儲(chǔ)鉅航， 錢明平

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院甲乳科，上海 200072)

外泌體是由多囊泡體(multivesicular bodies， MVBs)與細(xì)胞膜融合后向細(xì)胞外分泌的納米級(jí)膜性囊泡，平均大小為100 nm，可攜帶多種具有生物活性的物質(zhì)，以介導(dǎo)細(xì)胞間復(fù)雜的細(xì)胞通信來維持正常生理狀態(tài)或誘發(fā)疾病[1]。受體細(xì)胞攝取外泌體的方式有配體受體相互作用、吞噬作用、內(nèi)吞作用和質(zhì)膜融合等，見圖1。最初發(fā)現(xiàn)時(shí)，這些細(xì)胞外囊泡只被認(rèn)為是清除細(xì)胞碎片的垃圾處理器，它們?cè)谠S多重要生物過程中所發(fā)揮的作用多年來一直被低估。2007年，Valadi等[2]率先描述了外泌體能夠在細(xì)胞之間攜帶和轉(zhuǎn)移mRNA和microRNA，確立了它們作為細(xì)胞間信息傳遞載體的作用。新近研究表明[3-5]外泌體在機(jī)體生理或病理過程中均可以向周圍細(xì)胞傳遞多種分子信號(hào)，此外，所有的真核細(xì)胞都可以將外泌體分泌到血液、母乳、腦脊液、腹水、尿液、精液和唾液等體液中發(fā)揮其生理或病理作用。

圖1 受體細(xì)胞攝取外泌體的方式Fig.1 Exosome uptake by recipient cells

癌變具有高度異質(zhì)性，是多種基因和多種細(xì)胞因子共同參與的復(fù)雜動(dòng)態(tài)過程，隨著外泌體等新介質(zhì)的研究展開，對(duì)腫瘤發(fā)生的認(rèn)識(shí)也在不斷深入[6]。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體(tumor-derived exosomes， TDEs)通過傳遞不同類型的生物活性物質(zhì)發(fā)揮調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition， EMT)、調(diào)控血管通透性及腫瘤細(xì)胞對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的選擇性等作用，進(jìn)而介導(dǎo)癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及靶器官轉(zhuǎn)移特異性[1]。越來越多的人認(rèn)為外泌體與區(qū)域癌化(field cancerization， FC)、信號(hào)傳遞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的生成、血管生成、免疫抑制和耐藥性等方面[7]密切相關(guān)。本文將圍繞上述幾個(gè)方面進(jìn)行綜述，總結(jié)外泌體在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

1 外泌體與腫瘤發(fā)生

癌癥發(fā)生過程中，正常細(xì)胞逐步演變成惡性病變，這些病變最終會(huì)導(dǎo)致局部惡性腫瘤的發(fā)生，繼而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)細(xì)胞通過遺傳或散發(fā)性事件獲得癌癥驅(qū)動(dòng)基因的轉(zhuǎn)化突變時(shí)，腫瘤就會(huì)發(fā)生[8]。大多數(shù)的癌癥是通過偶發(fā)事件發(fā)生的，通常是由于暴露在環(huán)境致癌物中或感染[9]，其中炎癥起重要作用。炎癥反應(yīng)是一種保護(hù)性宿主反應(yīng)，旨在啟動(dòng)對(duì)損傷的修復(fù)或消除疾病的病因，急性和慢性炎癥都是已知的癌變前兆[10]，炎癥誘導(dǎo)癌變的機(jī)制之一是通過產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species， ROS)和活性氮(reactive nitrogen species， RNS) 破壞DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變，當(dāng)機(jī)體被細(xì)菌或寄生蟲感染時(shí)，炎癥便會(huì)啟動(dòng)，活化的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠通過激活NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase， MPO)產(chǎn)生ROS和RNS。為了清除感染源，這些氧化劑會(huì)破壞核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變和腫瘤發(fā)生。近年來，有證據(jù)表明外泌體參與炎癥相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)、膽管癌和胃癌等。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease， IBD)是一種與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的慢性自身免疫性疾病，IBD患者腸腔內(nèi)有大量多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophil， PMN)浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的PMN可以釋放MPO，導(dǎo)致ROS的生成，ROS可誘導(dǎo)基因毒性應(yīng)激，導(dǎo)致單鏈或雙鏈斷裂，引起癌變[11]。宏蛋白質(zhì)組學(xué)顯示在新發(fā)IBD患兒中，某些外泌體可通過分泌MPO參與結(jié)腸癌的發(fā)生[12]。

HCC是另一種通過肝纖維化和肝硬化發(fā)展而來的炎癥性癌癥。肝纖維化可由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞持續(xù)損傷引起，常見病因有病毒性肝炎、酒精中毒等，這些因素觸發(fā)ROS的釋放和肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells， HSCs)的激活導(dǎo)致肝纖維化[13]。小鼠巨噬細(xì)胞分泌的外泌體和人血漿外泌體中含有的NADPH氧化酶和細(xì)胞色素P450均可參與ROS的產(chǎn)生，增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞的活化和膠原合成，導(dǎo)致肝纖維化，但具體機(jī)制尚不清楚[14]。外泌體miR-192是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)誘導(dǎo)肝纖維化的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，其可以通過外泌體從HCV復(fù)制的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到造血干細(xì)胞中。miR-192通過TGF-β1上調(diào)造血干細(xì)胞中的纖維化標(biāo)志物，激活造血干細(xì)胞，使其分泌炎癥細(xì)胞因子并上調(diào)纖維連接蛋白和膠原蛋白的基因表達(dá)，導(dǎo)致肝纖維化[15]。膽管細(xì)胞來源的外泌體也被證明介導(dǎo)長(zhǎng)鏈非編碼RNA H19向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促進(jìn)肝膽汁淤積和纖維化，這些分別與膽管癌和HCC的發(fā)生息息相關(guān)[16]。

2 外泌體與腫瘤進(jìn)展

腫瘤進(jìn)展用于描述惡性腫瘤發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的全身性疾病形式，腫瘤細(xì)胞與局部或遠(yuǎn)處的微環(huán)境相互作用，導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤微環(huán)境的改變?cè)趷盒阅[瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，其中免疫細(xì)胞組成失衡、成纖維細(xì)胞表型變化和內(nèi)皮細(xì)胞的改變等都是惡性病變的特征[17]。EMT的誘導(dǎo)及其逆轉(zhuǎn)證明了癌癥進(jìn)展過程中細(xì)胞具有可塑性，是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。EMT使上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)特征，使它們能夠單獨(dú)遷移、滲出，在血液中存活，最終植入到遠(yuǎn)處器官。相反，在轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)過程中，細(xì)胞通過間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition， MET)恢復(fù)上皮特征并形成繼發(fā)性腫瘤，外泌體在其中起重要作用。此外，外泌體在FC、細(xì)胞間信號(hào)傳遞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的生成、血管生成、免疫抑制和治療耐藥性中的作用同樣促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[18]。

2.1 外泌體與FC

有研究者在口咽癌周的上皮組織中注意到在發(fā)展為肉眼可見的惡性腫瘤之前，細(xì)胞經(jīng)歷了一系列遺傳學(xué)的改變，轉(zhuǎn)化為組織學(xué)正常但遺傳學(xué)異常的癌前細(xì)胞，癌前細(xì)胞在組織中增殖積累，形成癌前區(qū)域，在致癌因素的持續(xù)作用下，某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因改變并最終轉(zhuǎn)化為組織學(xué)異常的惡性腫瘤細(xì)胞，這些改變多是由關(guān)鍵的癌癥相關(guān)基因突變引起，這些變化可能導(dǎo)致細(xì)胞增長(zhǎng)速度加快、死亡率降低或免疫逃避增加，同時(shí)那些位于癌前區(qū)域的癌前細(xì)胞仍然存在，仍有可能轉(zhuǎn)化為癌。目前，F(xiàn)C被認(rèn)為是多種癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)，包括肺癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、前列腺癌和膀胱癌等[19-20]。TDEs是引發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中周圍細(xì)胞分子改變的積極參與者并促進(jìn)多灶性腫瘤發(fā)生，最終導(dǎo)致FC。將健康細(xì)胞來源的外泌體和TDEs進(jìn)行比較，證明了與健康細(xì)胞來源的外泌體相比，TDEs可以介導(dǎo)正常細(xì)胞癌變。來自亞砷酸鹽轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞外泌體circRNA-100284可以通過加速細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞增殖介導(dǎo)健康肝L-02細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而來自正常細(xì)胞的外泌體沒有這種能力[21]。對(duì)比胰腺正常細(xì)胞，人類胰腺癌細(xì)胞外泌體在NIH-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起到了啟動(dòng)劑的作用。TDEs可將促瘤生物分子轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，使信號(hào)通路異常激活并誘導(dǎo)突變，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生不可逆的變化[22]。

2.2 外泌體與信號(hào)傳遞

腫瘤進(jìn)展的另一種方式是以外泌體為載體向鄰近細(xì)胞傳遞旁分泌信號(hào)。Steenbeek等證實(shí)[23]來自侵襲性黑色素瘤的外泌體可顯著增強(qiáng)侵襲性較弱或轉(zhuǎn)移性較差癌細(xì)胞的增殖能力、侵襲潛能和EMT標(biāo)志物的表達(dá)。卵巢癌細(xì)胞來源的外泌體傳遞旁分泌信號(hào)與化療耐藥性增加有關(guān)。缺氧介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展在卵巢癌中很常見，Dorayappan等[24]發(fā)現(xiàn)與缺氧誘導(dǎo)的外泌體共同培養(yǎng)的癌細(xì)胞顯示順鉑外流，從而提高了癌細(xì)胞存活率。此外，使用抑制劑阿米洛利阻斷外泌體釋放的同時(shí)使用順鉑治療可導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞凋亡增加和增殖減少，故抑制癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)外泌體分泌的蛋白可以限制TDEs傳遞旁分泌信號(hào)，以提高化學(xué)治療的有效率。

一項(xiàng)關(guān)于外泌體miR-93在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用的研究顯示外泌體miR-93具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的能力，并表明外泌體miR-93過表達(dá)預(yù)示著HCC患者預(yù)后不良[25]。說明TDEs通過細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)在介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和化療耐藥方面的關(guān)鍵作用，并為改善臨床結(jié)局提供了靶點(diǎn)。

2.3 外泌體與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移需要不同類型細(xì)胞之間的相互作用，而成纖維細(xì)胞向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(tumor-associated fibroblasts， CAFs)轉(zhuǎn)化的激活在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[1]，CAFs多通過細(xì)胞外基質(zhì)重塑和生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)EMT促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。膀胱癌細(xì)胞的外泌體TGFb介導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs，而CAFs的條件培養(yǎng)基促進(jìn)非侵襲性膀胱癌細(xì)胞的EMT、細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲，由此形成惡性循環(huán)[26]。

腫瘤來源的外泌體miR-1247-3p通過下調(diào)其靶標(biāo)B4GALT3介導(dǎo)成纖維細(xì)胞向CAFs的激活，進(jìn)而激活β1-整合素-NF-κB途徑，促進(jìn)肝癌的肺轉(zhuǎn)移[27]。此外，CAFs產(chǎn)生的外泌體miR-181d-5p促進(jìn)EMT并對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡有抑制作用[28]，來源于CAFs的外泌體也被證明通過激活TGF-β信號(hào)通路增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的耐藥性，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的干細(xì)胞性[29]。揭示了CAFs相關(guān)的外泌體在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和通過宿主器官EMT促進(jìn)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)方面的獨(dú)特功能。

2.4 外泌體與腫瘤血管生成

腫瘤的生長(zhǎng)需要足夠的氧氣和營養(yǎng)來維持其微環(huán)境及轉(zhuǎn)移。外泌體通過轉(zhuǎn)運(yùn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase， MMP)和microRNA等眾多促血管生成生物分子參與癌癥進(jìn)展中的血管生成[30]。TDEs通過將胃癌細(xì)胞中的miR-130a或miR-155遞送到人內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成[31]，TDEs可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞以刺激腫瘤血管生成。外泌體誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖導(dǎo)致氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)不足，使腫瘤微環(huán)境缺氧，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)EMT的發(fā)展，缺氧促進(jìn)外泌體分泌增加，低氧外泌體的多種功能促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，與來自食管鱗狀細(xì)胞癌的正常氧外泌體相比，低氧外泌體被證明在體外和體內(nèi)都能增強(qiáng)血管生成[32]。除此之外，Hoshino等[33]發(fā)現(xiàn)外泌體在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成中也發(fā)揮重要作用。

2.5 外泌體與免疫抑制和耐藥

腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的能力已被認(rèn)為是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵特征之一，并有助于產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞可以通過分泌外泌體抑制免疫細(xì)胞功能和增殖，包括CD4+、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer， NK)和巨噬細(xì)胞等[34-35]。Zhao等[36]發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的TDEs顯著降低了兩種主要的細(xì)胞因子TNF-α和IFN-γ以及NK細(xì)胞的產(chǎn)生，削弱了NK細(xì)胞對(duì)腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而腫瘤干細(xì)胞可能是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥的原因之一。來自高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的外泌體直接抑制T細(xì)胞增殖并抑制NK細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)移前器官的抗癌免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞是非特異性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，在HCC微環(huán)境中十分重要[37]，腫瘤源性刺激作用于巨噬細(xì)胞，可以使其極化成經(jīng)典(M1)或替代(M2)表型，M1巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤活性，M2巨噬細(xì)胞具有促腫瘤活性，在HCC從早期向晚期發(fā)展過程中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages， TAMs)從M1型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型[38-39]。體外實(shí)驗(yàn)中，HCC來源的外泌體將長(zhǎng)鏈非編碼RNA TUC339轉(zhuǎn)移至鄰近巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)M1/M2極化，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，TUC339還參與細(xì)胞因子和趨化因子受體信號(hào)通路，進(jìn)一步影響腫瘤免疫抑制和耐藥，加速HCC的進(jìn)展，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[40]。

靶向治療在乳腺癌治療中舉足輕重，曲妥珠單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療HER2+乳腺癌的單克隆HER2抗體，可顯著提高患者的無病生存率，但大多數(shù)患者在治療1年后就對(duì)HER2靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。已有證據(jù)表明外泌體介導(dǎo)的抗體藥物中和作用參與乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥[41]。從SK-BR-3和BT-474乳腺癌細(xì)胞株分離的外泌體過表達(dá)HER2，可直接與曲妥珠單抗結(jié)合并在體外阻斷其活性。

3 外泌體與惡性腫瘤診斷

外泌體攜帶各種類型的物質(zhì)，包括突變的DNA片段、RNA和與各種表型相關(guān)的蛋白質(zhì)，并提供關(guān)于個(gè)體腫瘤狀態(tài)的大量信息，外泌體已經(jīng)成為一種新的工具，用來隨訪癌癥發(fā)展。自從外泌體miRNA-21首次被發(fā)現(xiàn)作為癌癥診斷和預(yù)后的血清標(biāo)志物以來，越來越多含有非編碼RNA的外泌體被廣泛研究，它們可以提供有效的診斷信息，并有助于監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展。血清外泌體miR-301a是一種候選癌基因[42]，可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一種新的診斷和判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物。

通過對(duì)大量血清樣本的分析發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血清中外泌體glypican-1(GPC1)的水平明顯高于健康人[43]，這為外泌體監(jiān)測(cè)早期胰腺癌提供了重要的依據(jù)，外泌體GPC1水平可能是一種極具價(jià)值的非侵襲性診斷和篩查工具。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，從血漿中分離出的循環(huán)外泌體DNA可用于鑒定親代腫瘤細(xì)胞的突變[44]，進(jìn)而提供癌癥特異性突變信息。在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)的診斷中，EGFRT790M突變是一個(gè)關(guān)鍵的生物標(biāo)志物[45]。此外，血漿外泌體中攜帶的MiR-451a是一種新型的生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測(cè)NSCLC患者根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)和預(yù)后[46]。

4 外泌體作為藥物載體參與治療

外泌體作為一種內(nèi)源性、膜透性的載體，可將核酸和蛋白質(zhì)等活性大分子轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞間信息交換[47]。外泌體可以直接接觸靶細(xì)胞胞膜并融合釋放內(nèi)容物或通過內(nèi)吞作用被靶細(xì)胞攝取，還可以通過識(shí)別細(xì)胞表面受體傳遞信息。一旦外泌體進(jìn)入受體細(xì)胞，它們的內(nèi)容物就被釋放出來，其中的成分可以驅(qū)動(dòng)各種生物過程的變化，包括基因表達(dá)、免疫反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[48]。

臨床實(shí)踐中，為了提高腫瘤治療的有效性，迫切需要將藥物精確地遞送到腫瘤細(xì)胞，與其他材料相比，外泌體可被細(xì)胞吸收，并能穩(wěn)定地轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，可以克服生物利用度差的缺點(diǎn)，降低非靶向細(xì)胞毒性和免疫原性，故外泌體具有作為腫瘤免疫治療藥物和疫苗載體的優(yōu)勢(shì)[49]。Naseri等[50]利用從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出來的外泌體運(yùn)載LNA(鎖定核酸)修飾的抗miR-142-3p寡核苷酸，抑制4T1和TUBO乳腺癌細(xì)胞系中miR-1423p和miR-150的表達(dá)水平，減少腫瘤細(xì)胞增殖，并證實(shí)這種外泌體是合適的納米級(jí)載藥載體，能將寡核苷酸導(dǎo)入腫瘤組織以發(fā)揮作用。Aqil等[51]證實(shí)與游離姜黃素相比，口服外泌體姜黃素增強(qiáng)了抗增殖、抗炎和抗腫瘤的活性。一些多肽、非編碼RNA或化療藥物可以通過不同的途徑加入外泌體中，以發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，這使外泌體成為增強(qiáng)抗腫瘤治療和逆轉(zhuǎn)耐藥性的有效載體。

化學(xué)治療是腫瘤治療的基石，利用外泌體運(yùn)載化療藥物開始應(yīng)用在癌癥治療中。對(duì)于阿霉素與外泌體的結(jié)合研究較多，含阿霉素的外泌體被用于多種癌癥的治療，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌[52]。在結(jié)腸癌小鼠模型中，阿霉素負(fù)載的外泌體可使腫瘤體積減小，在小鼠炎性腫瘤模型中，含有阿霉素的外泌體具有有效的抗腫瘤作用。同時(shí)，負(fù)載阿霉素的外泌體在治療乳腺癌方面也表現(xiàn)出很好的效果。

隨著研究的不斷深入，可以充分利用外泌體作為自然載體的優(yōu)勢(shì)，外泌體相關(guān)的癌癥治療將會(huì)取得巨大突破，使廣大癌癥患者受益。

5 展 望

外泌體具有高度異質(zhì)性，包含與細(xì)胞起源相關(guān)的分子標(biāo)記物，從癌癥患者體液中分離出來的外泌體已被證明含有癌癥特異性物質(zhì)，可以反映細(xì)胞或組織狀態(tài)的改變，可作為實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)荷和治療效果的生物標(biāo)志物。同時(shí)，外泌體已被證明在腫瘤的起始和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，盡管這些過程錯(cuò)綜復(fù)雜，但隨著外泌體等新介質(zhì)及其作用的闡明，人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的理解將更加透徹。

外泌體參與許多病理生理過程并能穩(wěn)定地轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，克服了生物利用度差的缺點(diǎn)，降低非靶向細(xì)胞毒性和免疫原性，故外泌體具有作為腫瘤免疫治療藥物和疫苗載體的優(yōu)勢(shì)。近年來，將功能性蛋白質(zhì)、miRNA和各種化療藥物等加入外泌體中用于治療腫瘤的研究受到了推動(dòng)，但目前以外泌體為基礎(chǔ)的癌癥治療策略仍有很長(zhǎng)的路要走。了解TDEs在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、血管生成、EMT和耐藥性中發(fā)揮的作用為更好的認(rèn)識(shí)癌癥開辟了新思路，為減緩癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供了治療手段，同時(shí)應(yīng)運(yùn)而生的新療法為腫瘤患者帶來了新的希望，相信隨著科學(xué)的發(fā)展，外泌體會(huì)在臨床疾病尤其是惡性腫瘤的診療中得到更加廣泛的應(yīng)用。