宋云河 張英哲 林鳳彬 聶昕 施繼光 陳太峰 梁小紅 王貞玉 魏孟歡 陳姝宇 張秀蘭

1中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東省眼科視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東省眼部疾病臨床研究中心，廣州 510060；2重慶市人民醫(yī)院眼科，重慶 400014；3恩施慧宜眼科醫(yī)院，恩施 445000；4平頂山市第一人民醫(yī)院眼科，平頂山 467000

青光眼是全球首位不可逆性致盲眼病，原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)在亞洲地區(qū)患病率和致盲率高，PACG在中國(guó)的患病數(shù)量約占全球閉角型青光眼病例總數(shù)的50%。手術(shù)是PACG的一線治療方法，中晚期PACG的首選手術(shù)方案是小梁切除術(shù)或“青白聯(lián)合”手術(shù)，即超聲乳化白內(nèi)障摘出人工晶狀體植入術(shù)(phacoemulsification cataract extraction combined with intraocular lens implantation，PEI)聯(lián)合小梁切除術(shù)。然而，小梁切除術(shù)并發(fā)癥較多，如創(chuàng)口較大、淺前房、惡性青光眼、持續(xù)性低眼壓以及濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥，此外小梁切除術(shù)術(shù)后需要精細(xì)護(hù)理，也存在醫(yī)師學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)等問(wèn)題。目前研究表明，PEI聯(lián)合或不聯(lián)合房角分離術(shù)(goniosynechialysis，GSL)在PACG的治療中均能有效降低眼壓，減少降眼壓藥物使用種類或頻率。然而，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)表明PEI手術(shù)治療PACG后1年的完全成功率僅為52.5%，PEI+GSL為57.9%，無(wú)法證明PEI+GSL的降眼壓效果明顯優(yōu)于單獨(dú)PEI手術(shù)。一項(xiàng)Meta分析也顯示，PEI+GSL與單獨(dú)PEI治療PACG手術(shù)前后眼壓和藥物使用次數(shù)變化無(wú)明顯差異。中晚期PACG的手術(shù)成功率低于早期PACG，提示單獨(dú)PEI或PEI+GSL用于治療中晚期PACG的療效欠佳。微創(chuàng)青光眼手術(shù)(minimally invasive glaucoma surgery，MIGS)在臨床上廣泛用于開(kāi)角型青光眼的治療并已取得較好的療效，近年來(lái)其對(duì)PACG的治療效果也引起關(guān)注。國(guó)內(nèi)目前常用于PACG治療的MIGS手術(shù)為各種形式的房角切開(kāi)術(shù)(goniotomy，GT)，國(guó)際上已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其較好的治療效果，且因其并發(fā)癥較少、微創(chuàng)、恢復(fù)快、能有效降低眼壓及操作較簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)而突顯了其臨床應(yīng)用價(jià)值。但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏有關(guān)PEI+GSL+GT治療中晚期PACG有效性和安全性的研究證據(jù)。本研究擬評(píng)估PEI+GSL+GT治療中晚期PACG患者的有效性和安全性，以期為PACG的臨床治療方法選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用系列病例觀察性研究方法，于2020年8月至2021年6月在中山大學(xué)中山眼科中心納入確診為中晚期PACG患者50例50眼，其中男24例，女26例；年齡40.4～86.0歲，平均(62.7±9.5)歲；隨訪6～19個(gè)月，平均7.5(6，10)個(gè)月。50眼中右眼24眼，左眼26眼；中期(進(jìn)展期)PACG 15眼，晚期PACG 35眼，分別占30%和70%；原發(fā)性急性閉角型青光眼(慢性期、絕對(duì)期)12眼，原發(fā)性慢性閉角型青光眼(中期、晚期)38眼，分別占24%和76%；術(shù)眼平均前房深度為(2.18±0.48)mm，眼軸長(zhǎng)度為(22.8±0.9)mm，角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)為(2 572.8±399.6)個(gè)/mm，杯盤(pán)比為0.9(0.7，1.0)，視野平均缺損(mean deviation，MD)為-20.60(-29.14，-7.24)dB，視野模式偏差為5.75(2.27，10.38)dB。中晚期PACG診斷標(biāo)準(zhǔn)：房角鏡下周邊虹膜前粘連形成，覆蓋小梁網(wǎng)范圍>180°，且覆蓋鼻側(cè)或下方；無(wú)論是否使用降眼壓藥物，眼壓>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；具有明顯的青光眼性視神經(jīng)病變(杯盤(pán)比≥0.7，或雙眼杯盤(pán)比差值>0.2，或顳上、顳下方盤(pán)沿寬度<0.1個(gè)視盤(pán)垂直徑)；Humphrey視野計(jì)檢查(SITA-Standard 24-2或30-2模式)診斷的青光眼性視野缺損，如鼻側(cè)階梯、弓形缺損和旁中心暗點(diǎn)等，且MD≤-12 dB。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～80歲，性別不限；(2)符合中晚期PACG診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)存在明顯白內(nèi)障，且裸眼視力低于0.63(ETDRS視力表)，或經(jīng)醫(yī)師評(píng)估需要進(jìn)行晶狀體摘出者；(4)患者依從性好，同意按照研究計(jì)劃進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼內(nèi)手術(shù)史或眼部外傷史(激光虹膜切開(kāi)或激光虹膜成形術(shù)除外)；(2)合并其他類型的青光眼，如原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、各種類型繼發(fā)性青光眼(繼發(fā)性閉角型青光眼、皮質(zhì)類固醇性青光眼、房角后退繼發(fā)性青光眼、新生血管性青光眼、炎癥繼發(fā)性青光眼、真性小眼球和假性剝脫綜合征等)；(3)長(zhǎng)期局部或全身使用糖皮質(zhì)激素或合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病；(4)受試眼的對(duì)側(cè)眼矯正視力低于0.01；(5)孕婦或哺乳期婦女。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)中山大學(xué)中山眼科中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：2021KYPJ177)，并在其監(jiān)督下開(kāi)展。患者均了解本研究目的和方法并自愿簽署受試者知情同意書(shū)。

1.2 方法

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2

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1

眼科檢查 患者入組前均詳細(xì)采集全身情況、病史及用藥情況，并接受完整的眼科?？茩z查。采用裂隙燈顯微鏡(BQ-900，瑞士Haag-Streit公司)檢查眼部情況；采用單面前房角鏡(美國(guó)Ocular公司)檢查房角開(kāi)放程度；采用Goldmann壓平眼壓計(jì)(AT900，瑞士Haag-Streit公司)測(cè)定眼壓；采用ETDRS視力表(美國(guó)Precision Vision公司)測(cè)定最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，并轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)ogMAR視力；采用IOLMaster 700(德國(guó)Carl Zeiss公司)測(cè)量眼球生物學(xué)參數(shù)，包括前房深度、眼軸長(zhǎng)度；采用Humphrey視野計(jì)(Mark Ⅲ，德國(guó)Carl Zeiss公司)檢查視野。

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2

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2

手術(shù)方法 所有手術(shù)均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成。采用全身麻醉或表面麻醉，麻醉方式由術(shù)前評(píng)估決定。一般PEI、GSL和GT選擇同一手術(shù)切口，GSL與GT操作部位相同。(1)PEI 麻醉后常規(guī)行PEI，主切口選擇上方或顳側(cè)寬度為1.8～3.2 mm透明角膜切口，與主切口呈90°方向做透明角膜輔助切口。(2)GSL+GT 完成PEI后，向前房?jī)?nèi)注入黏彈劑；GSL和GT部位根據(jù)術(shù)者情況，可選擇鼻側(cè)或下方操作(包括鼻下或顳下方)；如行鼻側(cè)房角操作，采取患者顳側(cè)為手術(shù)位，調(diào)整患者頭位向鼻側(cè)傾斜35°～40°，調(diào)整手術(shù)顯微鏡向術(shù)者方向傾斜30°～40°，角膜表面涂布黏彈劑，以便在房角鏡下能清晰直視房角結(jié)構(gòu)；在房角鏡輔助下，用大劈核鉤從主切口進(jìn)入對(duì)側(cè)房角并開(kāi)始輕壓虹膜根部，分離粘連房角達(dá)120°，使下2/3功能小梁網(wǎng)及鞏膜嵴可見(jiàn)，完成GSL；房角切開(kāi)刀經(jīng)主切口進(jìn)入前房?jī)?nèi)，將頭端插入小梁網(wǎng)并進(jìn)入Schlemm管，在房角鏡輔助下切開(kāi)Schlemm管內(nèi)壁達(dá)120°，完成GT。沖洗抽吸前房?jī)?nèi)黏彈劑及可能的前房出血，水密角膜切口，平衡鹽溶液形成前房；術(shù)眼涂妥布霉素地塞米松眼膏、質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%毛果蕓香堿眼膏(可選擇)、氯化鈉眼膏(可選擇)，包扎術(shù)眼(視頻1)。

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2

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3

術(shù)后處理 術(shù)后局部用質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸潑尼松龍滴眼液點(diǎn)眼，每晚睡前用妥布霉素地塞米松眼膏點(diǎn)眼，均連續(xù)用藥7 d。7 d后換用非甾體類抗炎滴眼液連續(xù)點(diǎn)眼21 d，采用1%毛果蕓香堿滴眼液連續(xù)點(diǎn)眼28 d。如果術(shù)后局部用藥期間患者眼壓升高則停用糖皮質(zhì)激素類藥物，經(jīng)再次評(píng)估并換用非甾體類抗炎藥物。

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4

術(shù)后隨訪及評(píng)估指標(biāo) 術(shù)后1 d、7 d及1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行術(shù)后評(píng)估，采集末次隨訪數(shù)據(jù)納入分析。主要評(píng)估指標(biāo)為末次隨訪與術(shù)前的眼壓、視力、不同種類抗青光眼藥物應(yīng)用眼數(shù)比較，記錄并發(fā)癥、再次手術(shù)的情況等。參照文獻(xiàn)[15]的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估手術(shù)成功率。手術(shù)完全成功定義為不使用任何抗青光眼藥物下眼壓穩(wěn)定在5～18 mmHg且眼壓較基線下降幅度>20%，無(wú)手術(shù)并發(fā)癥，無(wú)需接受額外的抗青光眼手術(shù)，無(wú)光感丟失。手術(shù)條件成功定義為使用或不使用抗青光眼藥物下達(dá)到上述指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用Shapira-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以表示，術(shù)前與術(shù)后末次隨訪時(shí)眼壓及BCVA的差異比較采用配對(duì)

t

檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以

M

(

Q

，

Q

)表示。采用雙尾檢驗(yàn)法，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)眼手術(shù)前后眼壓及BCVA變化

所有術(shù)眼均順利完成PEI、GSL和120° GT。術(shù)眼術(shù)后末次隨訪平均眼壓較術(shù)前明顯降低，手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=12.260，

P

<0.001)。與術(shù)前比較，術(shù)眼術(shù)后眼壓平均降低13.80(9.10，19.40)mmHg，降幅為51.1%(38.6%，67.1%)。術(shù)眼術(shù)后末次隨訪BCVA較術(shù)前無(wú)明顯變化，手術(shù)前后BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=-0.560，

P

=0.580)(表1)。

表1 術(shù)眼手術(shù)前后眼壓及BCVA比較(x±s)Table 1 Comparison of intraocular pressure and BCVAbetween before and after surgery (x±s)時(shí)間眼數(shù)眼壓(mmHg)BCVA(LogMAR)術(shù)前5028.81±7.810.92±0.11術(shù)后5013.41±4.100.88±0.10t值12.260-0.560P值<0.0010.580 注:(配對(duì)t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力 1 mmHg=0.133 kPa Note:(Paired t-test) BCVA:best corrected visual acuity 1 mmHg=0.133 kPa

表2 手術(shù)前后采用不同數(shù)量抗青光眼藥物眼數(shù)分布(n,%)Table 2 Number of eyes with different number of anti-glaucomamedications before and after operation (n,%)時(shí)間眼數(shù)使用不同數(shù)量抗青光眼藥物眼數(shù)012345術(shù)前506(12)11(22)9(18)16(32)6(12)2(4)術(shù)后5040(80)0(0)5(10)5(10)0(0)0(0)

2.2 術(shù)眼手術(shù)前后局部抗青光眼藥物用量及眼數(shù)分布變化

術(shù)眼術(shù)前平均局部使用降眼壓藥物2(1，3)種，術(shù)后為0(0，0)種。手術(shù)前后使用不同數(shù)量抗青光眼藥物的眼數(shù)分布見(jiàn)表2。

2.3 手術(shù)時(shí)間及手術(shù)成功率

所有術(shù)眼手術(shù)平均持續(xù)時(shí)間為(19.1±4.2)min。手術(shù)完全成功率為80%(40/50)，條件成功率為94%(47/50)。

2.4 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況

術(shù)眼術(shù)后的主要并發(fā)癥為前房積血、一過(guò)性眼壓升高和角膜水腫，發(fā)生率分別為14%(7/50)、14%(7/50)和6%(3/50)，以上并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥處理后均治愈，未見(jiàn)威脅視力的并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)需二次手術(shù)者。

3 討論

本研究首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了PEI+GSL+GT治療中晚期PACG的臨床效果，結(jié)果顯示其總有效率達(dá)到94%以上，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，表明PEI+GSL+GT是一種安全、有效的手術(shù)方式。

MIGS的開(kāi)展為PACG的治療帶來(lái)了革命性的進(jìn)步，尤其是國(guó)際上對(duì)聯(lián)合PEI+GSL的各種類型的GT療效的研究報(bào)道，突顯了其良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，已有Kahook Dual Blade(KDB)、Tanito Microhook(TMH)、顯微玻璃體視網(wǎng)膜刀、房角鏡及微導(dǎo)管輔助的360°小梁切開(kāi)術(shù)(GATT)等各種GT的效果在閉角型青光眼中得到驗(yàn)證。Dorairaj等進(jìn)行的回顧性系列研究分析了PACG患者24例42眼接受KDB輔助下的PEI+GSL+GT，術(shù)后第6、12和24個(gè)月的平均眼壓分別為12.8、13.3和13.5 mmHg，所有患眼眼壓均降低20%，術(shù)后24個(gè)月，69.0%的眼無(wú)需繼續(xù)使用降眼壓藥物。Tanito等對(duì)接受GT(聯(lián)合或不聯(lián)合PEI)的71眼PACG(包括1例混合性青光眼)的手術(shù)效果進(jìn)行回顧性分析，術(shù)眼平均眼壓從20.2 mmHg降至13.9 mmHg，降幅為31%；平均抗青光眼藥物使用數(shù)量從2.8種降至2.5種；最常見(jiàn)的并發(fā)癥為前房積血；平均隨訪1年，64%的患者達(dá)到眼壓≤15 mmHg且眼壓降低幅度達(dá)到≥20%的目標(biāo)。Dorairaj等的研究報(bào)道了接受KDB輔助PEI+GSL+GT的早期(占7.1%)、中期(占31%)和晚期(占61.9%)PACG患者共42眼的療效，術(shù)后12個(gè)月的平均眼壓從基線的(25.5±0.7)mmHg降至(13.3±0.7)mmHg，降低了12.3 mmHg，降幅為47.2%；術(shù)后24個(gè)月降幅為47.1%。中國(guó)僅有1項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了16例早期、中期和晚期PACG患者接受PEI+GSL聯(lián)合小梁消融術(shù)的結(jié)果，平均眼壓從術(shù)前的(33.4±12.4)mmHg降至術(shù)后6個(gè)月的(13.3±1.8)mmHg，用藥種類顯著減少。本研究結(jié)果與上述研究接近，本研究中的患者均為中晚期PACG，為MIGS手術(shù)在中晚期PACG中的應(yīng)用提供了依據(jù)。

從PACG發(fā)病機(jī)制的角度進(jìn)行分析，PEI+GSL+GT用于中晚期PACG的治療有一定的優(yōu)勢(shì)和可行性。PEI有利于解除瞳孔阻滯并且加深前房，有利于房水排出，降低周邊虹膜前粘連(peripheral anterior synechia，PAS)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；GSL用于PAS的機(jī)械性分離，重新開(kāi)放房角；GT可切開(kāi)或去除發(fā)生病變的小梁網(wǎng)，以減少房水流入Schlemm管的阻力，有效降低眼壓，提高患者的生活質(zhì)量。Shokoohi-Rad等研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于PACG的治療，PEI+GSL+GT較PEI+GSL更為有效。

PEI+GSL+GT聯(lián)合手術(shù)的并發(fā)癥較傳統(tǒng)小梁切除術(shù)顯著減少。傳統(tǒng)小梁切除術(shù)的并發(fā)癥包括惡性青光眼、前房積血、持續(xù)性低眼壓以及威脅視力的濾過(guò)泡相關(guān)并發(fā)癥，均可以造成進(jìn)一步的視力損害，或?qū)е率中g(shù)失敗。本研究結(jié)果顯示，PEI+GSL+GT并發(fā)癥很少，以前房積血常見(jiàn)，其發(fā)生率為14%，可自行吸收；其余并發(fā)癥均與白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)，經(jīng)對(duì)癥治療后均可以消退。本研究中手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率與既往研究報(bào)道相似。以上結(jié)果表明，PEI+GSL+GT手術(shù)方式在安全性方面遠(yuǎn)勝于傳統(tǒng)小梁切除手術(shù)。值得關(guān)注的是，本研究部分術(shù)眼術(shù)后發(fā)生一過(guò)性高眼壓，考慮可能與糖皮質(zhì)激素滴眼液的局部應(yīng)用有關(guān)，誘發(fā)皮質(zhì)類固醇性青光眼，停藥后眼壓均下降。皮質(zhì)類固醇性青光眼的發(fā)生可能與糖皮質(zhì)激素受體主要分布在人類小梁網(wǎng)細(xì)胞中以及Schlemm管內(nèi)壁，糖皮質(zhì)激素通過(guò)改變小梁網(wǎng)功能、細(xì)胞外基質(zhì)代謝而引起房水流出通道阻力增加，進(jìn)而引起眼壓升高等機(jī)制有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，不同類型的糖皮質(zhì)激素引起眼壓升高的時(shí)間不同，潑尼松龍滴眼液引起眼壓升高的時(shí)間在用藥后2.5～12周。但是，本研究中皮質(zhì)類固醇性青光眼和一過(guò)性高眼壓發(fā)生率低，且一過(guò)性高眼壓均在術(shù)后約7 d時(shí)消退，其原因在于本研究事先設(shè)定了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠盟幏桨福g(shù)眼術(shù)后7 d將局部用藥改為非甾體類抗炎藥物，也提示糖皮質(zhì)激素藥物的及時(shí)撤換是減少術(shù)后一過(guò)性高眼壓的主要措施。

本研究首次在國(guó)內(nèi)將微創(chuàng)GT引入中晚期PACG的治療，有望改變傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多等困境。其次，本研究創(chuàng)新性地使用大劈核鉤進(jìn)行GSL，減少了手術(shù)中對(duì)虹膜的機(jī)械性損傷，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。另外，本研究簡(jiǎn)化了術(shù)后用藥，由于手術(shù)操作簡(jiǎn)單，術(shù)后前房炎癥反應(yīng)減輕，并及時(shí)撤換類固醇滴眼液，達(dá)到良好效果。

本研究亦存在一些局限性。首先，本研究為系列病例資料的前瞻性觀察性分析，有待設(shè)計(jì)良好的RCT證據(jù)驗(yàn)證本研究結(jié)果；目前PEI+GSL+GT與PEI+小梁切除術(shù)治療PACG的RCT正在進(jìn)行(Clinicaltrials.gov;NCT04878458)，將為MIGS手術(shù)在中晚期PACG治療中的應(yīng)用提供高質(zhì)量、高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其次，本研究隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，需要進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)間觀察以評(píng)估其遠(yuǎn)期療效。

本研究對(duì)PEI+GSL+GT治療中晚期PACG的臨床價(jià)值進(jìn)行了觀察和評(píng)價(jià)，證實(shí)在平均7.5個(gè)月的隨訪中該治療方法是安全、有效的，可為MIGS在PACG治療中的應(yīng)用提供新的思路。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張秀蘭：參與研究選題、研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)收集整理和分析、論文智力性內(nèi)容修改和定稿；宋云河：參與研究資料整理、數(shù)據(jù)收集及分析、論文撰寫(xiě)及修改；林鳳彬、張英哲、梁小紅、魏孟歡、陳姝宇：參與患者隨訪、研究指標(biāo)測(cè)量、數(shù)據(jù)整理和分析、論文修改；聶昕、施繼光、陳太峰：進(jìn)修醫(yī)師，參與患者觀察、研究數(shù)據(jù)提取整理；王貞玉：參與研究數(shù)據(jù)提取和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文修改