯制藥，20mg/2mL），同時(shí)患側(cè)耳后篩區(qū)骨膜下注射甲潑尼龍（輝瑞制藥，40mg/mL），每療程進(jìn)行4次治療（第0、3、6、9天注射）。對(duì)照組患側(cè)耳后篩區(qū)骨膜下注射甲潑尼龍（40mg），每療程進(jìn)行4次治療（第0、3、6、9天注射）。兩組病人治療期間及治療結(jié)束后1月均口服銀杏葉提取物（德國(guó)威瑪舒培博士藥廠，40mg/片，2片，3次/日）。鼓室注射后病人保持頭部向?qū)?cè)傾斜45度30min，兩組病人治療結(jié)束均觀察30min有無(wú)不良反應(yīng)后可以離開(kāi)。局部治療結(jié)束后均隨訪半月以上，檢查鼓膜有無(wú)遺有穿孔或感染、及可能的其他不適，復(fù)測(cè)聽(tīng)力，以局部治療結(jié)束后半月時(shí)的PTA閾值為判斷點(diǎn)。

1.3 療效評(píng)定

以PTA氣導(dǎo)平均值為評(píng)價(jià)指標(biāo)，氣導(dǎo)測(cè)不出者按其最大值+5dB HL記錄，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》（2015版）對(duì)治療效果進(jìn)行分級(jí)[1]：①痊愈：受損頻率聽(tīng)力恢復(fù)至正常，或達(dá)健耳水平，或達(dá)此次患病前水平。②顯效：受損頻率聽(tīng)力平均提高30dB HL以上。③有效：受損頻率聽(tīng)力平均提高15～30dB HL。④無(wú)效：受損頻率聽(tīng)力平均提高不足15dB HL?？傆行?受損頻率PTA改善平均值≥15dB HL人數(shù)/總?cè)藬?shù)，顯效率=受損頻率PTA改善平均值≥30dB HL人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究入組83例，退出5例（其中試驗(yàn)組因未完成治療及隨訪退出2例，對(duì)照組未完成隨訪退出2例，1例為高頻下降型，不便于聽(tīng)力分型分析，退出統(tǒng)計(jì)），完成隨訪78例，最終兩組78例納入統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)組及對(duì)照組各納入39名患者（詳見(jiàn)表1）。兩組患者的性別、年齡、側(cè)別、伴隨癥狀、發(fā)病距治療時(shí)間及初始PTA均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。多數(shù)患者（試驗(yàn)組37/39例，對(duì)照組34/39例）出現(xiàn)鼓膜穿刺時(shí)疼痛及耳后注射時(shí)脹痛的不良反應(yīng)，均在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，無(wú)鼓膜穿孔、感染、過(guò)敏等嚴(yán)重不良事件。

表1 患者基本資料Table 1 Basic information of patients

2.2 兩組療效比較

試驗(yàn)組中治愈2例，顯效9例，總有效率為53.85%（21/39），對(duì)照組中治愈0例，顯效7例，總有效率為30.77%（12/39），試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（n=78，χ2=4.255，P=0.039），雖然試驗(yàn)組的顯效率高于對(duì)照組，但兩組之間顯效率差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.156，P＞0.05）（見(jiàn)表 2）。試驗(yàn)組的PTA改善明顯好于對(duì)照組（表3）。

表2 兩組患者的療效比較Table 2 Comparison of efficiency between experimental and control groups

表3 兩組聽(tīng)力改善比較Table 3 Comparison of PTA gap between experimental and control groups

2.3 兩組患者不同頻率的療效比較

將兩組聽(tīng)力0.25-8 kHz分為低頻（0.25，0.5 kHz）、中頻（1，2kHz）、高頻（4，8 kHz）三部分，結(jié)果顯示試驗(yàn)組比對(duì)照組在低中頻較高頻區(qū)更能顯著提高患者的聽(tīng)閾（見(jiàn)圖1）（χ2=7.622，P=0.006;χ2=11.310，P=0.001;χ2=6.057，P=0.014）。

圖1 兩組患者不同聽(tīng)力頻率聽(tīng)力改善情況Fig.1 Comparison of effective rates of two groups in different frequencies.

兩組患者在低中高頻的PTA改善平均值均具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.700,P=0.008;t=3.205,P=0.002;t=2.685,P=0.008)，不同頻率的試驗(yàn)組PTA改善平均值均明顯優(yōu)于對(duì)照組（見(jiàn)圖2）。

圖2 兩組患者不同聽(tīng)力頻率PTA改善平均值Fig.2 Comparison of PTA gap of two groups in different frequencies.

3 討論

突發(fā)性聾的病因及機(jī)制尚不明確，可能與耳蝸、聽(tīng)神經(jīng)及中樞性聽(tīng)覺(jué)感受處理器異常相關(guān)。其主要病理改變是毛細(xì)胞的凋亡及螺旋神經(jīng)元損傷，因毛細(xì)胞凋亡后不可再生，即使經(jīng)過(guò)分型治療后，仍有部分患者癥狀無(wú)改善。影響突聾患者預(yù)后的因素眾多[11]，我們前期研究發(fā)現(xiàn)突聾療效與激素敏感性差異相關(guān)[12]。突聾患者體內(nèi)組蛋白去乙?；?含量下降和糖皮質(zhì)激素α受體表達(dá)下降，可引發(fā)突聾患者激素抵抗[13]，所以探尋新的治療方式對(duì)難治性患者至關(guān)重要。本研究初步顯示了神經(jīng)節(jié)苷脂與激素的聯(lián)合治療效果更佳，也提示神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)突發(fā)性聾的良好療效。神經(jīng)節(jié)苷脂參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、細(xì)胞的增殖與分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能[14]，研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)、耳蝸有良好的保護(hù)作用，在整個(gè)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中起著不可或缺的作用[15]。神經(jīng)節(jié)苷脂與糖蛋白形成細(xì)胞膜微區(qū)，在維持毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性中起著特殊的作用。阻斷神經(jīng)節(jié)苷脂代謝或神經(jīng)節(jié)苷脂（GM3）合酶缺乏，都會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的神經(jīng)和聽(tīng)覺(jué)表型[16]。

本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，均在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，未出現(xiàn)嚴(yán)重或長(zhǎng)期不良反應(yīng)，顯示了局部給藥的安全性。文獻(xiàn)報(bào)道的神經(jīng)節(jié)苷脂可能會(huì)引起的藥疹、血壓升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)均未在本次研究中發(fā)生，近幾十年來(lái)陸續(xù)有外源性神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的吉蘭巴雷綜合征的案例報(bào)道，但研究顯示其可能與個(gè)體敏感性及創(chuàng)傷、手術(shù)、急性腦血管疾病或慢性周?chē)窠?jīng)疾病造成的血神經(jīng)屏障受損相關(guān)[17-19]，鼓室注射神經(jīng)節(jié)苷脂通過(guò)破壞的血神經(jīng)屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)可能性更小，安全性較全身給藥高，但臨床上仍需要密切監(jiān)測(cè)患者使用后的不良反應(yīng)。全身給藥常常受到血-迷路屏障的阻礙[20]，無(wú)法向內(nèi)耳彌散，耳后注射局部使用激素可通過(guò)循環(huán)途徑及滲透圓窗膜、卵圓窗等結(jié)構(gòu)進(jìn)入內(nèi)耳[21]，從而發(fā)揮作用，耳后注射藥物的半衰期也比全身給藥的半衰期更長(zhǎng)，能使藥物更久的在耳蝸停留并發(fā)揮作用[22]。鼓室注射可使藥物通過(guò)圓窗膜滲透進(jìn)入耳蝸鼓階外淋巴液中[23]，增加內(nèi)外淋巴液中藥物的濃度[24]，并擴(kuò)散分布在內(nèi)耳各處[21]，所以?xún)蓚€(gè)路徑的聯(lián)合使用可以更好地發(fā)揮藥物作用，對(duì)聽(tīng)力改善提供更大的幫助，可能帶來(lái)的不良反應(yīng)少[25]。劉丹等發(fā)現(xiàn)不同頻次耳后注射甲強(qiáng)龍治療突聾療效無(wú)明顯差異[26]，所以本研究的耳后注射選擇每3天一次的治療頻次，共治療4次。

本研究入組的試驗(yàn)組患者中，全聾型患者納入率（34/39）明顯高于對(duì)照組（25/39），統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在差異（χ2=5.656,P=0.018），估計(jì)與入組病例不足相關(guān)。盡管試驗(yàn)組全聾型患者比例更高，其療效仍好于對(duì)照組。試驗(yàn)組與對(duì)照組都在低頻聽(tīng)力改善最多，高頻聽(tīng)力改善最少，與之前的研究結(jié)果相同[27]。試驗(yàn)組在中低頻聽(tīng)力改善上顯示了更好的療效，可能源于內(nèi)耳供血障礙部位的不同，耳蝸?lái)敳康墓┭糜诙伒撞縖28]，更容易恢復(fù)供血，逆轉(zhuǎn)毛細(xì)胞的損傷，聯(lián)合治療可能對(duì)于中低頻相關(guān)部位血供的恢復(fù)更有效。本次研究為了減少自愈的影響及倫理因素考慮，選擇了0.5-4 kHz的PTA＞60dB HL的重度及以上患者，導(dǎo)致了高頻及低頻下降型患者入組較少，以后還要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合激素對(duì)不同分型難治性突聾的療效。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道耳蝸型偏頭痛是突聾發(fā)生的一個(gè)可能因素，可能由中樞神經(jīng)炎癥引起，需要我們?cè)谂R床中盡量加以區(qū)分和鑒別，此類(lèi)患者要加用針對(duì)偏頭痛的治療[29,30]。

本研究初步證明了鼓室注射單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合耳后注射甲潑尼龍治療重度及以上難治性突聾，具有良好的療效及安全性，但是這一方案仍需要大樣本量及多中心的臨床研究進(jìn)一步評(píng)估。