韓璐 厲鋒

我國是肺癌的高發(fā)國家，常見的類型主要為非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），雖然目前新的診斷技術(shù)及治療技術(shù)得到了不斷提高，但NSCLC 的早期診斷率仍較低，大部分病人診斷時已為晚期，無法通過手術(shù)治愈，只能選擇有效的化療方案進行治療［1-2］。癌癥患者普遍存在著免疫功能低下現(xiàn)象，化療藥物能進一步對細胞免疫功能造成破壞，從而導(dǎo)致患者抵抗力更低，不利于患者預(yù)后［3-4］。近年來，免疫療法在腫瘤患者化療過程中的作用也受到較多臨床關(guān)注，具有穩(wěn)定機體免疫內(nèi)環(huán)境、提高療效、延長生存期等優(yōu)勢［5］?？ㄈ鹄閱慰挂驯晃覈幤繁O(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，屬于一種人源化抗程序性死亡受體（Programmed death receptor，PD-1），具有加強機體抗腫瘤免疫功能的作用［6］。因此，本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 患者的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年5月至2021年5月徐州市腫瘤醫(yī)院接受化療的80 例晚期NSCLC 患者進行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查確診為NSCLC，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期［7］；②美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Oncology Collaborative Group，ECOG）［7］評分0～1 分，經(jīng)評估預(yù)計生存期＞3 個月；③近3 個月內(nèi)未使用過免疫增強劑、免疫抑制劑等藥物；④化療前血常規(guī)檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變情況；②合并感染；③合并其他惡性腫瘤；④合并先天或者后天的細胞免疫功能障礙、免疫系統(tǒng)疾?。虎莺喜?yán)重肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等疾病，無法耐受化療治療；⑥合并凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血者；⑦經(jīng)評估對研究藥物有應(yīng)用禁忌癥；⑧精神障礙。依照隨機數(shù)表法分為試驗組與對照組，各40 例，兩組一般資料情況見表1，兩組基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)由院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者及家屬均簽署研究知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［n（%）,（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%）,（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%）,（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%）,（±s）］

組別性別χ2/t 值P 值年齡（歲）病理分期0.208 0.389 0.056 0.648 0.698 0.813臨床分型男女ⅢⅣ腺癌其他0.5490.459 ECOG 評分（分）0.0560.813侵入性操作0.0540.816預(yù)防性使用抗生素0.2010.654吸煙0 1是否是否有無試驗組（n=40）23（57.50）17（42.50）63.52±8.60 27（67.59）13（32.50）30（75.00）10（25.00）13（32.50）27（67.59）15（37.50）25（62.50）18（45.00）22（55.00）31（77.50）9（22.50）對照組（n=40）25（62.50）15（37.50）64.18±6.42 26（65.00）14（35.00）27（67.50）13（32.50）14（35.00）26（65.00）14（35.00）26（65.00）20（50.00）20（50.00）33（82.50）7（17.50）0.3130.576

1.2 方法

對照組采用培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060672）聯(lián)合順鉑（云南植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H53021740）進行化療，第1 天給予培美曲塞500 mg/m2靜脈輸注，第1～3 天給予順鉑25 mg/m2靜脈輸注治療；試驗組聯(lián)合卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20190027）進行治療，僅第1 天給藥，靜脈注射200 mg。兩組的化療周期均為21 d，連續(xù)治療3 個化療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療3 個周期后評價療效，完全緩解：病灶得到完全消失，持續(xù)時間＞4 周；部分緩解：病灶較治療前縮小程度≥50%，持續(xù)時間＞4 周；疾病穩(wěn)定：病灶較治療前縮小程度＜50%，或者增大程度＜25%；疾病進展：病灶較治療前出現(xiàn)≥25%的增加，或出現(xiàn)新病灶；統(tǒng)計疾病緩解率，為完全緩解、部分緩解之和［8］。

1.3.2 免疫功能

治療前及治療后，于無菌條件采集3 mL 外周血，添加人淋巴細胞分離液，置于1 500 r/min 的條件下離心處理，離心半徑10 cm，提取中間層的細胞，加入對應(yīng)的抗體，使用流式細胞儀（美國BD 公司，F(xiàn)ACSCaliur 型）測量CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK）細胞的表達。

1.3.3 血液指標(biāo)、炎癥因子

治療前及治療后，采集清晨空腹靜脈血6 mL，采用西門子全自動血細胞分析儀測量網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)（Reticulocyte percentage，Retic%）、血小板計數(shù)（Platelet count，PLT）、中性粒細胞數(shù)（Neutrophil count，Neu）的表達；并采用免疫熒光法對降鈣素原（Calcitonin original，PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的表達進行測定，酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）的表達，試劑盒均購于武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析；計量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組臨床療效總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組細胞免疫功能比較

治療后，兩組細胞免疫功能指標(biāo)和治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞數(shù)量均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組細胞免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function between the two groups（±s）

表3 兩組細胞免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，aP＜0.05。

組別試驗組對照組t 值P 值n 40 40 CD3+（%）治療前58.25±6.29 57.88±6.51 0.259 0.797治療3 個周期后52.03±4.67a 48.62±4.14a 3.456 0.001 CD4+（%）治療前36.47±4.85 36.60±4.63 0.123 0.903治療3 個周期后30.26±4.14a 26.53±3.88a 4.158＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.32±0.21 1.35±0.20 0.654 0.515治療3 個周期后1.18±0.20a 1.09±0.18a 2.115 0.038 NK（%）治療前31.27±3.44 31.50±2.86 0.325 0.746治療3 個周期后27.12±2.78a 25.64±2.30a 2.594 0.011

2.3 兩組血液指標(biāo)比較

治療后，兩組的Retic%、PLT、Neu 均低于治療前；治療后，試驗組各指標(biāo)結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血液指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of blood indexes between the two groups（±s）

表4 兩組血液指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of blood indexes between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，aP＜0.05。

組別試驗組對照組t 值P 值n 40 40 Retic%（%）治療前0.63±0.07 0.62±0.10 0.518 0.606治療3 個周期后0.42±0.07a 0.35±0.05a 5.147＜0.001 PLT（×109/L）治療前174.23±26.17 171.05±27.83 0.526 0.600治療3 個周期后151.42±16.16a 138.29±15.02a 3.764＜0.001 Neu（×109/L）治療前3.42±0.56 3.50±0.51 0.668 0.506治療3 個周期后2.87±0.30a 2.51±0.27a 5.641＜0.001

2.4 兩組炎癥因子指標(biāo)比較

治療后，兩組的PCT、CRP、IL-6 均高于治療前；治療后，試驗組各指標(biāo)結(jié)果低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

表5 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

注：與本組治療前對比，aP＜0.05。

組別試驗組對照組t 值P 值n 40 40 PCT（μg/L）治療前0.24±0.05 0.23±0.06 0.810 0.421治療3 個周期后1.22±0.14a 1.68±0.26a 9.852＜0.001 CRP（mg/L）治療前2.42±0.68 2.47±0.61 0.346 0.730治療3 個周期后4.05±0.74a 6.22±1.30a 9.175＜0.001 IL-6（ng/L）治療前12.83±2.51 13.02±2.26 0.356 0.723治療3 個周期后20.82±3.17a 27.46±2.40a 10.562＜0.001

3 討論

NSCLC 在肺癌中的比例占有80%左右，具有發(fā)病率高、病程短、患者預(yù)后差等特點，且通常難以早期及時的發(fā)現(xiàn)病灶，以至于較多患者在就診時已錯過了根治性手術(shù)的最佳時機，需接受化療以延長總體生存期、提高患者的生活質(zhì)量［9-10］。臨床針對NSCLC 患者的治療主要采取以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，有助于抑制腫瘤進展，但有較多報道中也發(fā)現(xiàn)，化療藥物在殺傷腫瘤細胞期間，也容易對機體正常細胞產(chǎn)生毒性作用，致使機體抵抗力降低，而抵抗能力的降低也會導(dǎo)致機體更易于受到腫瘤細胞的侵襲，不利于患者病情的早期恢復(fù)，在一定程度上也增加了臨床治療難度［11］。

近年來，各類免疫制劑在腫瘤患者的治療中也不斷興起，也有較多PD-1 藥物獲批應(yīng)用于臨床，并體現(xiàn)出療效持久、不良反應(yīng)少等特點［12］?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的一種PD-1 藥物，其作為PD-1阻斷劑，給藥后能夠和人PD-1 受體相互結(jié)合，并對PD-1/PD-L1 通路進行阻斷，從而產(chǎn)生一種腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)，該藥物目前也逐漸在一些惡性腫瘤患者中開展臨床試驗。有研究稱，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能明顯提高胃癌患者的療效，并積極提高生活質(zhì)量［13］。Qin S 等［14］一項多中心、開放性試驗中發(fā)現(xiàn)，晚期肝細胞癌應(yīng)用卡瑞利珠單抗后，疾病客觀緩解率較高，6 個月總生存率高達74.4%，體現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，同時在副反應(yīng)反應(yīng)也具有可控性。也有實驗將卡瑞利珠單抗應(yīng)用于晚期NSCLC 患者的治療，研究顯示近期的客觀有效率、疾病控制率分別為50.0%、72.5%，證實療效可靠［15］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組的臨床療效總緩解率和對照組相比更高，結(jié)果和吳克林等［16］研究具有相似性。同時本研究也顯示，兩組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞數(shù)量、Retic%、PLT、Neu 均出現(xiàn)降低，而PCT、CRP、IL-6 升高，表明化療對機體的免疫功能、血液系統(tǒng)等均會產(chǎn)生一定毒性作用，然而試驗組上述指標(biāo)的變化幅度較對照組相比更小，主要原因是由于，卡瑞利珠單抗可通過和PD-1 進行靶向結(jié)合，對PD-1 通路所介導(dǎo)的T 細胞免疫抑制效應(yīng)起到阻斷作用，重建免疫系統(tǒng)功能，同時在提高機體免疫功能后，能夠加強機體抗病能力，從而提高機體的抗腫瘤功能，更好的對病情進展起到抑制作用。因此筆者建議，今后在NSCLC 患者化療期間，可根據(jù)患者自身情況合理應(yīng)用卡瑞利珠單抗配合化療，有助于避免化療所導(dǎo)致的免疫功能降低等情況，積極改善患者治療結(jié)局。但本研究也有一些缺點，例如未觀察長期應(yīng)用卡瑞利珠單抗對患者生存期方面的影響等，也有待開展更高質(zhì)量的試驗。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 患者的作用明顯，能有效提高細胞免疫功能，改善血液指標(biāo)及炎癥因子的表達，臨床應(yīng)用價值高。