睫狀體淋巴瘤臨床診療研究進(jìn)展

2022-11-14 18:59:57狄宇綜述葉俊杰審校

中華實(shí)驗眼科雜志 2022年4期

狄宇綜述葉俊杰審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京 100730

眼內(nèi)淋巴瘤臨床少見，占非霍奇金淋巴瘤的1%，其中98%為B細(xì)胞淋巴瘤，2%為T細(xì)胞淋巴瘤。眼內(nèi)淋巴瘤根據(jù)來源可分為源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，以及源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)的繼發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤；根據(jù)發(fā)病部位可分為玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤和葡萄膜淋巴瘤，后者又可分為虹膜淋巴瘤、睫狀體淋巴瘤和脈絡(luò)膜淋巴瘤。睫狀體淋巴瘤臨床發(fā)病極為罕見，目前國內(nèi)外多為病例報道，因其起病位置隱匿、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易與葡萄膜炎混淆被誤診，從而延誤治療。掌握睫狀體淋巴瘤的臨床表現(xiàn)和眼科影像學(xué)特點(diǎn)，正確選擇和解析各項檢查結(jié)果，有利于該病的早期診斷及治療。本文對睫狀體淋巴瘤近年的臨床診療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床上對睫狀體淋巴瘤的認(rèn)識。

1 睫狀體淋巴瘤的分類及病理類型

睫狀體淋巴瘤可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性睫狀體淋巴瘤常見的病理類型為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，多單眼發(fā)病，沿眼球固有結(jié)構(gòu)浸潤生長，可累及結(jié)膜下或鞏膜外，具有惰性，預(yù)后好，通常不侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；此外，亦可見的病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，T細(xì)胞來源較為少見。繼發(fā)性睫狀體淋巴瘤通常合并全身系統(tǒng)性淋巴瘤，其常見的病理類型為DLBCL；少見的病理類型包括自然殺傷-T細(xì)胞淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤，后兩者侵襲性高，預(yù)后差，需要及時聯(lián)合全身放射治療或者化學(xué)療法以延長患者生命。

2 睫狀體淋巴瘤的眼部表現(xiàn)

睫狀體淋巴瘤的臨床表現(xiàn)與前葡萄膜炎極其相似，主要眼部癥狀包括眼紅、眼痛及視物模糊，眼部體征可見前房炎癥反應(yīng)明顯、角膜后沉著物、前房閃輝、浮游細(xì)胞，甚至假性前房積膿，此外可出現(xiàn)前房積血、虹膜新生血管及繼發(fā)性青光眼，累及虹膜可出現(xiàn)虹膜結(jié)節(jié)，但玻璃體、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜常不受累及。Mashayekhi等提出虹膜結(jié)節(jié)、虹膜新生血管及前房積血是鑒別睫狀體淋巴瘤與葡萄膜炎的關(guān)鍵體征。Batis等提出假性前房積膿是腫瘤細(xì)胞沉積于前房的表現(xiàn)，但其無法與葡萄膜炎導(dǎo)致的前房積膿相鑒別，并非為睫狀體淋巴瘤的特征性眼部表現(xiàn)。Camp等提出發(fā)生繼發(fā)性青光眼的原因主要包括腫瘤細(xì)胞浸潤房角、腫瘤組織壓迫房角及前房積血，其中前2種因素常共同作用導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼的發(fā)生。

3 睫狀體淋巴瘤的眼部檢查

超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)作為一種無創(chuàng)、高清的眼前節(jié)成像技術(shù)，其在睫狀體淋巴瘤的輔助診斷和治療隨診過程中具有較高的臨床價值。UBM能夠直接觀察腫瘤的大小、形態(tài)、累及范圍以及周邊房角的開放程度。睫狀體淋巴瘤的UBM表現(xiàn)可為彌漫性浸潤或占位，睫狀體大多360°環(huán)形受累，亦可見局部受累，均可見周邊部強(qiáng)回聲及內(nèi)部低回聲，此外因睫狀體腫物占位及睫狀體增厚水腫，可導(dǎo)致周邊房角變窄，甚至關(guān)閉，腫瘤細(xì)胞亦可向前浸潤累及虹膜，導(dǎo)致虹膜明顯增厚水等報道不同睫狀體腫物的UBM表現(xiàn)，其中平滑肌瘤表現(xiàn)為局部腫物占位，邊界清晰，內(nèi)部呈均勻高回聲；轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為睫狀體內(nèi)部結(jié)節(jié)樣低回聲；黑色素細(xì)胞瘤表現(xiàn)為局部腫物占位，邊界欠清晰，內(nèi)部呈均勻低回聲，因此根據(jù)不同UBM表現(xiàn)可將睫狀體淋巴瘤與其他睫狀體腫物進(jìn)行鑒別診斷。此外，UBM亦可對睫狀體淋巴瘤的治療效果進(jìn)行隨診，Pei等報道1例雙眼睫狀體套細(xì)胞淋巴瘤的患者，治療前可見睫狀體360°明顯占位性改變，經(jīng)局部放射治療和化學(xué)療法后UBM觀察可見睫狀體占位腫物消失，睫狀體平坦。由此可見UBM對睫狀體淋巴瘤的診斷及治療具有重要作用。

眼部超聲檢查在睫狀體淋巴瘤的診斷中發(fā)揮重要的鑒別作用。睫狀體淋巴瘤常合并較為嚴(yán)重的前節(jié)炎癥反應(yīng)，影響眼底結(jié)構(gòu)的觀察，而眼部后節(jié)超聲可以觀察玻璃體、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)以進(jìn)行鑒別診斷。此外，眼部超聲檢查與UBM聯(lián)合應(yīng)用可全面評估眼部結(jié)構(gòu)受到腫瘤細(xì)胞浸潤情況，通常睫狀體淋巴瘤患者的眼后節(jié)較少受到腫瘤累及，但不排除部分患者合并玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤的情況。Li等報道1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤經(jīng)眼部超聲檢查發(fā)現(xiàn)玻璃體混濁及視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下腫物占位的病例，聯(lián)合UBM檢查后發(fā)現(xiàn)睫狀體腫物占位，可見眼部超聲檢查聯(lián)合UBM檢查可減少漏診的發(fā)生。

眼眶核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能夠清晰顯示眼內(nèi)淋巴瘤的位置、形態(tài)、內(nèi)部特征及其與周圍組織的關(guān)系。Kiratli等報道1例DLBCL經(jīng)MRI的T2加權(quán)像可見低密度腫物浸潤睫狀體且向前房延伸。此外，不同病理類型淋巴瘤MRI的T1和T2加權(quán)像表現(xiàn)為不同強(qiáng)度信號。Ooi等的研究提出自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤MRI的T1加權(quán)像顯示與同肌肉密度的等信號，T2加權(quán)像顯示為高信號，增強(qiáng)后可有不均勻強(qiáng)化。王偉偉等研究提出套細(xì)胞淋巴瘤MRI的T1加權(quán)像為等信號，T2加權(quán)像為略高信號。此外，張蕾等提出正電子發(fā)射斷層與計算機(jī)斷層成像(positron emission tomography-computed tomography，PET/CT)有助于對MALT淋巴瘤和其他侵襲性更強(qiáng)的淋巴瘤的分型以及對眼內(nèi)淋巴瘤與非典型淋巴性增生的鑒別。

4 睫狀體淋巴瘤的診斷

對懷疑為睫狀體淋巴瘤的患者應(yīng)進(jìn)行全面的病史采集、完善的眼科檢查和實(shí)驗室檢查，以排除感染源性或免疫源性葡萄膜炎的可能。睫狀體淋巴瘤的確診需要明確的病理學(xué)依據(jù)，即發(fā)現(xiàn)惡性淋巴細(xì)胞是診斷睫狀體淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，因此眼內(nèi)液或眼部組織的相關(guān)檢查和分析具有重要的診斷價值。

4.1 眼內(nèi)標(biāo)本的獲取方法

房水標(biāo)本前房穿刺獲取房水標(biāo)本應(yīng)用27～30 G針頭連接1 ml注射器，于角膜緣處穿刺進(jìn)入前房，穿刺過程中應(yīng)注意抽取房水量，通常100～200 μl前房水可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)及免疫細(xì)胞化學(xué)分析以鑒別腫瘤細(xì)胞與炎癥細(xì)胞。此外，應(yīng)注意虹膜和晶狀體的位置，以避免相關(guān)副損傷。Mastropasqua等提出前房穿刺抽取房水標(biāo)本對于伴有前房積膿的“偽裝綜合征”具有重要的診斷價值。

虹膜睫狀體組織細(xì)針穿刺獲取虹膜表面腫物應(yīng)用22～27 G針頭連接10 ml注射器，經(jīng)角膜緣進(jìn)入前房后平行虹膜表面，避免接觸瞳孔緣，到達(dá)虹膜表面可疑腫瘤部位穿刺抽取組織。該方法的優(yōu)點(diǎn)是簡便、快捷及并發(fā)癥少；缺點(diǎn)是取材量少，細(xì)胞學(xué)檢測假陰性率高。此外，亦可經(jīng)鞏膜切開進(jìn)行睫狀體組織活檢以獲取足夠標(biāo)本量。

玻璃體標(biāo)本診斷性玻璃體切割術(shù)獲取玻璃體標(biāo)本為診斷睫狀體淋巴瘤的有效方法，聯(lián)合前房穿刺可提高診斷率。Mudhar等的研究提出由于眼內(nèi)淋巴瘤細(xì)胞通常位于玻璃體皮質(zhì)，因此進(jìn)行玻璃體切割時應(yīng)避免單純切割玻璃體中心而降低診斷率。獲取標(biāo)本后首先進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析以明確是否存在惡性淋巴細(xì)胞，其次進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)分析、流式細(xì)胞分析及基因重排分析以確定惡性淋巴細(xì)胞來源。

4.2 眼內(nèi)標(biāo)本的檢測方法

細(xì)胞學(xué)分析和組織病理學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)分析和組織病理學(xué)檢查是診斷睫狀體淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞學(xué)分析常用的細(xì)胞染色方法包括蘇木精-伊紅染色、Giemsa染色及高碘酸-Schiff染色。特征性淋巴瘤細(xì)胞顯微鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大，核質(zhì)比增加，嗜堿性細(xì)胞質(zhì)減少，細(xì)胞核大且不規(guī)則，單個或多個核仁，除瘤細(xì)胞外，顯微鏡下亦可見較多反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、纖維蛋白及壞死細(xì)胞碎片。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素治療或送檢標(biāo)本保存不當(dāng)可導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞降解，從而影響細(xì)胞學(xué)分析的結(jié)果，若反復(fù)多次眼內(nèi)液標(biāo)本細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果仍為陰性，可進(jìn)一步行組織病理學(xué)檢查。

免疫細(xì)胞化學(xué)分析和流式細(xì)胞學(xué)分析免疫細(xì)胞化學(xué)分析和流式細(xì)胞學(xué)分析不僅可對瘤細(xì)胞的來源進(jìn)行分類，亦可提高睫狀體淋巴瘤的診斷率。大部分睫狀體淋巴瘤為B細(xì)胞來源，免疫細(xì)胞化學(xué)分析B細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)為k鏈和λ鏈限制性表達(dá)，k與λ比值≥3或≤0.6為B細(xì)胞淋巴瘤的敏感標(biāo)記，此外亦可檢測B細(xì)胞表面CD19、CD20、CD22、PAX5、CD79a等B細(xì)胞標(biāo)志物。少部分睫狀體淋巴瘤為T淋巴細(xì)胞來源，免疫細(xì)胞化學(xué)分析可見T細(xì)胞標(biāo)志物，如CD3、CD4、CD8及CD30。若獲得標(biāo)本量較少時，可行流式細(xì)胞學(xué)分析，此方法與免疫細(xì)胞化學(xué)分析類似，可檢測多種細(xì)胞表面標(biāo)志物，同時可記錄腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。Missotten等的研究提出應(yīng)用多色流式細(xì)胞學(xué)分析檢測淋巴瘤細(xì)胞表型，其診斷的特異度為100%，敏感度為82%，但反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞或標(biāo)本保存不良可影響其診斷率。

細(xì)胞因子分析白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)由腫瘤B細(xì)胞生成，IL-6由炎性B細(xì)胞生成，檢測眼內(nèi)液標(biāo)本IL-10水平及IL-10與IL-6的比例有助于B細(xì)胞淋巴瘤的診斷。Cassoux等的研究提出將房水標(biāo)本中IL-10濃度>50 pg/ml作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特異度為93%，敏感度為89%，可作為篩查試驗。Wolf等將玻璃體標(biāo)本IL-10/IL-6>1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其特異度為75%，敏感度為74%。因此部分眼內(nèi)液標(biāo)本IL-10/IL-6<1的患者并不能排除眼內(nèi)淋巴瘤的診斷。Costopoulos等應(yīng)用眼內(nèi)液標(biāo)本IL評分對眼內(nèi)淋巴瘤進(jìn)行診斷(interleukin score for intraocular lymphoma diagnosis，ISOLD)，根據(jù)ISOLD評分可分為4類：ISOLD<-4.6，>99%概率排除眼內(nèi)淋巴瘤；-4.6+4.6，>99%概率確診為眼內(nèi)淋巴瘤。經(jīng)隊列驗證，ISOLD診斷眼內(nèi)淋巴瘤的準(zhǔn)確度高達(dá)92%。

基因重排檢測應(yīng)用PCR技術(shù)對免疫球蛋白重鏈和T細(xì)胞受體進(jìn)行基因重排分析有助于B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的診斷。此外，Tuo等對眼內(nèi)淋巴瘤和葡萄膜炎患者的玻璃體標(biāo)本進(jìn)行miRNAs測序，發(fā)現(xiàn)后者玻璃體中miRNAs含量明顯高于前者，有利于眼內(nèi)淋巴瘤和葡萄膜炎的鑒別。

5 睫狀體淋巴瘤的治療

睫狀體淋巴瘤是一種極為罕見的淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，病例報道中眼內(nèi)淋巴瘤的治療方案主要包括放射治療和化學(xué)療法。

5.1 放射治療

眼內(nèi)淋巴瘤對放射治療較敏感，睫狀體淋巴瘤常用的治療方案為外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)，采取的平均照射劑量為40 Gy(30～50 Gy)，分多次進(jìn)行，每次1.5～2.0 Gy，若合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者，選擇的治療方案為全腦放射治療。Pei等報道1例睫狀體套細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)EBRT治療后1個月，患者前房積膿明顯消失、睫狀體腫物消退。然而，高劑量的眼部放射治療能夠?qū)е赂裳邸⒔悄ど掀と睋p、白內(nèi)障及放射性視網(wǎng)膜病變等眼部并發(fā)癥，因此Aronow等提出應(yīng)用低劑量EBRT治療方案，不僅可使腫瘤完全消退，也可減少相關(guān)眼部并發(fā)癥。吳若欣等報道1例葡萄膜淋巴瘤患者經(jīng)低劑量EBRT治療取得較好療效。Li等應(yīng)用另一種放射治療的方法，即逆向強(qiáng)調(diào)放射治療以減少腫瘤周圍組織承受的放射劑量，降低局部不良反應(yīng)。

5.2 化學(xué)療法

因血-眼屏障的存在，全身化學(xué)療法藥物到達(dá)眼內(nèi)濃度有限，而眼局部化學(xué)療法不僅可提高眼內(nèi)藥物濃度，直接到達(dá)并消退眼內(nèi)病灶，還可降低全身不良反應(yīng)。常用的眼內(nèi)化學(xué)治療藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和利妥昔單抗。

甲氨蝶呤 MTX是一種葉酸還原酶抑制劑，通過抑制二氫葉酸還原酶阻礙腫瘤細(xì)胞DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增生。MTX作為淋巴瘤的一線化學(xué)治療藥物，可單獨(dú)使用或與放射治療及其他化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用。因其長期大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，如骨髓抑制、肝腎功能損害及胃腸道反應(yīng)等，玻璃體腔內(nèi)注射MTX成為無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累眼內(nèi)淋巴瘤的首選治療方案。目前，臨床上常用的治療方案為單次劑量400 μg/0.1 ml，每周2次持續(xù)4周，每周1次持續(xù)8周，每月1次持續(xù)9個月，共注射25次。多數(shù)睫狀體淋巴瘤按照上述方案行MTX玻璃體腔內(nèi)注藥可獲得較好治療效果。Di等報道1例睫狀體淋巴瘤繼發(fā)青光眼患者經(jīng)MTX玻璃體腔內(nèi)注藥1次后，虹膜睫狀體水腫明顯消退，前房積膿消失，眼壓降至正常。然而，玻璃體腔內(nèi)反復(fù)注射MTX亦可導(dǎo)致眼部并發(fā)癥，如白內(nèi)障、黃斑病變、玻璃體積血或視神經(jīng)萎縮等的發(fā)生。

利妥昔單抗利妥昔單抗為一種嵌合鼠/人單克隆抗體，其附著于CD20后，不僅可誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，還可誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性，從而使細(xì)胞凋亡。利妥昔單抗適用于MTX治療后復(fù)發(fā)或不耐受MTX不良反應(yīng)的患者，Hashida等對13例玻璃體腔內(nèi)注射MTX反應(yīng)差且不能耐受MTX不良反應(yīng)的原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤患者行玻璃體腔內(nèi)注射利妥昔單抗，復(fù)發(fā)率為55%。玻璃體腔內(nèi)注射利妥昔單抗主要的并發(fā)癥包括一過性高眼壓、虹膜睫狀體炎等，目前尚無其治療睫狀體淋巴瘤的病例報道，因此對其治療的劑量、療程及效果仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，睫狀體淋巴瘤是極為罕見的眼內(nèi)淋巴瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，常見病理類型為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤較為少見。臨床表現(xiàn)與前葡萄膜炎相似，病情進(jìn)展可出現(xiàn)前房積膿和繼發(fā)性青光眼，特征性表現(xiàn)包括虹膜結(jié)節(jié)、虹膜新生血管及前房積血。UBM可見睫狀體淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤或局部腫物占位。細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，免疫細(xì)胞化學(xué)分析、流式細(xì)胞學(xué)分析及基因重排等可提高其診斷率。放射治療、化學(xué)療法或二者聯(lián)合治療為主要的治療方案，通?？色@得較好預(yù)后。

利益沖突

所有作者均聲明不存在任何利益沖突

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