李超 趙東卿 周丹虹 王璐璐 李斌 孫聲桃 鄭波濤 李佳

作者單位：1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院眼科，蘇州 215021；2河南省眼科研究所，鄭州 450000；3江南大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，無(wú)錫 214100

干眼是眼科門診最常見(jiàn)的疾病，患者會(huì)出現(xiàn)眼睛干澀、灼熱感、異物感、針刺感、眼紅、眼癢、畏光、視物模糊等不適癥狀，從而影響生活質(zhì)量。干眼的特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失并伴有眼表癥狀，病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺(jué)異常。DEWS Ⅱ（Dry Eye Workshop Ⅱ）將干眼分為兩種主要而非對(duì)立的類別：水液缺乏型干眼和蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼。與水液缺乏型相比，蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼占更大比例。而大多數(shù)情況下，瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction,MGD）是蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼的主要因素。臨床上包括瞼板腺按摩、熱敷、各種類型的護(hù)目鏡或者濕房鏡、強(qiáng)脈沖光治療等方法都對(duì)MGD有明顯的療效。雖然規(guī)律性的理療對(duì)MGD有良好的治療效果，但是瞼板腺按摩、強(qiáng)脈沖光治療需要在醫(yī)院進(jìn)行，目前可供家庭護(hù)理的專業(yè)熱敷產(chǎn)品或護(hù)目鏡功能單一，急需一種具有標(biāo)準(zhǔn)化溫度和濕度及治療時(shí)間的干眼理療器械來(lái)簡(jiǎn)化MGD的家庭治療。本研究中的干眼理療儀可通過(guò)蒸汽眼杯增加濕度，還能提供不同溫度的持續(xù)恒溫?zé)岱?。本研究將干眼理療儀與0.1%玻璃酸鈉滴眼液進(jìn)行療效對(duì)比，來(lái)評(píng)估干眼理療儀的臨床安全性和有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)；②年齡在18～65歲之間；③有干眼的臨床癥狀和體征；④診斷為輕度干眼或中度干眼。其中，納入標(biāo)準(zhǔn)③和④參照《干眼臨床診療專家共識(shí)（2013年）》。干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和淚膜破裂時(shí)間（Tear film break-up time，BUT）≤5 s或淚液分泌試驗(yàn)（SchirmerⅠtest，SⅠt）（無(wú)表面麻醉）≤5 mm/5 min可診斷干眼；②有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s或5＜SⅠt（無(wú)表面麻醉）≤10 mm/5 min時(shí)，同時(shí)有角結(jié)膜熒光素染色陽(yáng)性可診斷干眼。

干眼嚴(yán)重程度診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度：輕度主觀癥狀，無(wú)角結(jié)膜熒光素染色；中度：中重度主觀癥狀，有角結(jié)膜熒光素染色，但經(jīng)過(guò)治療后體征可消失；重度：中重度主觀癥狀，角結(jié)膜熒光素染色明顯，治療后體征不能完全消失。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他結(jié)膜、角膜和虹膜明顯病變者；②近3個(gè)月有眼部活動(dòng)性病變或眼部手術(shù)者；③BUT為0 s，或SⅠt＜2 mm/5 min；④正在使用藥物/器械治療眼部疾病，或2周內(nèi)使用藥物/器械治療眼部疾病者（框架鏡/接觸鏡矯正視力除外）；⑤合并有嚴(yán)重心血管、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)?。虎藁加芯窦膊?，無(wú)法合作者；⑦妊娠期或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；⑧全身或眼部長(zhǎng)期用藥可能影響研究評(píng)估患者；⑨研究者認(rèn)為不適合進(jìn)入本臨床試驗(yàn)者。

納入2018年7—11月在河南省眼科研究所、蘇州九龍醫(yī)院和江南大學(xué)附屬醫(yī)院3家單位符合條件的輕、中度干眼患者112 例（224 眼）。本研究遵循赫爾辛基宣言，研究啟動(dòng)前，通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：QC-2018-002）。參與本項(xiàng)目的患者充分知曉本研究的目的及內(nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療過(guò)程及分組

本研究根據(jù)遮蔽的連續(xù)隨機(jī)信封，分配對(duì)照組或試驗(yàn)組，分別用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（商品名：愛(ài)麗，參天制藥有限公司）和干眼理療儀（廣州市博視醫(yī)療保健研究所，注冊(cè)證：粵械注準(zhǔn)20202091010；以下簡(jiǎn)稱試驗(yàn)器械）對(duì)受檢者進(jìn)行治療。對(duì)照組每天使用0.1%玻璃酸鈉滴眼液4 次/d，每次1滴，持續(xù)治療4周[（28±5）d]。試驗(yàn)組使用試驗(yàn)器械1次/天，每次持續(xù)時(shí)間至少15 min，持續(xù)治療4周[（28±5）d]。受檢者隨機(jī)分組后，在開(kāi)始治療后的第1周[（7±2）d]、2周[（14±3）d]、4周[（28±5）d]進(jìn)行隨訪。

1.3 有效率分析

評(píng)價(jià)治療后4周[（28±5）d]的治療有效率。顯效和有效均計(jì)為有效。顯效、有效、無(wú)效定義如下。顯效：療效指數(shù)≥70%，SⅠt多次測(cè)定大于10 mm/5 min，BUT大于10 s；有效：療效指數(shù)在30%～69%之間，SⅠt多次測(cè)定淚液分泌量有所增加，BUT較前延長(zhǎng)；無(wú)效：療效指數(shù)＜30%，SⅠt多次測(cè)定淚液分泌量未增加，BUT無(wú)變化。療效指數(shù)=（治療前癥征總積分-治療后癥征總積分）/治療前癥征總積分。

治療有效率研究眼別的選擇：受檢者雙眼均接受檢查，以癥狀體征評(píng)分高的患眼為研究眼；如積分相等，取角膜熒光素染色較重的患眼為研究眼，如雙眼熒光素染色程度相等則取右眼為研究眼。

1.4 眼表功能分析

1.4.1 常規(guī)檢查

癥征總積分為干眼主觀癥狀、BUT、熒光素染色、SⅠt的評(píng)分之和。

BUT使用商品化熒光素試紙條，囑患者眨眼3或4 次，自最后1 次瞬目后自然平視睜眼至角膜出現(xiàn)第1 個(gè)黑斑的時(shí)間計(jì)算，重復(fù)3 次取平均值。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：BUT＞5 s，計(jì)為1分；5 s≥BUT＞1 s，計(jì)為2分；BUT≤1 s，計(jì)為3分。

熒光素染色：使用熒光素試紙條，鈷藍(lán)濾光片下觀察患者角膜上皮是否著染。評(píng)分采用12分法，將角膜分為上方、鼻側(cè)、顳側(cè)、下方4 個(gè)象限，每個(gè)象限為0～3 分。無(wú)染色，計(jì)為0 分；1～30 個(gè)點(diǎn)狀著色，計(jì)為1分；＞30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合，計(jì)為2 分；角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等，計(jì)為3分。

SⅠt：在暗環(huán)境、無(wú)表面麻醉下將試紙置入被測(cè)眼下結(jié)膜囊的中外1/3交界處，矚患者輕輕閉眼，5 min后取出濾紙，測(cè)量濕長(zhǎng)。測(cè)量2次，間隔至少1 h，取平均值。SⅠt ＞10 mm，計(jì)為0分；5 mm＜SⅠt≤10 mm，計(jì)為1分；1 mm＜SⅠt≤5 mm，計(jì)為2分；SⅠt≤1mm，計(jì)為3分。

1.4.2 癥狀評(píng)估

包括干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)6項(xiàng)，每一項(xiàng)分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)為0、2、4、6分。主觀癥狀總分為6項(xiàng)主觀癥狀評(píng)分總和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。采用專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如計(jì)量資料服從正態(tài)分布采用兩組獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)；如資料為非正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料（眼表情況、不良事件的發(fā)生率等安全性指標(biāo)分析）：2組率或構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。主要指標(biāo)治療有效率采用非劣效驗(yàn)證，設(shè)定非劣效界值為Δ=10%，若治療4周后，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療有效率之差的95%可信區(qū)間下限大于-Δ（-10%），則可以推斷試驗(yàn)組的療效非劣于對(duì)照組。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

對(duì)照組與試驗(yàn)組性別（

x

=4.66，

P

=0.030）、身高（

t

=-3.41，

P

＜0.001）及體質(zhì)量（

t

=-2.75，

P

=0.010）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡（

t

=0.57，

P

=0.570）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1.兩組人口學(xué)資料、治療前癥征總評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分比較
Table 1.Compraison of demographic data,total symptom score and subjective symptom score between the two groups

,number of cases.OD:right eye;OS:left eye.

治療前2 組受檢者（224 眼）主觀癥狀總分、BUT、SⅠt、熒光素染色比較，各項(xiàng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前主觀癥狀總分（

t

=0.15，

P

=0.880；

t

=0.19，

P

=0.850）及癥征總積分（

t

=0.20，

P

=0.840；

t

=0.43，

P

=0.670）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。研究前112例受檢者（224眼）眼表情況的裂隙燈顯微鏡評(píng)估如下。睫狀充血：對(duì)照組9 眼輕度，試驗(yàn)組6 眼輕度；球結(jié)膜充血：對(duì)照組23 眼輕度，試驗(yàn)組29眼輕度；瞼結(jié)膜情況：對(duì)照組9眼輕度、1眼中度，試驗(yàn)組11 眼輕度、4 眼中度；角膜上皮水腫：試驗(yàn)組2眼輕度；角膜基質(zhì)水腫：試驗(yàn)組2眼輕度；余均正常?；€時(shí)期各檢查項(xiàng)目差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.2 受檢者中途退出或脫落情況

3例受檢者中途退出。2例對(duì)照組患者中1例于入組后第2天發(fā)生不良事件，另1例于入組后第12天發(fā)生嚴(yán)重不良事件，退出研究。1 例試驗(yàn)組受檢者入組后第1天主動(dòng)退出。其余109例受檢者均完成隨訪。

2.3 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)分析

將完成隨訪的109 例受檢者進(jìn)行對(duì)照組與試驗(yàn)組有效率分析，試驗(yàn)組有效率為72.7%，對(duì)照組有效率為64.8%，2 組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.79,

P

=0.370），兩組有效率差為7.9%，95%

CI

為（-9.4%,25.3%），該區(qū)間下限大于非劣效界值-10%，故可以認(rèn)為試驗(yàn)組治療有效率非劣于對(duì)照組治療有效率。見(jiàn)表2。109例（218眼）受檢者治療4周后，對(duì)照組與試驗(yàn)組癥征總積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（右眼：

t

=-0.40，

P

=0.690，左眼：

t

=0.04，

P

=0.970）。2 組主觀癥狀總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（右眼：

t

=-0.30，

P

=0.760，左眼：

t

=0.34，

P

=0.730），見(jiàn)表3。

表2.兩組患者有效率分析（完成隨訪受檢者）
Table 2.Effective rate analysis of control group and experimental group (completed follow-up subjects)

The combination in effective evaluation refers to the combination of obvious effect and effective into effective.Unconsolidated efficacy was tested using Wilcoxon rank sum test .Rate difference=7.9%.95%:-9.4%,25.3%.

表3.兩組完成隨訪受檢者左右眼癥征總評(píng)分和主觀評(píng)分比較
Table 3.Compraison of total symptom score and subjective scores between the two groups (completed follow-up subjects)

Data were expressed as means±standard deviations.OD:right eye;OS:left eye.

2.4 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)分析

2.4.1 眼表情況的裂隙燈顯微鏡評(píng)估

第（7±2）天完成隨訪的109例（218眼）受檢者眼表情況的裂隙燈顯微鏡評(píng)估如下。睫狀充血：對(duì)照組5眼輕度，試驗(yàn)組3眼輕度；球結(jié)膜充血：對(duì)照組14眼輕度，試驗(yàn)組14眼輕度、1眼中度；瞼結(jié)膜情況：對(duì)照組4眼輕度，試驗(yàn)組3眼輕度；角膜上皮水腫：試驗(yàn)組1例輕度；角膜基質(zhì)水腫：對(duì)照組4例輕度；余均正常。各檢查項(xiàng)目輕重程度構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。第（14±3）天完成隨訪的109例（218眼）受檢者眼表情況如下。睫狀充血：對(duì)照組2 眼輕度，試驗(yàn)組5 眼輕度；球結(jié)膜充血：對(duì)照組17 眼輕度，試驗(yàn)組10 眼輕度；瞼結(jié)膜情況：試驗(yàn)組4 眼輕度；余均正常。各檢查項(xiàng)目輕重程度構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。第（28±5）天完成隨訪的109例（218眼）受檢者眼表情況如下。睫狀充血：對(duì)照組3 眼輕度，試驗(yàn)組6 眼輕度；球結(jié)膜充血：對(duì)照組17 眼輕度，試驗(yàn)組13眼輕度；余均正常。各檢查項(xiàng)目輕重程度構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.4.2 試驗(yàn)器械缺陷

試驗(yàn)組發(fā)放的56個(gè)試驗(yàn)器械中，有4個(gè)出現(xiàn)器械故障，分別為封閉圈漏氣、松緊帶有時(shí)不緊、器械負(fù)壓吸引壓力不足、負(fù)壓消失。對(duì)負(fù)壓消失的試驗(yàn)器械予以更換，其余通過(guò)受檢者手扶調(diào)整后，可正常使用。4 例器械故障，均未導(dǎo)致不良事件，未對(duì)受檢者造成傷害。

2.4.3 不良事件、嚴(yán)重不良事件

對(duì)照組出現(xiàn)1例不良事件，為右眼結(jié)膜下出血1 次，于15 d后消退，判定與對(duì)照組藥物無(wú)關(guān)；對(duì)照組出現(xiàn)1例嚴(yán)重不良事件，為接受肝血管瘤切除術(shù)，導(dǎo)致受檢者住院治療，判定為與對(duì)照組藥物無(wú)關(guān)。2組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組1 例不良事件、1 例嚴(yán)重不良事件的受檢者隨即退出臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)組出現(xiàn)2例不良事件，分別為試驗(yàn)器械使用后輕度灼痛（1次）、感冒（1次）。前者于當(dāng)天好轉(zhuǎn)，判定為與試驗(yàn)器械可能有關(guān)；后者于3 d后好轉(zhuǎn)，判定為無(wú)關(guān)。

3 討論

干眼是各種原因?qū)е碌臏I膜穩(wěn)態(tài)異常，繼而引起一系列眼部不適癥狀的疾病。干眼的病因復(fù)雜，包括長(zhǎng)時(shí)間使用視頻終端、環(huán)境因素、配戴角膜接觸鏡、眼部手術(shù)、性激素失衡、MGD和全身疾病等，而長(zhǎng)時(shí)間使用視頻終端、環(huán)境因素是其重要的病因。臨床上最常用的藥物治療方法是人工淚液，它可以潤(rùn)滑眼表，補(bǔ)充缺乏的淚液，稀釋眼表可溶性炎癥介質(zhì)，降低淚液滲透壓，因此單一的人工淚液能有效緩解輕度干眼的癥狀。然而單一的人工淚液很難從病因上去治療干眼。因此，非藥物治療，如濕房鏡、物理療法（包括眼瞼清潔、熱敷、瞼板腺按摩等），是治療干眼的必要措施。濕房鏡可以從病因上緩解視頻終端及環(huán)境因素導(dǎo)致的干眼；物理療法可以治療MGD，從而增加淚膜的脂質(zhì)層，改善淚膜穩(wěn)定性。目前，各種類型的眼瞼加熱裝置或濕房鏡已被證實(shí)可以改善干眼癥（Dry eye disease,DED）患者的干眼癥狀、淚膜穩(wěn)定性。美國(guó)Johnson &Johnson公司生產(chǎn)的LipiFlow干眼治療儀更是兼具瞼板腺按摩、加熱的功能，一次治療可以改善干眼癥狀3個(gè)月以上。但是每次上萬(wàn)元的治療費(fèi)用，使患者望而卻步。本研究的試驗(yàn)器械具備瞼板腺熱敷和濕房鏡功能，且治療過(guò)程中有一定的可視性，可同時(shí)使用視頻終端，適合作為規(guī)范化的家庭護(hù)理器械。

本研究中，治療前對(duì)照組與試驗(yàn)組之間，主觀癥狀、BUT、熒光素染色、SⅠt的總評(píng)分，以及裂隙燈顯微鏡檢查的眼表情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療前2組之間具有很好的可比性。在本研究人口學(xué)資料中，2 組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義；然而試驗(yàn)組女性占比較高，而對(duì)照組男性占比較高，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，繼而導(dǎo)致了身高、體質(zhì)量的差異。由于DED的特征之一就是女性更容易患病，而主要原因考慮為女性圍絕經(jīng)期性激素失衡。然而本研究不涉及性激素失衡的調(diào)理，因此女性占比較高，會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生不利影響。由于女性占比高出現(xiàn)在試驗(yàn)組，出于保守原則，認(rèn)為不影響試驗(yàn)結(jié)果。

本研究中，對(duì)照組使用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（愛(ài)麗）治療。作為干眼的常規(guī)用藥，該藥物在中國(guó)已經(jīng)使用10 余年，療效及安全性值得肯定。試驗(yàn)器械經(jīng)過(guò)4周的治療，對(duì)輕中度干眼的治療總有效率為72.7%，對(duì)照組有效率為64.8%，雖然兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組有效率仍略高于對(duì)照組。MGD相關(guān)的蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型DED在干眼中占更大比例。試驗(yàn)器械的瞼板腺熱敷功能可以加熱融化瞼脂，并促進(jìn)瞼板腺分泌，從而改善MGD；而對(duì)照組藥物不能直接改善MGD。這可能是試驗(yàn)組有效率較高的原因。中國(guó)干眼專家共識(shí)（2020年）也指出非藥物治療為干眼的基礎(chǔ)治療，尤其對(duì)于脂質(zhì)異常型干眼及蠕形螨瞼緣部病變者更為重要，其中就包括熱敷、瞼板腺按摩和濕房鏡等手段。使用理療儀兼具專業(yè)溫度熱敷和促進(jìn)瞼脂流動(dòng)的理療作用，可作為家庭日常使用的規(guī)范治療方法。

受檢者在接受藥物和試驗(yàn)器械治療后的第1、2、4周，均進(jìn)行干眼主觀癥狀評(píng)分、癥征總積分評(píng)分。2組患者在治療后主觀癥狀評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，癥征總積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組僅1例不良事件可能與試驗(yàn)器械有關(guān)，程度輕微；2 組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可以認(rèn)為試驗(yàn)器械未顯示出高于對(duì)照組藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)器械出現(xiàn)4 例的故障，通過(guò)指導(dǎo)受檢者使用、更換新器械，均可實(shí)現(xiàn)其功能。器械故障未對(duì)受檢者造成安全危害，不存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一些不足。由于干眼病因復(fù)雜，治療上需要針對(duì)病因進(jìn)行綜合治療，本研究是試驗(yàn)器械的第一次臨床研究，僅設(shè)計(jì)了對(duì)照組與試驗(yàn)組單一治療方案的對(duì)比，也沒(méi)有針對(duì)瞼板腺功能障礙這類特別符合本試驗(yàn)器械治療原理的干眼患者，因此，仍需要進(jìn)一步對(duì)瞼板腺功能障礙患者進(jìn)行綜合治療方案的隨機(jī)對(duì)照研究。另外，本研究為非劣效設(shè)計(jì)，樣本量較小。下一步將根據(jù)本次研究結(jié)果，計(jì)算樣本量，進(jìn)行優(yōu)效設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。

綜上所述，干眼理療儀對(duì)于輕、中度干眼的治療的療效非劣于0.1%玻璃酸鈉滴眼液，且安全性高。

利益沖突申明

本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李超：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫(xiě)論文；對(duì)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。趙東卿、周丹虹：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋。王璐璐、李斌、孫聲桃、鄭波濤、李佳：參與收集數(shù)據(jù)