儀 凡，王曉旭，趙子慧，劉博文，張廣中

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100020)

銀屑病，中醫(yī)稱之為“白疕”，是由遺傳、環(huán)境、代謝免疫等因素誘發(fā)的慢性炎癥性疾病[1]。近30年銀屑病總患病率由0.123%上升至0.47%[2]，因其纏綿難愈，容易反復(fù)，具有損容性，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[3]。臨床發(fā)現(xiàn)各類誘發(fā)或加重銀屑病的因素中，情緒因素占 30.68%，居于首位[4]，銀屑病患者常伴隨焦慮抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重危害患者的身心健康。現(xiàn)代臨床對(duì)銀屑病的治療多以維A酸類、免疫抑制劑等藥物為主，但存在不同程度的不良反應(yīng)[5]。

銀屑病以皮膚紅斑鱗屑伴劇烈瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，患者多兼有情緒低落、性急煩躁、胸脅脹滿、食少、失眠多夢(mèng)等肝郁脾虛的癥狀。中醫(yī)治療銀屑病提倡“從肝從血論治”，焦慮抑郁屬于中醫(yī)“郁證”的范疇，與肝密切相關(guān)，從肝論治銀屑病伴焦慮抑郁有重大現(xiàn)實(shí)意義，但目前針對(duì)從肝論治尋常型銀屑病伴焦慮抑郁的臨床研究均以小樣本研究為主，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，尚未得到廣泛認(rèn)可。故本研究應(yīng)用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)從肝論治尋常型銀屑病伴焦慮抑郁的臨床療效及安全性，為尋常型銀屑病伴焦慮抑郁的臨床治療提供科學(xué)的循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 文獻(xiàn)選取從肝論治尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，文獻(xiàn)來源于中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方中文數(shù)據(jù)庫以及Pub Med、Cochrane Library自建庫以來至2021年11月公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文。由2名研究者獨(dú)立篩選，遇到不一致商討決定。中文以“銀屑病”“焦慮”“抑郁”“情感障礙”“白疕”“隨機(jī)對(duì)照”“臨床試驗(yàn)”等關(guān)鍵詞和自由詞組合的形式檢索，英文檢索詞涵蓋“psoriasis”“anxiety ”“depression”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)屬于RCT并至少含1項(xiàng)焦慮抑郁情緒相關(guān)的臨床指標(biāo)，如：Zung氏焦慮/抑郁自評(píng)量表 (SAS、SDS)，漢密爾頓焦慮/抑郁量表(HAMA、HAMD)，癥狀自評(píng)量表 (SDL-90) 等；符合尋常型銀屑病中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：治療組采用從肝論治(疏肝、平肝、養(yǎng)肝、舒肝、柔肝等)的中(成)藥制劑，對(duì)照組采用其他治療方式。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整、無法獲得全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；尋常型銀屑病作為兼病或從肝論治僅為輔助療法的文獻(xiàn)；無明確療效評(píng)價(jià)指標(biāo)或未提供可以轉(zhuǎn)化的相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)量。

1.3 文獻(xiàn)篩選 嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選原始文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行粗篩，再仔細(xì)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定文獻(xiàn)完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)。提取原始文獻(xiàn)的資料信息，包括文章題目、第一作者、發(fā)表年份、研究?jī)?nèi)容(研究對(duì)象、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、療程、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)、隨訪情況)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)隱藏及盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告等)。以上工作均由2名研究者獨(dú)立完成，若存在疑問或不一致由2人進(jìn)行商定，或由第3位研究者協(xié)助判定。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，并交叉互檢。從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告與其他偏倚 6個(gè)方面，逐一作出“Low risk of bias”(低風(fēng)險(xiǎn)偏倚)、“High risk of bias”(高風(fēng)險(xiǎn)偏倚)、“Unclear risk of bias”(偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定)三種評(píng)價(jià)。

根據(jù)改良JADAD量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法；隨機(jī)隱藏方法；盲法的應(yīng)用情況；退出和撤出情況。其中恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)或未使用均為0分。JADAD評(píng)分總分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析應(yīng)用Rev Man 5.4軟件，采用均數(shù)差(MD)描述連續(xù)性變量的效應(yīng)值，風(fēng)險(xiǎn)比(RR)描述二分類變量效應(yīng)值，二者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性，若P≥0.1，且I2≤50%，可認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.1，且(或)I2> 50%，則異質(zhì)性較大，需先尋找異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性仍存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[6]。制作漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。對(duì)總有效率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫共得到文獻(xiàn)1153篇，通過排重、閱讀摘要和全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)8篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖 1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 納入研究特征 本研究共納入文獻(xiàn)8篇[7-14]，發(fā)表時(shí)間從2014-2018年，共738例患者，觀察組和對(duì)照組分別有372例和366例患者，每篇研究均基線均衡，具有可比性。治療組干預(yù)措施均包含從肝論治，對(duì)照組有3篇研究采用口服中藥或中成藥，其他5篇采用西醫(yī)治療，主要為口服阿維A膠囊、復(fù)方甘草酸苷片，結(jié)合外用卡泊三醇、復(fù)方丙酸氯倍他索乳膏等，1篇不做干預(yù)僅隨訪，所有研究療程在8周至3年，結(jié)局指標(biāo)中5篇對(duì)總有效率進(jìn)行了報(bào)道，5篇文獻(xiàn)對(duì)PASI評(píng)分進(jìn)行了報(bào)道，7篇文獻(xiàn)報(bào)道了焦慮狀態(tài)，5篇報(bào)道了抑郁狀態(tài)，具體納入文獻(xiàn)研究特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 8篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，其中2篇[9,11]使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余6篇[7,8,10,12-14]均未提到具體的隨機(jī)方法。有3篇[7,11,14]敘述撤出與退出情況并表明原因，其余文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、盲法及退出和撤出情況。8篇文獻(xiàn)均未提及報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不全、選擇性報(bào)告及其他偏倚。采用Jadad改良評(píng)分，高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，得4分；低質(zhì)量文獻(xiàn)7篇，其中3篇3分，4篇1分。見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估表

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 2篇文獻(xiàn)[9,11]運(yùn)用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，屬低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，6篇[7,8,10,12-14]在文中有“隨機(jī)”字樣，并未描述具體隨機(jī)方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。8篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、參與者及受試者盲法，為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。8篇文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告完整，均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，各項(xiàng)研究均未提及選擇性報(bào)告及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率的比較：5篇文獻(xiàn)[9,10,12-14]報(bào)道了兩組患者治療后的有效率情況，合并的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.13，I2=44%，數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果為[RR=1.23，95%CI(1.12，1.35)，P< 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示治療組的總有效率高于對(duì)照組。見圖3。

圖3 兩組總有效率比較森林圖

2.5.2 PASI評(píng)分的比較：8篇文獻(xiàn)中有3篇[10,12,14]敘述了治療前后PASI評(píng)分的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.00001，I2=98%，說明3篇文獻(xiàn)中關(guān)于PASI評(píng)分的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果為[MD=-1.30，95%CI(-1.65，-0.95)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組在改善銀屑病患者的PASI評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組。見圖 4。

圖4 兩組PASI評(píng)分比較森林圖

采用逐一排除文獻(xiàn)的方式尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去除第2篇文獻(xiàn)后P= 0.59，I2= 0%，逐一去除其他2篇文獻(xiàn)后P值均<0.00001，I2均> 50%，表明第2篇文獻(xiàn)為異質(zhì)性來源，采用固定效應(yīng)模型對(duì)剩余2篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果為[MD=-1.59，95%CI(-2.12，-1.05)，P< 0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明治療組較對(duì)照組在改善PASI評(píng)分方面效果更優(yōu)。進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)第2篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組結(jié)合封包治療，臨床證實(shí)中藥封包治療可以延長(zhǎng)藥物作用皮損的時(shí)間，增強(qiáng)療效[15]。這可能是該組與其他組在皮損改善方面存在較大療效差距的原因。見圖 5。

圖5 逐一排除文獻(xiàn)結(jié)果森林圖

2.5.3 焦慮、抑郁情緒評(píng)分改善情況：8篇文獻(xiàn)中有6篇[7,8,10-12,14]報(bào)道了SAS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P<0.00001，I2= 96%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。[MD=-7.36，95%CI(-12.12，-2.61)，P=0.002]，見圖6。共有3項(xiàng)研究[8,9,13]報(bào)道了SDS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為：P=0.0009，I2= 86%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為[MD=-7.67，95%CI(-13.26，-2.08)，P=0.007]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明治療組較對(duì)照組更能降低銀屑病患者的SDS評(píng)分。見圖7。有2項(xiàng)研究[11,13]報(bào)道了HAMD評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.44，I2= 0%，說明各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果為[MD=-4.85，95%CI(-6.05，-3.65)，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組較對(duì)照組更能減少銀屑病患者的HAMD評(píng)分。見圖8。由此可見，治療組在緩解焦慮抑郁情緒方面較對(duì)照組效果更佳。

2.5.4 安全性評(píng)估：6項(xiàng)研究[7,10-14]敘述了不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)研究[11,13]報(bào)道兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；其他4項(xiàng)研究[7,10,12,14]中，不良反應(yīng)包括月經(jīng)提前[12,14]、暫時(shí)性瘙癢[7]，惡心、食欲下降[10]，大便增多、腹瀉[14]等；但不良反應(yīng)癥狀均輕微，休息或停藥后可得到緩解。

圖6 兩組SAS評(píng)分比較森林圖

圖7 兩組SDS評(píng)分比較森林圖

圖8 兩組HAMD評(píng)分比較森林圖

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析 本次研究的各指標(biāo)納入文獻(xiàn)均未超過 10 篇，不滿足漏斗圖繪制條件。使用逐一剔除文獻(xiàn)的方法，對(duì)總有效率進(jìn)行敏感性分析。Meta分析結(jié)果顯示剔除文獻(xiàn)前后合并效應(yīng)量未見明顯變化，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定，可信度高。

3 討 論

銀屑病以皮膚紅斑鱗屑伴劇烈瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，是皮膚科常見的慢性、炎癥性疾病，具有病程長(zhǎng)、難治愈、易損容的特點(diǎn)，常與代謝綜合征、肝腎疾病、惡性腫瘤、精神及情緒障礙等多種疾病共病[16]，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。目前臨床上常用的西醫(yī)治療為阿維A膠囊、細(xì)胞毒藥物、激素類藥物、生物制劑等，雖可緩解癥狀，但常有色素沉著、皮膚萎縮等不良反應(yīng)，且遠(yuǎn)期療效較差，容易反復(fù)[17]。

目前，銀屑病的中醫(yī)治療主要承襲趙炳南、張志禮等醫(yī)家提出的“從血論治”的思想，將其分血熱、血燥、血瘀型辨證施治，以養(yǎng)血活血解毒為治療大法，經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)療效確切[18]。隨著現(xiàn)代臨床對(duì)銀屑病認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者多兼有情緒低落、性急煩躁、胸脅脹滿、食少、失眠多夢(mèng)等肝郁脾虛的癥狀。研究表明，銀屑病患者有較大的患抑郁或焦慮的風(fēng)險(xiǎn)，并且焦慮抑郁的程度與銀屑病的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[19]。焦慮抑郁屬于中醫(yī)“郁證”的范疇，《醫(yī)碥·諸郁》載：“郁而不舒，則皆肝木之病矣”，郁證與情志不舒、肝失疏泄、氣機(jī)郁滯關(guān)系密切，疏肝解郁、行氣活血為其治療根本大法[20]?！端貑枴ち?jié)藏象論》言：“肝者，罷極之本，魂之居也；其華在爪，其充在筋，以生血?dú)??！备尾匮魇栊梗敳冀蛞簹庋?，調(diào)暢人體氣機(jī)，若其生理功能失調(diào)，則氣血失和，百病由生[21]。銀屑病病變臟腑主要責(zé)之肝，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，郁而化火，血熱毒盛則見全身紅斑、點(diǎn)狀出血等表現(xiàn)；肝藏血失職，肌膚失榮而鱗屑疊起，肌膚干燥；肝主筋，肝血虧虛，爪甲不榮表現(xiàn)為指甲凹陷，頂針樣改變[4]，且肝在五氣屬風(fēng)，風(fēng)勝則癢，銀屑病患者常伴不同程度的瘙癢。銀屑病纏綿難愈，易反復(fù)，影響容貌，給患者帶來心理壓力，情緒不暢則肝失條達(dá)，肝氣郁結(jié)，這也是導(dǎo)致焦慮抑郁狀態(tài)的主要原因。而情志異常又引起氣機(jī)失調(diào)，進(jìn)一步影響肝的疏泄作用，如此惡性循環(huán)，疾病纏綿難愈。因此許多醫(yī)家在總結(jié)歷代醫(yī)家思想經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，越發(fā)重視銀屑病與情志之間的關(guān)系，提出“從肝論治銀屑病”的新見解[10]。李詠梅等[22]以治肝為要義，將495例銀屑病患者分肝火血熱證、肝郁血瘀證、心肝火熾證、肝膽濕熱證四型進(jìn)行辨證施治，有效率為88.00%～93.04%，表明從肝論治銀屑病有較好的可行性。

從肝論治的范疇很廣，劉蔚翔等[23]認(rèn)為從肝論治銀屑病多用清肝、疏肝、調(diào)肝、柔肝等法，正如《內(nèi)經(jīng)博議》中所論的“肝以木為德，故其體柔和而升，以象應(yīng)春，以條達(dá)為性……其性疏泄而不能屈抑?！迸R證時(shí)根據(jù)辨證靈活運(yùn)用滋水清肝飲、清肝湯、丹梔逍遙散、甘露消毒丹、四物消風(fēng)飲、定經(jīng)湯、補(bǔ)肝湯等方。楊文信將情志致病理論貫穿于銀屑病的發(fā)生、發(fā)展及治療過程中，治療時(shí)在傳統(tǒng)清熱解毒,涼血消斑等基礎(chǔ)上加用平肝熄風(fēng)法，收效更佳[24]。陳春鳳[13]對(duì)試驗(yàn)組銀屑病患者在對(duì)照組口服復(fù)方甘草酸苷片、外用卡泊三醇軟膏的基礎(chǔ)上加用疏肝解郁膠囊，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組治療后的 HAMD、HAMA 評(píng)分下降幅度大于對(duì)照組，說明舒肝解郁膠囊能有效地改善銀屑病患者的焦慮、抑郁負(fù)性情緒狀態(tài)。

綜上所述，從肝論治在銀屑病伴焦慮抑郁的臨床診治中有重要應(yīng)用前景，本研究借助現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)方法，全面收集從肝論治尋常型銀屑病伴焦慮抑郁的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行Meta分析以科學(xué)評(píng)估該治法針對(duì)尋常型銀屑病伴焦慮抑郁的臨床療效及安全性。結(jié)果顯示，比較對(duì)照組，從肝論治尋常型銀屑病可以提高臨床治療有效率、降低PASI評(píng)分以及降低SAS、SDS、HAMD評(píng)分，對(duì)銀屑病癥狀以及負(fù)性情緒有明顯的臨床作用，且安全性高。這一研究結(jié)果為從肝論治銀屑病的臨床應(yīng)用提供了循證依據(jù)。本研究雖按照納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)，但仍存在下列局限性：納入研究的整體質(zhì)量較低，樣本量較小，在一定程度上影響研究結(jié)果的可信度；不同研究干預(yù)措施的差異性，各治療組和各對(duì)照組之間治療方案、療程、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且各研究均未設(shè)置安慰劑及空白對(duì)照，容易導(dǎo)致偏倚的發(fā)生；僅1篇研究對(duì)患者進(jìn)行了隨訪，報(bào)告了復(fù)發(fā)情況，對(duì)藥物遠(yuǎn)期療效的觀察缺乏充分的證據(jù)支撐。

綜上所述，從肝論治尋常型銀屑病伴焦慮抑郁具有較好有效性和安全性。但受所納入的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，將來還需開展大樣本、高質(zhì)量的臨床研究加以驗(yàn)證，為銀屑病伴焦慮抑郁患者的臨床及科研提供更科學(xué)全面的參考依據(jù)。