鄭巨添，梁敏敏，林焦敏，楊仕平

（上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234）

0 引言

卟啉是一類由4個(gè)吡咯類亞基的α-碳原子，通過次甲基橋（=CH-）相互連接而成的大分子雜環(huán)化合物，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，以及獨(dú)特的物理和化學(xué)特性［1］.因此，卟啉類化合物在高分子材料、化學(xué)催化以及分子靶向藥物等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用.然而，大多數(shù)卟啉類化合物卻有其自身固有的缺點(diǎn)，比如水溶性差、易于自聚集等，這嚴(yán)重限制了其在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用.金屬有機(jī)框架（MOFs）是一類由金屬離子/簇和有機(jī)配體組裝而成的多孔性晶體材料，具有多功能性、高孔隙率和優(yōu)異的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)［2］.通過構(gòu)建卟啉MOFs材料，不僅可以有效抑制卟啉類化合物自聚集引起的活性猝滅，而且還能發(fā)揮MOFs的優(yōu)異特性［3］.同時(shí)，卟啉MOFs材料具有較大的比表面積和良好的孔徑結(jié)構(gòu)，可以通過負(fù)載藥物，進(jìn)而構(gòu)建多功能的醫(yī)學(xué)納米平臺，應(yīng)用于藥物輸送等領(lǐng)域.除此之外，卟啉MOFs材料還可以通過包合其他功能材料，例如光敏劑或者聲敏劑等，應(yīng)用于更多的腫瘤治療領(lǐng)域［4］.因此，近些年來，卟啉MOFs材料在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用受到了廣泛的關(guān)注，其在光動(dòng)力治療（PDT）［5］、光熱治療（PTT）［6］、聲動(dòng)力治療（SDT）［7］以及聯(lián)合治療［8］等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景.

1 卟啉MOFs的制備方法

迄今為止，人們通過有效的策略合成了許多卟啉MOFs材料，并在腫瘤治療方面得到了廣泛的應(yīng)用.目前，卟啉MOFs材料的制備方法主要包括溶劑熱法、微波輔助合成法、表面活性劑輔助法等［9］.

1.1 溶劑熱法

溶劑熱法因高產(chǎn)率、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，是目前制備卟啉MOFs材料的有效策略之一［10］.在溶劑熱過程中，溶劑充當(dāng)了結(jié)構(gòu)的導(dǎo)向劑和合成介質(zhì)，因此選擇反應(yīng)溶劑對于卟啉MOFs的合成非常重要［11］.YIN等［12］采用溶劑熱法合成了鐵卟啉MOFs，然后將雙草酸酯（CPPO）負(fù)載在納米粒子上，制備了C1@M納米材料.C1@M納米材料聯(lián)合了3種不同的腫瘤治療方法，包括PDT、化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）以及葡萄糖氧化酶（GOD）介導(dǎo)的饑餓療法，由此構(gòu)建了一種多酶可激活的聯(lián)合治療納米平臺.此外，SAKAMAKI等［13］將氯化鉿（HfCl4）、卟啉以及醋酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在120℃下攪拌，制備了卟啉MOFs.作為一種精心設(shè)計(jì)的藥物輸送系統(tǒng)，卟啉MOFs不僅可以主動(dòng)靶向3種癌細(xì)胞系，實(shí)現(xiàn)良好的腫瘤清除效果，而且含有順磁性的鎳離子（Ni2+）金屬，具有優(yōu)異的磁共振成像（MRI）性能.

1.2 微波輔助合成法

微波輔助合成法作為一種經(jīng)濟(jì)且快速的合成方法，相比于溶劑熱法高溫高壓的條件，其所需的溫度較低，時(shí)間更短，具有更加安全高效的優(yōu)點(diǎn).WU等［14］采用了微波輔助合成法制備了一種可溶性的多孔配位材料（簡稱S-Al-PMOF），其具有尺寸小、可溶性好等優(yōu)點(diǎn).同時(shí)，S-Al-PMOF具有多相催化的特性，與溶劑熱法合成的非可溶性的多孔配位材料（簡稱Bulk-Al-PMOF）相比，在可見光照射條件下，S-Al-PMOF光解水制氫的效率性能約為Bulk-Al-PMOF的14倍.此外，S-Al-PMOF具有高活性以及可復(fù)用性的優(yōu)點(diǎn)，這有利于促進(jìn)材料在化學(xué)催化領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用.這項(xiàng)研究不僅為卟啉MOFs的合成提供了一種新的合成策略，同時(shí)也為其他多相催化劑的均相化和性能改善提供有益的啟發(fā).

1.3 表面活性劑輔助合成法

表面活性劑輔助合成法作為一種新型的卟啉MOFs制備方法.在MOFs的合成過程中，不僅可以作為介孔或者微孔的模板劑，而且也可以作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑［15］，其濃度對于MOFs的形貌結(jié)構(gòu)起著重要的作用.ZHAO等［16］使用一種自上而下的表面活性劑輔助合成方法，制備了一種超薄的二維銅-卟啉納米片（Cu-TCPP）.Cu-TCPP納米片作為DNA檢測熒光傳感平臺，相比報(bào)道的基于MOFs顆粒的熒光分析方法，其對DNA的傳感性能更好.此外，Cu-TCPP納米片可實(shí)現(xiàn)對多個(gè)DNA同時(shí)檢測，可實(shí)現(xiàn)更高效的檢測效率.因此，該研究所制備的Cu-TCPP納米片，不僅為設(shè)計(jì)和合成其他超薄的MOFs納米材料提供了一個(gè)新的合成方法，而且為MOFs納米材料在氣體分離和催化等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新思路.

2 卟啉MOFs在腫瘤治療方面的應(yīng)用

卟啉MOFs材料通過結(jié)合卟啉與金屬離子，表現(xiàn)出了更多優(yōu)異的特性，例如優(yōu)異的腫瘤治療性能和良好的生物相容性等.這些特性不僅有利于卟啉MOFs材料在腫瘤領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，而且有利于挖掘MOFs材料在腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿?近些年來，卟啉MOFs材料已經(jīng)被應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域，例如PDT，PTT，SDT以及聯(lián)合治療等［17］.

2.1 基于卟啉MOFs材料的PDT

PDT作為一種有效的腫瘤治療方法，其基本原理是光化學(xué)反應(yīng)，在光照的條件下，光敏劑會產(chǎn)生高度細(xì)胞毒性的活性氧（ROS），這些ROS可通過凋亡或壞死誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到治療腫瘤的效果.與放射治療和化療等方法相比，PDT的輻射損傷、藥物毒性的副作用更小，具有非侵入性的優(yōu)點(diǎn)［18］.

卟啉MOFs材料作為PDT的優(yōu)良光敏劑，具有高效的PDT性能，這主要?dú)w因于材料本身具有的優(yōu)點(diǎn)，比如卟啉的高負(fù)載量、好生物相容性等.WANG等［19］通過簡便的方法合成了卟啉MOFs納米點(diǎn)（MOF QDs），并將其用作增強(qiáng)PDT的腎臟可清除納米試劑.MOF QDs具有高效的腎臟清除率和豐富的腫瘤積累，可以極大地克服全身給藥后殘留藥物引起的長期毒性.在相同的光照條件下，與納米金屬有機(jī)框架（NMOF）相比，MOF QDs可以產(chǎn)生2倍的有毒ROS，并可以極大降低NMOF由于內(nèi)部擴(kuò)散而導(dǎo)致的ROS失效，從而提高PDT的治療效果.同時(shí)，MOF QDs的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在相同處理?xiàng)l件下，MOF QDs表現(xiàn)出比NMOF更好的PDT治療效果，這主要?dú)w因于材料克服了有限的ROS擴(kuò)散距離.除此之外，MOF QDs的長期毒性研究數(shù)據(jù)表明了其極低的全身毒性和良好的生物安全性.這項(xiàng)研究不僅有助于利用超小型腎臟可清除的MOF QDs進(jìn)行無毒和有效的癌癥治療，而且還鼓勵(lì)開發(fā)基于MOFs的多功能納米平臺.同時(shí)，ZHANG等［20］通過在卟啉MOFs材料上覆蓋二氧化錳（MnO2）納米片，合成了一種新型的智能氧氣（O2）釋放型PDT納米顆粒（Mn NPs），用于腫瘤靶向治療和雙模成像，如圖1所示.Mn NPs在酸性溶液中具有靈敏的過氧化氫（H2O2）響應(yīng)性，可以促進(jìn)O2的產(chǎn)生，從而提高單線態(tài)氧（1O2）介導(dǎo)的PDT效率.此外，MnNPs的縱向弛豫加權(quán)（T1）數(shù)據(jù)顯示，從溶液中分解出來的二價(jià)錳離子（Mn2+）具有良好的MRI性能.這項(xiàng)研究為癌細(xì)胞成像和PDT治療提供了新的思路.

圖1 用于同源靶向、MRI/熒光雙模成像和針對癌細(xì)胞的PDT的膜蛋白二氧化錳納米MOFs（CM-MMNP）的示意圖

2.2 基于卟啉MOFs材料的SDT

SDT作為一種有效的腫瘤治療方法，近年來受到了越來越多的關(guān)注.在SDT過程中，聲敏劑是必不可少的介質(zhì)，其可以在腫瘤部位聚集，然后在超聲作用下，將聲能轉(zhuǎn)化為高毒性的ROS.與放射治療和PDT等療法相比，SDT具有成本低、使用方便以及穿透深等優(yōu)點(diǎn).盡管目前SDT的研究已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，卻仍受到許多因素的限制，比如用于SDT的聲敏劑分子負(fù)載效率有限，自猝滅性能高，使腫瘤部位ROS產(chǎn)生效率低等［21］問題.因此，SDT在腫瘤治療中的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索.

ZHANG等［22］制備了一種雙重聲敏劑納米平臺，如圖2所示.這項(xiàng)研究通過將烷基生成劑（AIPH）緊密負(fù)載到鋯-金屬有機(jī)框架（Zr-MOF）上，使得血液中循環(huán)的AIPH保持穩(wěn)定.當(dāng)AIPH發(fā)生分解時(shí)，產(chǎn)生的氮?dú)猓∟2）不僅可以用于超聲成像，而且可以降低空化閾值，增強(qiáng)聲空化效應(yīng)，從而促進(jìn)納米粒子在腫瘤部位的滲透.同時(shí)，在超聲的刺激下，納米平臺不僅可以在常氧條件下產(chǎn)生1O2，而且還可以在常氧和缺氧條件下產(chǎn)生烷基自由基.這些自由基在不同條件下，都可以用于殺死腫瘤細(xì)胞，從而進(jìn)一步提高SDT的效率.這項(xiàng)研究所構(gòu)建的雙重聲敏劑納米平臺具有腫瘤治療效果好、良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，為卟啉MOFs材料在SDT方面的應(yīng)用研究開辟新思路.此外，REN等［23］通過在PCN-224材料上負(fù)載阿霉素（DOX），開發(fā)了一種DOX@PCN-224/鉑納米平臺.該納米平臺以PCN-24為模型，通過修飾鉑納米酶，可以將腫瘤部位多余的H2O2分解為O2，這不僅可以促進(jìn)超聲條件下，PCN-224產(chǎn)生細(xì)胞毒性的1O2，而且可以大幅下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）的表達(dá)，從而提高腫瘤對化療的敏感性，提高DOX@PCN-224/鉑納米粒子的產(chǎn)氧量和DOX的表達(dá)效率.這項(xiàng)研究所開發(fā)的納米平臺具有良好的產(chǎn)氧量、高的H2O2催化活性，以及阿霉素的有效負(fù)載率，為擴(kuò)大納米酶的應(yīng)用提供了新的視角和方向.

圖2 用于癌癥治療的Zr-MOF@AIPH納米平臺示意圖

2.3 基于卟啉MOFs材料的聯(lián)合治療

2.3.1 PDT聯(lián)合PTT（PDT/PTT）

近些年來，PDT和PTT等腫瘤治療方法，因其創(chuàng)傷小、選擇性高、抗腫瘤效果好等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注.然而，單純使用單一的治療方法進(jìn)行腫瘤治療，已經(jīng)很難高效地根除腫瘤.這主要?dú)w因于各療法都受到其缺點(diǎn)的限制，例如PDT受到腫瘤缺氧的限制，PTT受到有限的光滲透的限制，以及會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的耐熱性等.因此，近年來許多研究者通過聯(lián)合治療方法來探索新的腫瘤治療思路.通過協(xié)同PDT和PTT，不僅可以發(fā)揮PTT升高腫瘤部位溫度從而殺死腫瘤細(xì)胞的性能，而且可以通過PTT的加熱性能增加血流量，從而促進(jìn)血液循環(huán)，由此來改善腫瘤組織的O2供給，增強(qiáng)PDT的治療效果，并進(jìn)一步消除腫瘤部位耐熱的癌細(xì)胞［24］.

WANG等［25］合成了一種以單原子三價(jià)鐵離子（Fe3+）為中心，富含卟啉的金屬有機(jī)框架（P-MOF），如圖3所示.P-MOF由于Fe3+中心的高豐度，因此在調(diào)節(jié)缺氧腫瘤微環(huán)境（TME）方面，表現(xiàn)出優(yōu)異的光聲成像（PAI）的性能.同時(shí)，P-MOF的窄帶隙能量（1.31 eV）能夠強(qiáng)烈吸收近紅外（NIR）光子，可以誘導(dǎo)非輻射躍遷，將入射光轉(zhuǎn)化為熱能以促進(jìn)PTT.此外，在NIR的照射下，P-MOF中的Fe3+中心可輕松變化自旋態(tài)，將配位三線態(tài)氧（3O2）轉(zhuǎn)變?yōu)?O2，這有利于增強(qiáng)PDT效果.這項(xiàng)工作證明了MOFs作為多功能藥物用于癌癥治療和腫瘤成像的巨大潛力.除此之外，F(xiàn)ANG等［26］開發(fā)了一種氧化石墨烯金屬有機(jī)框架（GO-MOF）仿生納米平臺，該納米平臺具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）可以靶向并輸送到癌細(xì)胞，同時(shí)避免免疫消除，延長血液循環(huán)時(shí)間；2）該納米平臺具有微孔結(jié)構(gòu)和較大的比表面積，是化療中優(yōu)良的DOX納米載體；3）通過與TME中的H2O2反應(yīng)促進(jìn)O2的產(chǎn)生，克服了腫瘤的缺氧，提高PDT效果；4）NIR激光可以同時(shí)觸發(fā)PTT和PDT進(jìn)行協(xié)同治療.這項(xiàng)研究所構(gòu)建的納米平臺在抗癌治療中展現(xiàn)了巨大的潛力，使PTT、PDT、化療和免疫治療在TME中聯(lián)合，為抗癌治療提供了一種協(xié)同治療新思路.

圖3 NIR刺激P-MOF單原子三價(jià)鐵離子（Fe3+）的示意圖，以及通過PDT、PTT和PAI實(shí)現(xiàn)有效的癌癥光療

2.3.2 PDT聯(lián)合CDT（PDT/CDT）

近些年來，腫瘤部位的缺氧以及NIR光對組織穿透力有限等問題，限制了PDT在腫瘤治療中的應(yīng)用.但是，與依賴O2和光源的PDT不同，CDT僅由TME的內(nèi)源性刺激激活，是一種基于ROS的新型癌癥治療方法［27］.CDT可以通過芬頓或者類芬頓反應(yīng)，將TME中豐富的H2O2分解，從而轉(zhuǎn)化為劇毒的羥基自由基（·OH），并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到高效的腫瘤治療效果.然而，CDT也受到微酸性腫瘤環(huán)境的影響，導(dǎo)致芬頓反應(yīng)效率低，限制了其抗腫瘤治療的應(yīng)用［28］.

WANG等［29］通過引入MnO2，包裹至MOFs材料上實(shí)現(xiàn)殼層功能化，制備了二氧化錳金屬有機(jī)框架（MOFs@MnO2），如圖4所示.MOFs@MnO2材料具有優(yōu)異的水分散性，這不僅可以解決卟啉單體在水中的分散性問題，還可以通過形成的MOFs結(jié)構(gòu)，防止密集堆積的卟啉引起的ROS猝滅問題，為體內(nèi)循環(huán)和腫瘤部位的有效積累提供優(yōu)良條件.同時(shí)，引入的MnO2殼層可以與TME接觸，催化腫瘤細(xì)胞中過量的H2O2釋放O2，從而緩解腫瘤組織的缺氧問題，提高PDT的效率.此外，MnO2不僅可以和腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽（GSH）發(fā)生反應(yīng)，降低其濃度，而且可通過釋放Mn2+，與腫瘤細(xì)胞中的H2O2反應(yīng)生成·OH，增強(qiáng)CDT效果.這項(xiàng)研究通過響應(yīng)TME增強(qiáng)PDT，并結(jié)合CDT用于腫瘤消融，為卟啉在腫瘤治療領(lǐng)域開辟了新的探索方向.YIN等［12］通過將鐵卟啉MOFs，GOD以及生物成像系統(tǒng)（CL）結(jié)合，構(gòu)建了一種多酶可激活級聯(lián)仿生納米平臺.首先，由于結(jié)合了鐵卟啉MOFs，所以納米粒子不僅可以觸發(fā)芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生·OH，用于CDT治療，而且還可以作為類過氧化氫酶催化H2O2產(chǎn)生O2，用于解決腫瘤部位的缺氧問題.同時(shí)，納米粒子在腫瘤部位可以有針對性地積累，所負(fù)載的GOD可將生物體內(nèi)的葡萄糖催化氧化，從而激活饑餓治療.此外，催化氧化所產(chǎn)生的葡萄糖酸可以大大降低TME的pH值，為低pH值加速的芬頓反應(yīng)提供條件，將腫瘤部位的H2O2分解生成·OH，從而增強(qiáng)CDT效果.除此之外，H2O2還可以通過與CPPO反應(yīng)形成高能態(tài)激發(fā)的卟啉-光敏劑，在腫瘤部位原位產(chǎn)生1O2，提高材料的PDT性能.這種簡單的納米平臺通過有效的級聯(lián)催化拓寬了抗癌途徑.

圖4 MOFs@MnO2的合成方法和聯(lián)合PDT和CDT的治療過程

3 結(jié)論與展望

近年來，越來越多的卟啉MOFs材料被應(yīng)用于腫瘤治療的研究，但它們在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展，仍然面臨許多挑戰(zhàn)和限制.一方面，卟啉MOFs材料對腫瘤治療的高效率，仍然受到自身缺點(diǎn)的限制.因此，開發(fā)更加高性能以及更安全無毒的卟啉MOFs材料，還有待進(jìn)一步探索，以滿足個(gè)性化、高效率的要求.另一方面，對于卟啉MOFs材料的聯(lián)合治療，通過結(jié)合各治療方法的優(yōu)點(diǎn)，設(shè)計(jì)診療一體化的生物醫(yī)學(xué)納米平臺，將是提高腫瘤治療效果的有效策略.綜上所述，卟啉MOFs材料在腫瘤治療上具有的巨大應(yīng)用潛力，將在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得更多的進(jìn)展，但是仍然面臨許多挑戰(zhàn)，等待更多的研究者去解決相關(guān)問題.