羅晶心 王 威

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究香砂六君子湯治療功能性消化不良的作用機(jī)制

羅晶心1,2王 威1,2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193）

目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究香砂六君子湯治療功能性消化不良的作用機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）篩選出香砂六君子湯成分中口服生物利用度（OB）≥20%，藥物相似度（DL）≥0.10的化合物作為藥物有效成分，并獲取其蛋白靶點(diǎn)信息，通過(guò)Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)篩選功能性消化不良靶點(diǎn)基因，利用Venny 2.1得到藥物與疾病交集基因，利用Cytoscape 3.9.1構(gòu)建“有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)及“藥物-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，使用String 11.5數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，并利用Matescape網(wǎng)站進(jìn)行KEGG通路富集分析及GO功能富集分析。結(jié)果：香砂六君子湯治療功能性消化不良的有效成分包括槲皮素、川陳皮素、柚皮素等，交集基因包括STAT3、VEGFA、IL6、IL1β、PTGS2、TNF等171個(gè)，參與細(xì)胞活性調(diào)節(jié)、細(xì)胞及信號(hào)通路凋亡調(diào)節(jié)、蛋白酶激活與結(jié)合、DNA轉(zhuǎn)錄等生物進(jìn)程，主要參與的信號(hào)通路有AGE-RAGE信號(hào)通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路、JAK-STAT通路、cGMP-PKG通路等。結(jié)論：香砂六君子湯治療功能性消化不良的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、抑制胃腸道炎癥反應(yīng)、調(diào)控交感神經(jīng)敏感性等有關(guān)。

香砂六君子湯；功能性消化不良；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

引言

功能性消化不良（FD）以餐后上腹部飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹燒灼感等表現(xiàn)為主，而無(wú)器質(zhì)性改變[1]。當(dāng)前FD的發(fā)病率較高，有調(diào)查顯示，F(xiàn)D的全球患病率在11.5%～14.5%，且各地區(qū)差距較大，我國(guó)缺乏全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查，但根據(jù)各地區(qū)調(diào)查顯示FD的發(fā)病率在18.4%～23.3%[2]。

香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，主治氣虛腫滿，脾胃不和之證。在2017年制定的功能性消化不良指南中，選用香砂六君子湯治療脾虛氣滯型FD[3]。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合了網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、分子藥理學(xué)、多向藥理學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等多學(xué)科的技術(shù)和內(nèi)容，通過(guò)構(gòu)建疾病-基因-藥物的多層次網(wǎng)絡(luò)，分析預(yù)測(cè)藥物與疾病在基因?qū)用嫔系南嗷プ饔藐P(guān)系[4]。中藥復(fù)方通過(guò)各成分協(xié)調(diào)發(fā)揮治療疾病的作用，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以反映出各成分之間的相互作用關(guān)系，更好地解讀中藥復(fù)方對(duì)疾病的作用機(jī)理[5]。

1 方法

1.1 獲取香砂六君子湯有效成分靶點(diǎn)信息

登錄TCMSP（https://www.tcmsp-e.com/）網(wǎng)站分別以“白術(shù)”“半夏”“陳皮”“甘草”“木香”“人參”“砂仁”“茯苓”，限定口服生物利用度（OB）≥20%，藥物相似度（DL）≥0.10，得到藥物有效成分靶點(diǎn)蛋白質(zhì)名稱。通過(guò)UniProt（https://www.uniprot.org/）得到的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的基因，得到香砂六君子湯有效成分靶點(diǎn)基因信息。

1.2 構(gòu)建香砂六君子湯“有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

使用Cytoscape 3.9.1構(gòu)建香砂六君子湯的“有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖。

1.3 獲取功能性消化不良疾病靶點(diǎn)信息

在Gene Cards（https://www.genecards.org/）中以“functional dyspepsia”為關(guān)鍵詞進(jìn)行相關(guān)靶點(diǎn)檢索，選取Relevance score≥3的疾病相關(guān)靶點(diǎn)基因。

1.4 篩選香砂六君子湯與功能性消化不良相關(guān)靶點(diǎn)信息

將“1.1”節(jié)獲取的香砂六君子湯靶點(diǎn)信息與“1.3”節(jié)獲得的功能性消化不良靶點(diǎn)信息通過(guò)Venny2.1（https://bioinfogp.cnb. csic.es/tools/venny/）進(jìn)行交集對(duì)比分析得到香砂六君子湯治療功能性消化不良相關(guān)靶點(diǎn)信息。使用Cytoscape 3.9.1構(gòu)建“有效成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。

1.5 構(gòu)建香砂六君子湯治療功能性消化不良的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

將“1.4”節(jié)獲得的相關(guān)靶點(diǎn)導(dǎo)入String11.5（https://cn.string- db.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)，種屬設(shè)定為“Homo sapiens”，置信度設(shè)置為0.4，構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)出TSV格式文件，運(yùn)用Cytoscape3.9.1中的cytoHubba插件以Degree值篩選得到前10位靶點(diǎn)基因。

1.6 GO富集分析及KEGG富集分析

將“1.4”節(jié)獲得的相關(guān)靶點(diǎn)導(dǎo)入Matescape（http://metascape.org/）進(jìn)行KEGG分析及GO Biological Processes、GO Cellular Components、GO Molecular Functions三項(xiàng)GO富集分析。

2 結(jié)果

2.1 香砂六君子湯活性成分及靶點(diǎn)基因

在TCMSP中檢索獲得有效成分：白術(shù)14個(gè)、半夏30個(gè)、陳皮9個(gè)、茯苓21個(gè)、甘草125個(gè)、木香35個(gè)、人參66個(gè)、砂仁28個(gè)，去除重復(fù)及未檢索到靶點(diǎn)蛋白的成分，共210個(gè)有效活性成分，通過(guò)Uniprot轉(zhuǎn)換得到人源靶點(diǎn)基因286個(gè)。

2.2 “藥物-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)

將香砂六君子湯的210個(gè)有效活性成分及286個(gè)靶點(diǎn)基因?qū)隒ytoscape 3.9.1中，繪制“藥物-有效成分-靶點(diǎn)”可視化網(wǎng)絡(luò)（圖1）。該網(wǎng)絡(luò)包含504個(gè)節(jié)點(diǎn)，2866條節(jié)點(diǎn)相互聯(lián)系的邊。圖中菱形節(jié)點(diǎn)代表靶點(diǎn)基因，圓形代表藥物有效活性成分及藥物，與節(jié)點(diǎn)相連的邊越多，其degree值越多，所代表節(jié)點(diǎn)越重要，相應(yīng)節(jié)點(diǎn)面積越大。

圖1 香砂六君子湯“藥物-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 “有效成分-疾病-靶點(diǎn)基因”網(wǎng)絡(luò)

在Gene Cards中檢索得到功能性消化不良靶點(diǎn)基因2533個(gè)，以Relevance score≥3為標(biāo)準(zhǔn)篩選獲得功能性消化不良靶點(diǎn)基因1227個(gè)。分別將功能性消化不良靶點(diǎn)基因與香砂六君子湯靶點(diǎn)基因?qū)隫enny2.1交集分析得到171個(gè)交集靶點(diǎn)，并制作韋恩圖（圖2）。將與交集靶點(diǎn)有聯(lián)系的183個(gè)香砂六君子湯的有效活性成分及交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.9.1構(gòu)建“有效成分-疾病-靶點(diǎn)基因”網(wǎng)絡(luò)（圖3），得到356個(gè)節(jié)點(diǎn)，1853條邊。以圓形代表靶點(diǎn)，菱形代表有效成分，分析degree值越多，其節(jié)點(diǎn)面積越多。前6位的有效成分為甘草中的GC19（quercetin）、GC14（formononetin），甘草和人參中的共同成分K1（kaempferol），半夏和砂仁中的共同成分F2（oleic acid），陳皮中的CP2（nobiletin），陳皮和甘草中的共同成分G1（naringenin）。

圖2 “藥物-疾病”韋恩圖

圖3 香砂六君子湯治療功能性消化不良的“有效成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 香砂六君子湯治療功能性消化不良的蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)

將171個(gè)交集靶點(diǎn)上傳至String11.5數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定“Homo sapiens”種屬，置信度0.4，得到相應(yīng)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖（圖4）。將String分析結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape3.9.1，采用MCC算法篩選得到前10位靶點(diǎn)基因（圖5）。

圖4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 前10的交集基因（顏色越深，蛋白之間相互聯(lián)系越緊密）

2.5 KEGG Pathway 富集分析

將香砂六君子湯治療功能性消化不良的交集靶點(diǎn)基因上傳至Matescape網(wǎng)站，選擇KEGG Pathway富集分析，設(shè)置＜0.05，篩選出218條信號(hào)通路，選取前20條信號(hào)通路上傳至微生信（http://www.bioinformatics.com.cn/）網(wǎng)站制作富集氣泡圖（圖6）。

2.6 GO富集分析

將香砂六君子湯治療功能性消化不良的交集靶點(diǎn)基因上傳至Matescape網(wǎng)站，分別選擇GO Biological Processes、GO Cellular Components、GO Molecular Function進(jìn)行富集分析，設(shè)置＜0.05，分別篩選顯著性前10的富集結(jié)果，其中生物過(guò)程（BP）包括對(duì)激素、外來(lái)刺激、傷害等反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的反應(yīng)、細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)、細(xì)胞及信號(hào)通路凋亡的調(diào)節(jié)等，細(xì)胞成分（CC）包括膜筏、轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體、囊腔、受體復(fù)合體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、細(xì)胞外基質(zhì)、蛋白酶抑制劑復(fù)合物等，分子功能（MF）包括DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、受體配體活動(dòng)、蛋白激酶活性、蛋白酶結(jié)合等。將結(jié)果上傳至微生信網(wǎng)站制作條形圖（圖7）。

圖6 KEGG富集氣泡圖

圖7 GO富集分析條形圖

3 討論

功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制主要包括HP感染，以及胃動(dòng)素、胃泌素、膽囊收縮素等腦腸肽物質(zhì)分泌異常，腸道菌群失調(diào)等導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙出現(xiàn)胃容受性舒張功能受損、胃排空延長(zhǎng)等，出現(xiàn)餐后飽脹不適、早飽等，上腹痛、上腹部燒灼感則多與內(nèi)臟高敏感、十二指腸炎癥等因素有關(guān)[6]。中醫(yī)根據(jù)FD的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“痞滿”“胃脘痛”的范疇，病位在胃，以脾胃虛弱為本，氣滯、血瘀、痰濁、食積為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，以脾虛氣滯，胃失和降為主要病機(jī)[3]。香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，方由六君子湯加木香、砂仁而成。人參、甘草益氣健脾，白術(shù)、茯苓健脾燥濕，半夏、陳皮理氣化痰，木香、砂仁理氣醒脾，使全方補(bǔ)而不滯，健脾消積并重，重在調(diào)理中焦氣機(jī)升降，共奏健脾理氣化痰之功。

邱曉靜[7]使用香砂六君子湯治療脾胃虛弱型功能性消化不良患者與多潘立酮對(duì)照組相比，腦鈉肽NO、NT水平降低，胃排空速率加快，治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組。趙靜怡等[8]研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯可以降低大鼠十二指腸TRPV1、5-HT的表達(dá)，抑制腦-腸軸神經(jīng)傳導(dǎo)通路激活，從而抑制內(nèi)臟高敏感，緩解FD癥狀。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法探討香砂六君子湯治療FD的機(jī)制，篩選得相關(guān)作用靶點(diǎn)171個(gè)。

根據(jù)“有效成分-疾病-靶點(diǎn)基因”網(wǎng)絡(luò)顯示，甘草中所含的槲皮素（quercetin）、芒柄花黃素（formononetin），甘草、人參中含有的山柰酚（kaempferol），半夏、砂仁中含有的油酸（oleic acid），陳皮中含有的川陳皮素（nobiletin），陳皮、甘草中含有的柚皮素（naringenin）等與基因聯(lián)系較緊密，在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)重要作用。鐘子劭等[9]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)、人參、茯苓、甘草所組成的四君子湯可以調(diào)節(jié)CNP-NPR-B-cGMP通路，降低FD大鼠血清CNP含量，抑制大鼠平滑肌組織中NPR-B的表達(dá)，使cGMP生成減少，從而提高胃排空能力。蒙毅等[10]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析認(rèn)為半夏通過(guò)增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)，同時(shí)抑制Bax、Caspase-3表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡通路，從而恢復(fù)胃腸動(dòng)力。梅全喜等[11]研究發(fā)現(xiàn)陳皮中所含有的川陳皮素、橘皮素等黃酮類化合物可促進(jìn)排出胃液、胃蛋白酶，提高胃蛋白酶活性，同時(shí)還可促進(jìn)小鼠小腸推進(jìn)、蠕動(dòng)能力，增強(qiáng)消化作用。熊永建[12]的研究顯示，川陳皮素通過(guò)調(diào)節(jié)肌球蛋白磷酸化而對(duì)小腸平滑肌收縮性運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還可以有效控制腸道炎癥反應(yīng)，對(duì)腸粘膜具有保護(hù)作用。李佳容等[13]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析認(rèn)為，木香-砂仁藥對(duì)可能通過(guò)ACHE、ESR1、ESR2、PTSG2等靶點(diǎn)，發(fā)揮抗炎、促進(jìn)胃排空、改變胃動(dòng)力、促進(jìn)胃酸分泌等作用，從而改善FD癥狀。槲皮素可以有效舒張胃腸道平滑肌[14]。同時(shí)其具有明顯的抗菌作用，通過(guò)降低p38MAPK、BAX，增加BCL-2、IL-8水平來(lái)改善HP感染引起的胃部炎癥及癥狀[15]。研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素具有很好得到抗炎、抗菌作用，可以有效抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌的繁殖，減少免疫損傷等[16]。同時(shí)柚皮素可以調(diào)控TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，調(diào)控諸多信號(hào)通路，抑制免疫進(jìn)程[17]。

在香砂六君子湯治療功能性消化不良的共同靶點(diǎn)基因互作網(wǎng)絡(luò)中，STAT3、VEGFA、IL6、JUN、CASP3、IL1β、INS、PTGS2、TNF等基因相互聯(lián)系較緊密。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、酪氨酸激酶、TNFα等通過(guò)一系列反應(yīng)激活JAK/STAT3信號(hào)通路，參與細(xì)胞增殖、分化及炎癥，免疫反應(yīng)等生理過(guò)程[18]。IL-6作為細(xì)胞免疫因子，與多種急慢性炎癥相關(guān)，可以誘發(fā)腸上皮通透性增加、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等炎性表現(xiàn)，引起組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19]。TNF作為一種炎癥介質(zhì)，分為TNF-α、TNF-β兩種亞型，參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。TNF-α可以激活NF-κB及JNK通路，參與炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)，還可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化，減輕組織細(xì)胞損傷[20]。NF-κB通過(guò)TLR9受體等參與十二指腸的免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致FD的發(fā)生[21]。NF-κB激活可以顯著誘導(dǎo)NF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加，同時(shí)增加的炎癥介質(zhì)又可以作用與NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)其活化，形成正反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[22]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1β可以影響胃容受性舒張功能，導(dǎo)致胃排空延遲，引起FD的發(fā)生[23]。VEGFA可以通過(guò)ERK、PI3K/Akt通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與血管的增殖與再生[24]。

KEGG富集得到218條信號(hào)通路，其中癌癥通路、脂質(zhì)及動(dòng)脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路、JAK-STAT通路、cGMP-PKG通路等顯著性較高，為關(guān)鍵信號(hào)通路。AGE-RAGE通路是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要通路之一，RAGE是細(xì)胞表面分子的免疫球蛋白之一，AGEs為其重要配體，可以直接或間接作用與RAGE受體，誘導(dǎo)其釋放IL-1β、TNF-α，并通過(guò)激活應(yīng)激活化蛋白激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、AKT等激活NF-κB，促進(jìn)釋放促炎性因子、黏附分子、生長(zhǎng)因子等，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷等表現(xiàn)[25,26]。PI3K-Akt通路可以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化，減輕組織損傷。JAK-STAT通路介導(dǎo)多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的活性，參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化[27]。cGMP-PKG通路增加交感神經(jīng)敏感性，產(chǎn)生或加重疼痛[28]。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)香砂六君子湯治療FD的信號(hào)通路及相關(guān)靶點(diǎn)基因，從而探討其潛在作用機(jī)制。推測(cè)香砂六君子湯通過(guò)槲皮素、川陳皮素、柚皮素等成分，作用于AGE-RAGE通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路、JAK-STAT通路、cGMP-PKG通路等信號(hào)通路及STAT3、VEGFA、IL-6、IL-1β、PTGS2、TNF等靶點(diǎn)，改善FD相關(guān)癥狀。但同時(shí)受限于數(shù)據(jù)庫(kù)信息同實(shí)際作用上存在一定的區(qū)別，還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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Study on the Mechanism of Xiangsha Liujunzi Decoction in Treating Functional Dyspepsia Based on Network Pharmacology

Objective: To study the mechanism of Xiangsha Liujunzi decoction in the treatment of functional dyspepsia based on network pharmacology. Methods: The compounds with oral bioavailability (OB)≥20% and drug similarity (DL)≥0.10 in Xiangsha Liujunzi decoction were selected as the active components of the drug through the Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Analysis Platform (TCMSP), and the protein target information was obtained. The functional dyspepsia target genes were screened by Gene Cards database. and the drug disease intersection genes were obtained by Venny 2.1, The "active-ingredient-target" network and the "drug-disease-target" network were constructed by using Cytoscape 3.9.1, the PPI network was constructed by using String 11.5 database, and KEGG pathway enrichment analysis and GO function enrichment analysis were carried out by using Matescape website. Results: The effective components of Xiangsha Liujunzi decoction in the treatment of functional dyspepsia included quercetin, tangerine and naringin, etc., and 171 intersecting genes included STAT3, VEGFA, IL6, IL1β, PTGS2 and TNF etc., which participate in biological processes such as cell activity regulation, cell and signal pathway apoptosis regulation, protease activation and binding, and DNA transcription. The main signal pathways involved are AGE-RAGE signaling pathway, PI3K Akt pathway, NF-κB pathway, JAK-STAT pathway, cGMP PKG pathway, etc. Conclusion: The mechanism of Xiangsha Liujunzi decoction in the treatment of functional dyspepsia may be related to the regulation of gastrointestinal motility, inhibition of gastrointestinal inflammatory reaction and the regulation of sympathetic sensitivity.

Xiangsha Liujunzi decoction; functional dyspepsia; network pharmacology

R285

A

1008-1151(2022)10-0100-05

2022-07-17

羅晶心（1997－），女，重慶人，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院在讀碩士研究生，研究方向?yàn)槠⑽覆≈形麽t(yī)結(jié)合治療。

王威（1971－），男，天津人，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槠⑽覆≈形麽t(yī)結(jié)合治療。