楊凱璇，周齊，姜英玉，谷鴻秋

隨機對照臨床試驗作為醫(yī)學研究中效應評價的金標準，為醫(yī)療研究的進步做出了巨大貢獻。傳統(tǒng)的隨機對照臨床試驗根據(jù)“研究設計-執(zhí)行-分析”三步走的策略進行，這種策略直觀且清晰，但缺乏必要的靈活性。與之相反，適應性設計增加了一個“審視-調(diào)整”的循環(huán)環(huán)節(jié)，形成“研究設計-循環(huán)（執(zhí)行-審視-調(diào)整）-分析”策略，從而改善了研究的靈活性[1]。

適應性設計是提高隨機對照臨床試驗效率的一種手段，試驗的參與者和未來的患者均有可能受益，同時可降低成本，提高發(fā)現(xiàn)真實受益干預措施的可能性[2]。本文將重點從歷史淵源、基本概念、設計類型、設計特點、案例解讀、統(tǒng)計分析及報告規(guī)范等方面對適應性設計進行簡要介紹。

1 歷史淵源

1952年，美國數(shù)理統(tǒng)計學家Herbert Robbins首先提出成組序貫設計，引入適應性設計這一思想。20世紀60年代，眾多統(tǒng)計學家將貝葉斯方法多階段設計引入適應性設計中。21世紀初，人們發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)學研究支出的增加并沒有提高藥物/臨床研究的成功率。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2004年啟動了關鍵路徑計劃倡議[3]，以探明可能原因并尋求解決方案，希望該倡議能夠提高制藥或臨床研究的效率以及成功的概率。2006年，F(xiàn)DA發(fā)布了一份關鍵路徑機會列表，以期減小生物醫(yī)學新發(fā)現(xiàn)的快節(jié)奏與這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療的慢節(jié)奏之間的差距。這份機會列表包含6個方面的主題，其中就包括適應性設計。自此，適應性設計這一臨床試驗設計方法獲得了制藥行業(yè)和學術(shù)界的廣泛關注和討論。

為了更好地監(jiān)管、指導適應性設計臨床試驗，不同國家的監(jiān)管部門相續(xù)發(fā)布了相關的指導文件。歐洲藥品管理局于2007年發(fā)布了反思臨床試驗中適應性設計的方法學問題的文件，并于2008年和2009年與歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會共同組織了兩次關于“驗證性試驗中的適應性設計”的研討會[4]。2010年，F(xiàn)DA起草了關于藥物和生物制品的適應性設計監(jiān)管文件，并于2019年正式發(fā)布[5-6]。2016年，F(xiàn)DA還發(fā)表了醫(yī)療器械臨床研究的適應性設計指南[7]。我國的國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心也于2020年正式發(fā)布了《藥物臨床試驗適應性設計指導原則》的征求意見稿[8]。

2 基本概念

關于適應性設計的概念，不同的學者、機構(gòu)有不同的定義。2005年，杜克大學的生物統(tǒng)計學教授周賢忠將適應性設計定義為一種在試驗開始后允許試驗程序或統(tǒng)計程序做適應性調(diào)整，而不會破壞試驗的有效性和完整性的設計[9]。2006年，美國藥品研究與制造商協(xié)會將適應性設計定義為在不破壞試驗的有效性和完整性的前提下，利用積累的數(shù)據(jù)來決定如何修改研究各個方面的研究設計[10]。2010年2月，F(xiàn)DA發(fā)布的適應性設計臨床試驗指南草案中，適應性設計被定義為一種允許基于對研究對象的數(shù)據(jù)分析（通常是期中數(shù)據(jù)），對研究設計和假設的一個或多個特定方面進行前瞻性、有計劃地修改的研究形式[5]。

雖然，不同的學者、機構(gòu)對適應性設計的具體定義有所差異，不過其背后的涵義都大同小異。其中，有兩點共同元素值得注意：一是所有的調(diào)整都是計劃性調(diào)整，需要事先規(guī)定；二是所有的調(diào)整不能破壞試驗的有效性和完整性。

3 設計類型

適應性設計既適用于探索性臨床試驗，也適用于確證性臨床試驗。探索性臨床試驗的適應性設計主要是為了確定安全的有效劑量或劑量-反應模型，將更大比例的受試者分配到表現(xiàn)良好的治療組，減少表現(xiàn)不佳治療組的參與者數(shù)量。此外，適應性設計還可以評估比非適應性設計更大的劑量范圍，從而為確證性研究階段選擇更有效的劑量。

在確證性試驗中，根據(jù)適應性設計對試驗累積數(shù)據(jù)所做的分析，對正在進行試驗的未來實施步驟做出預先計劃性的更改，與此同時不降低結(jié)論的統(tǒng)計學效度。具體包括以下幾種類型。

（1）適應性隨機化。適應性隨機化分為協(xié)變量適應性隨機和反應變量適應性隨機。協(xié)變量適應性隨機是根據(jù)試驗組中已入組受試者的協(xié)變量和分組信息動態(tài)決定下一例受試者的組別，以保證均衡處理組間關鍵協(xié)變量因素。反應變量適應性隨機的基本思想是基于前期受試者的處理結(jié)果，將試驗后期受試者分配到效果較好的組別，盡可能地讓受試者受益。適應性隨機化設計在樣本量相對較小的試驗或短期結(jié)果的試驗中有更好的應用價值，但不適用于治療時間相對較長的大型試驗[11]。

（2）樣本量再估計。樣本量再估計指預先設定利用累積的試驗數(shù)據(jù)重新計算樣本量，以保證最終的統(tǒng)計檢驗能達到預先設定的目標，以解決初始樣本量計算基于歷史參考數(shù)據(jù)或信息不夠充分從而導致的樣本量估算不夠準確的問題。樣本量再估計可以采用基于總體數(shù)據(jù)的盲法，也可以采用基于變異大小的非盲法。非盲態(tài)下，可知曉干預效應，可以依據(jù)干預效應及變異大小重估樣本量，因此需處理Ⅰ類錯誤膨脹。在盲態(tài)下，無法知曉干預效應，只能依據(jù)變異大小重估樣本量，因此對Ⅰ類錯誤沒有影響。

非盲態(tài)下樣本再估計的公式為：

其中，N為初始估計的樣本量，Nnew為重新估計的樣本量，δ為任一指定常數(shù)，E為預估的效應大小，E’為基于以觀察數(shù)據(jù)的效應大小，、、分別表示試驗組處理效應大小、對照組處理效應大小及兩組共同的標準差[12]。

盲態(tài)下樣本再估計的公式為公式為：

其中，N為初始估計的樣本量，Nnew為重新估計的樣本量，為預期的處理效應總體方差，為試驗進行中累計的效應的總體方差[12]。方差的估計可采用EM算法把已觀察的n個受試者的處理組別視為隨機缺失，E步驟計算第i個受試者在給定的主要療效指標觀察值的情況下，被分到試驗組的概率。M步驟依據(jù)E步驟的條件概率更新試驗組別，進一步計算各組均數(shù)、總體方差的極大似然估計。不斷迭代直到各組均數(shù)，總體方差收斂。

更多關于本量再估計的方法，策略及注意事項，請見Wang[13]、Lai[14]等學者的闡述。

（3）適應性成組序貫。適應性成組序貫是最常用的適應性設計，指方案中預先計劃在試驗過程中進行一次或多次期中分析，依據(jù)每一次期中分析的結(jié)果做出后續(xù)試驗的決策?？稍谄谥蟹治鰰r根據(jù)事先設定的規(guī)則因有效、無效、安全性而提前終止，提高了效率并且更符合倫理[15-16]。

（4）劣效組舍棄/優(yōu)效組加入。劣效組舍棄/優(yōu)效組加入是一種多階段設計，可根據(jù)上一階段結(jié)果決策舍棄劣效組/修改治療組/增加治療組，在Ⅱ期臨床試驗中有重要作用，為后期試驗找到合適的劑量和給藥頻率。

（5）適應性劑量反應。適應性劑量反應通常用于早期臨床開發(fā)，以確定最大耐受劑量。傳統(tǒng)試驗常用的“3+3”設計，患者需要經(jīng)歷多個治療周期且可能在多個周期中經(jīng)歷毒性事件[16]。近年來，研究者們提出了新的適應性設計方法用于早期識別最大耐受劑量，以加速劑量發(fā)現(xiàn)試驗。適應性劑量反應一般使用連續(xù)重估法結(jié)合貝葉斯方法，根據(jù)從試驗中收集的累積數(shù)據(jù)，持續(xù)評估劑量-反應關系。然后將下一個進入試驗的患者分配到潛在的最大耐受劑量組[17-19]。

（6）生物標志物適應性設計。生物標志物適應性設計通常用于探索性研究，指結(jié)合適應性臨床試驗設計的生物標志物試驗[19]?？捎糜谧R別對試驗治療作出反應的患者群體，識別疾病的自然病程，早期檢測疾病及輔助開發(fā)個體化藥物。

（7）適應性治療轉(zhuǎn)換。適應性治療轉(zhuǎn)換指允許研究者在有證據(jù)表明初始治療缺乏療效，疾病進展或安全問題的情況下，將患者的治療從初始分配轉(zhuǎn)換為替代治療。出于倫理考慮，適應性治療轉(zhuǎn)換在腫瘤臨床試驗中較常見[20]。

（8）適應性假設檢驗。適應性假設檢驗指根據(jù)中期分析結(jié)果修改假設，但基于累積數(shù)據(jù)修改正在進行的臨床試驗的假設會對Ⅰ類錯誤率產(chǎn)生影響。包括由單一假設到復合假設/多個假設，原假設與備擇假設預先計劃的切換以及主要研究終點和次要終點之間預先計劃的切換。

（9）無縫銜接（Ⅰ/Ⅱ或Ⅱ/Ⅲ）。無縫銜接指將兩期試驗（Ⅰ期/Ⅱ期或Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗）無縫連接，在前期試驗結(jié)束時做劑量選擇，并將所選劑量用于后期試驗。相比常規(guī)獨立的探索性和確證性研究，適應性無縫劑量選擇可縮短試驗間隔、減少總樣本量、提高試驗效率[21]。

（10）多重適應性設計。聯(lián)合采用上述多種適應性調(diào)整方法即為多重適應性設計。

4 適應性設計的特點

適應性設計具有預先設定和基于累積數(shù)據(jù)的自我學習的特點。其優(yōu)點包括①具有靈活性：適應性設計使研究者可以在試驗進行中糾正錯誤的假設，盡早選擇最有希望的選項，并可更早地對意外情況（積極或消極）作出反應；②可提高試驗成功的可能性；③縮短開發(fā)時間，節(jié)約成本；④更符合倫理[11，21-22]。

盡管適應性設計可以對試驗不同階段進行方法學調(diào)整，提高試驗效率，但適應性設計較傳統(tǒng)試驗更為復雜，易引入偏倚，增加Ⅰ類錯誤概率，因此在設計、操作、分析時須更為嚴謹[23]。

適應性設計由于其靈活性，能夠節(jié)約研發(fā)成本和時間，在一些情況下也更加符合倫理的要求，因此在藥物臨床試驗中，對其研究和應用越來越廣泛。但在使用這一設計時還需注意：①考慮計劃開展的試驗的適用性，不應濫用、誤用適應性設計；②方案中提前明確所有可能進行的適應性調(diào)整；③試驗總體Ⅰ類錯誤率能否得到控制，能否確保試驗結(jié)果的可信度、可解釋性和說服力；④控制試驗操作可能帶來的偏倚；⑤需要正確的統(tǒng)計推斷，以保證不同階段間的一致性；⑥保持試驗的完整性，要按照預先設定的計劃對方案進行調(diào)整并保持期中分析結(jié)果的盲態(tài)[4]。在研究規(guī)劃階段進行模擬試驗，作出適當?shù)倪m應性決策，以及適當?shù)慕y(tǒng)計規(guī)劃是適應性臨床試驗成功的關鍵[21]。

5 案例解讀

5.1 協(xié)變量適應性隨機化 一項研究神經(jīng)保護劑治療急性缺血性卒中的臨床試驗應用了協(xié)變量適應性隨機化的方法。該試驗是一項多中心、雙盲、隨機對照試驗，研究涉及8個國家，48家醫(yī)院，共納入發(fā)病12 h內(nèi)的大動脈閉塞急性缺血性卒中患者1105例，采用動態(tài)、分層、最小隨機化的方法將患者1∶1隨機分配到靜脈注射神經(jīng)保護劑組與安慰劑組（生理鹽水）。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組受試者90 d時預后良好（mRS 0～2分）及死亡等結(jié)局并無顯著差異[24]。

該研究先將受試者按照溶栓和取栓的治療方式進行分層，每層再根據(jù)性別、年齡、基線NIHSS等特征進行動態(tài)最小隨機化，有效地保證了組間協(xié)變量的均衡。需要注意的是，最小化隨機化不是完全隨機化，因此在進行后續(xù)分析時，應校正參與最小隨機化的協(xié)變量。

5.2 反應變量適應性隨機化 一項為期18個月的、多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，旨在評估lecanemab治療早期阿爾茨海默病患者的安全性和有效性[25]。研究采用了反應變量適應性隨機化的設計，分為1個安慰劑對照組和5個lecanemab不同劑量的試驗組。前期196名受試者采用固定隨機化進行分組后（安慰劑組56例；每個lecanemab劑量組28例），實施反應變量適應性隨機化，每增加50名受試者進行盲態(tài)期中分析，更新劑量組分配概率，從而將更多的受試者分配到效果更好的劑量組中。最終共有854名隨機受試者接受了治療（lecanemab組609例、安慰劑組245例），通過貝葉斯方法對1年后阿爾茨海默病綜合評分（Alzheimer’s disease composite score，ADCOMS）、阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）、腦脊液核心生物標志物的變化以及總海馬體積等結(jié)局進行分析。研究最終確定lecanemab的90%有效劑量為每兩周10 mg/kg。

另一項關于左卡尼汀輔助治療感染性休克的臨床試驗采用前瞻性、隨機、盲法、安慰劑對照的設計，同樣使用了反應變量適應性隨機化[26]。研究將18歲或以上的感染性休克和中度器官功能障礙患者分配到安慰劑對照組和低、中、高3個不同劑量的左卡尼汀試驗組，對每組患者的48 h序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分和28 d死亡率進行分析。最初40名受試者采用隨機的方法進行分配，隨后入組每12名患者進行一次期中分析。每次期中分析后，對3個試驗療組的相對分配概率進行調(diào)整，使患者SOFA評分得到最大改善。研究最后發(fā)現(xiàn)即使最有效的高劑量組也沒有顯著減少48 h內(nèi)的累積器官衰竭。

5.3 盲態(tài)下樣本量再估計 一項研究替格瑞洛與阿司匹林治療TIA預后的臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的設計[27-28]。研究在33個國家674個中心招募缺血性卒中或TIA患者，并將研究對象1∶1隨機分配到替格瑞洛治療組與阿司匹林治療組，分別接受為期90 d的藥物治療。研究設計階段，根據(jù)已有的研究資料假設結(jié)局發(fā)生率為10%，替格瑞洛的HR為0.8，據(jù)此估計樣本量約為9600。盲態(tài)下的期中分析發(fā)現(xiàn)主要結(jié)局發(fā)生率約為6.4%，低于預期值，因此對樣本量進行重新估計，將樣本量調(diào)整為13 600。研究最后并未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在改善90 d內(nèi)卒中復發(fā)、心肌梗死或死亡方面優(yōu)于阿司匹林。

該研究團隊又對替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA的療效進行了臨床試驗，研究同樣采用多中心、隨機、對照、雙盲的研究設計[28]。受試者為非心源性輕、中度卒中患者及未接受溶栓/取栓治療的TIA患者，受試者1∶1隨機分配到聯(lián)合治療組與單抗組，聯(lián)合治療組患者同時服用替格瑞洛與阿司匹林，單抗組患者服用阿司匹林與安慰劑。研究開始根據(jù)雙抗組HR為0.8，檢驗功效0.85的假設，預估試驗至少需要770個受試者出現(xiàn)結(jié)局事件，樣本量約為13 000。根據(jù)2019年5月新的臨床數(shù)據(jù)，研究者對樣本量進行了重新估計，將HR值調(diào)整為0.77，檢驗功效調(diào)整為0.9，計算大概需要647個受試者出現(xiàn)結(jié)局事件。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在30 d內(nèi)卒中復發(fā)或死亡的風險低于單抗組，但2組的殘疾發(fā)生率無顯著差異，替格瑞洛更易導致嚴重出血。

6 統(tǒng)計分析與工具

對于傳統(tǒng)隨機對照試驗統(tǒng)計分析，通常報告估計的治療效應值及其95%CI和P值。適應性設計試驗的統(tǒng)計分析涉及不同試驗階段的數(shù)據(jù)，可以使用逆正態(tài)方法、P值組合測試或條件誤差函數(shù)等方法進行分析[29]。

目前，一些軟件應用程序已經(jīng)可以滿足成組序貫試驗設計和適應性設計的計算需要，如適應性設計的專用軟件EAST、ADDPLAN應用程序；一些常用的通用統(tǒng)計軟件，如R軟件的軟件包（gsDesign、GroupSeq、adaptTest、asd）；SAS軟件中的成組序貫設計（PROC SEQDESIGN）和分析（PROC SEQTEST）過程等[30]。

7 適應性設計報告規(guī)范

2020年，適應性設計試驗報告統(tǒng)一標準拓展組（Adaptive Designs Consolidated Standards of Reporting Trials Extension，ACE）通過德爾菲法制定并發(fā)布了適應性設計試驗報告統(tǒng)一標準聲明（拓展），以提高適應性隨機試驗的透明度并規(guī)范其報告，提高試驗結(jié)果的可解釋性以及方法、結(jié)果和推斷的可重復性。該聲明包括適應性設計試驗報告和摘要的標準以及示例。ACE檢查表包括7個新條目、9個修改條目、6個未更改條目（表1）[31]。

表1 適應性設計試驗報告統(tǒng)一標準新增及修改條目