鄭子恢，張亞同，潘慧杰，徐文峰，李 瓊，原 涵，張碧華#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京100730；2.北京醫(yī)院檢驗(yàn)科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是接觸過(guò)敏原后所致鼻黏膜過(guò)敏性疾病，經(jīng)濟(jì)水平與AR發(fā)病數(shù)量成正相關(guān)[1-2]。鼻塞、噴嚏和流涕是AR的常見(jiàn)臨床表征，中重度AR可誘發(fā)鼻竇炎、中耳炎[3-4]；當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，患者生活質(zhì)量和精神情緒被嚴(yán)重干擾，甚至導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生[5]。AR的治療包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育，其主要手段仍是藥物治療，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥在治療AR中均為一線用藥[1,6]。糠酸莫米松作為糖皮質(zhì)激素，強(qiáng)大的抗炎作用為其特點(diǎn)，但相比抗組胺藥起效和顯效時(shí)間長(zhǎng)以及可引起鼻腔干燥、鼻衄和刺激痛等不足一直影響著其臨床使用。聯(lián)合應(yīng)用抗組胺藥成為諸多專家的共識(shí)[7-9]。鹽酸氮卓斯汀作為第2代抗組胺藥，具有起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)以及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，成為目前臨床常用藥物[10-11]。鹽酸氮卓斯汀于2009年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，目前已有多項(xiàng)針對(duì)鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR安全性和有效性的研究。本研究對(duì)鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為AR的臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為AR的患者，符合《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015年，天津)》[2]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除入組前7 d使用過(guò)其他鼻部腎上腺皮質(zhì)激素、口服抗過(guò)敏藥及影響鼻通氣藥物的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組和對(duì)照組患者分別采用鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療和單獨(dú)使用糠酸莫米松治療，用法用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)和百度文庫(kù)(Baidu Library)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年9月。英文檢索詞為“Azelastine Hydrochloride”“Mometasone Furoate”“allergic rhinitis”“AR”和“RCT”；中文檢索詞為“糠酸莫米松”“變應(yīng)性鼻炎”“過(guò)敏性鼻炎”“鹽酸氮卓斯汀”和“隨機(jī)對(duì)照”。

1.3 文獻(xiàn)納入與信息提取

由2名研究者獨(dú)立完成資料選取并相互核對(duì)。如有不一致的意見(jiàn)，與第3名研究者充分討論后處理。提取的信息包括：所入選研究的基本信息；納入研究的基線指標(biāo)；具體治療措施；評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的原因；結(jié)局指標(biāo)[12]。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者依照Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[13]，對(duì)選入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并互相核對(duì)。如遇不同意見(jiàn)，與第3名研究者充分研究后決定[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用均數(shù)差(MD)和比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)[12]。研究間的異質(zhì)性通過(guò)I2和χ2進(jìn)行衡量，當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時(shí)，表示研究間的同質(zhì)性良好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2>50%，P<0.1時(shí)，表示研究間具有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[12]。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選取流程及結(jié)果

初步檢索共得到42篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)去重、復(fù)篩等進(jìn)一步選取，最終納入8項(xiàng)RCT，均為中文文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)選取流程圖Fig 1 Literature selection flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

最終納入8項(xiàng)RCT[14-21]，共809例AR患者(對(duì)照組404例，研究組405例)；對(duì)照組患者只使用糠酸莫米松，研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸氮卓斯汀。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。8篇文獻(xiàn)的研究方法均按隨機(jī)分組原則設(shè)計(jì)，但部分未標(biāo)明是否采用分配隱藏及是否雙盲，見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of the literature

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Risk bias diagram of quality assessment

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：8項(xiàng)研究[14-21]報(bào)告了鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR的總有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.89)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組AR患者的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組AR患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate in AR patients between two groups

2.3.2 顯效率：8項(xiàng)研究[14-21]報(bào)告了鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR的顯效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.93)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組AR患者的顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組AR患者顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of significant effective rate in AR patients between two groups

2.3.3 鼻部癥狀評(píng)分：5項(xiàng)研究[14-15,17,20-21]報(bào)告了鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松對(duì)AR患者鼻部癥狀評(píng)分的影響，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=40%，P=0.16)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組AR患者的鼻部癥狀評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組AR患者鼻部癥狀評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of nasal symptom score in AR patients between two groups

2.3.4 IL-4：4項(xiàng)研究[14-15,18,21]報(bào)告了鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松對(duì)AR患者IL-4水平的影響，各研究間存在異質(zhì)性(I2=65%，P<0.1)；當(dāng)剔除文獻(xiàn)[21]后，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=40%，P=0.19)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組AR患者的IL-4水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組AR患者IL-4水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of IL-4 level in AR patients between two groups

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：7項(xiàng)研究[14-19,21]報(bào)告了鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR的不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.85)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，研究組AR患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組AR患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions in AR patients between two groups

3 討論

AR是過(guò)敏原引發(fā)的由特異性免疫球蛋白E介導(dǎo)的、多種炎癥細(xì)胞導(dǎo)致的鼻黏膜慢性炎癥性疾病[22-23]。塵蠟、霉菌等常年性過(guò)敏原或花粉等都是引起AR的主要變應(yīng)原[24]。組胺通過(guò)H1受體可以使炎癥反應(yīng)刺激鼻黏膜神經(jīng)，造成鼻癢、噴嚏等癥狀；鼻黏膜通透性的增高可以誘導(dǎo)黏液滲出和黏膜腫脹，造成過(guò)敏物質(zhì)的釋放和嗜酸性粒細(xì)胞的聚集[25]?？菇M胺藥通過(guò)與組胺競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合H1受體，或通過(guò)反激動(dòng)作用使H1受體處于鈍化狀態(tài)，從而使該類藥物具有強(qiáng)大的抗組胺作用。此外，鹽酸氮卓斯汀作為新型抗組胺藥，還可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子κB，降低IL-4等促炎因子的表達(dá)，從而具有很好的抗炎作用[26]。

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用優(yōu)于抗組胺藥，但起效慢為該類藥物的短板。鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR實(shí)現(xiàn)了“機(jī)制互補(bǔ)，時(shí)效互補(bǔ)”，在國(guó)內(nèi)外指南中也都明確提出上述兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的重要性[2,27-30]。

本次Meta分析共納入了8項(xiàng)RCT研究，包括對(duì)照組患者404例，研究組患者405例。結(jié)果顯示，有效性方面，研究組治療方案在改善AR患者的鼻部癥狀、降低IL-4炎癥介質(zhì)水平、提高總有效率和顯效率方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；安全性方面，對(duì)照組治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于研究組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，與單獨(dú)使用糠酸莫米松比較，鹽酸氮卓斯汀聯(lián)合糠酸莫米松治療AR患者可以顯著改善其鼻部癥狀，減少炎癥介質(zhì)釋放，安全、有效。由于選取文獻(xiàn)的質(zhì)量和數(shù)量有一定局限，因此會(huì)影響本次分析的準(zhǔn)確性，希望更多的研究者進(jìn)行更高質(zhì)量的RCT研究予以驗(yàn)證。