嚴唯佳 綜述 周海燕 嚴宏 審校

1西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院) 陜西省眼科醫(yī)院 西安交通大學醫(yī)學院附屬廣仁醫(yī)院，西安 710004；2陜西省人民醫(yī)院眼科，西安 710068 嚴唯佳現(xiàn)為德國海德堡大學附屬醫(yī)院眼科在讀博士研究生，海德堡 69120

白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎(postoperative endophthalmitis，POE)是嚴重威脅視力的并發(fā)癥，通常由毒力較強的細菌感染導致。據(jù)統(tǒng)計，我國大型眼科機構(gòu)POE的發(fā)病率為0.033%，中小型眼科機構(gòu)的發(fā)病率高達0.11%，發(fā)達國家POE的發(fā)病率為0.012%～0.053%。國內(nèi)外相關(guān)研究指出，術(shù)前眼瞼和結(jié)膜囊聚維酮碘消毒、術(shù)畢前房內(nèi)注射抗生素以及術(shù)后局部應(yīng)用抗生素滴眼液這3種措施對預防POE明確有效。其中，前房注射抗生素可以直接、快速地使眼內(nèi)抗生素達到峰值，抑制術(shù)中操作帶入的細菌。該方法安全、經(jīng)濟，同時提高了藥物的利用率。歐洲白內(nèi)障和屈光外科醫(yī)師協(xié)會于2007年發(fā)表的前瞻性隨機試驗研究結(jié)果表明，前房注射抗生素(頭孢呋辛1 mg/0.1 ml)可以使POE的發(fā)生率降低83%。在美國白內(nèi)障和屈光手術(shù)協(xié)會(ASCRS)調(diào)查中，眼科醫(yī)生在白內(nèi)障術(shù)畢常規(guī)前房內(nèi)注射抗生素的比率從2007年的30%和2014年的50%增加到2021年的66%。目前，世界范圍內(nèi)常規(guī)白內(nèi)障術(shù)畢前房注射抗生素預防術(shù)后細菌性眼內(nèi)炎的比率持續(xù)增加，但臨床醫(yī)生對前房注射抗生素預防POE尚未達成共識。因此，亟需更加有說服力的臨床病例、前瞻性試驗數(shù)據(jù)等為前房注射抗生素提供更好的指導。有關(guān)前房注射頭孢呋辛和萬古霉素的臨床研究較多，近年對前房注射莫西沙星有新的研究成果，本文重點就前房注射抗生素類型、前房注射莫西沙星預防POE的研究進行綜述，以期為POE臨床治療方案的選擇提供參考。

1 前房注射抗生素類型

1.1 頭孢呋辛

頭孢呋辛是第2代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成來達到殺菌活性，同時對β-內(nèi)酰胺酶的破壞具有更高的抵抗力。其對革蘭陽性菌、革蘭陰性需氧菌、淋球菌以及流感嗜血桿菌均有效。2020年的一項前瞻性非隨機研究顯示前房注射頭孢呋辛使細菌性POE發(fā)生率降低約67%。Ma等進行的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)前房注射頭孢呋辛可使POE發(fā)生率降低約86%。

盡管頭孢呋辛被證明可有效預防POE，但需要用生理鹽水稀釋頭孢呋辛粉末以配制適用于前房注射的藥物濃度，配制過程中存在污染和稀釋誤差的風險，進而導致眼內(nèi)毒性和感染。前房注射過量頭孢呋辛可導致黃斑水腫、視網(wǎng)膜血管滲漏、葡萄膜炎、角膜內(nèi)皮細胞毒性、中毒性眼前節(jié)綜合征以及對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏患者可能產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)。目前商品化的頭孢呋辛制劑主要在歐洲及部分發(fā)展中國家使用。前房注射后房水中頭孢呋辛濃度僅在注射后4～5 h內(nèi)高于最低抑菌濃度，這限制了其術(shù)后的有效性。另外，青霉素可能與頭孢菌素發(fā)生交叉反應(yīng)，因此建議對青霉素過敏的患者使用更廣譜的抗生素莫西沙星。

1.2 萬古霉素

萬古霉素是一種廣譜抗生素，對革蘭陽性菌如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和大多數(shù)鏈球菌均有抗菌性，但對革蘭陰性菌的抗菌活性較弱。由于革蘭陽性菌感染在細菌性POE中占比較高，因此，萬古霉素是非常有效的防治眼內(nèi)炎的藥物。2項回顧性隊列研究分別對約14 000和57 000只白內(nèi)障術(shù)眼使用萬古霉素，發(fā)現(xiàn)細菌性POE的發(fā)生率降低89%和88%。至今尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株，同時也未發(fā)現(xiàn)萬古霉素與其他抗生素發(fā)生交叉耐藥反應(yīng)。Moser等研究表明，對青霉素過敏的患者使用萬古霉素可大大降低白內(nèi)障術(shù)后急性細菌性POE的發(fā)生率。

然而，Nicholson等和Todorich等分別以個案報道的形式報道了2例雙眼和4例白內(nèi)障術(shù)畢前房注射萬古霉素后出現(xiàn)嚴重的雙側(cè)缺血性視網(wǎng)膜血管炎，又稱出血性閉塞性血管炎(hemorrhagic retinal vasculitis obliterans，HORV)。2017年，美國視網(wǎng)膜專家學會和ASCRS組成聯(lián)合工作組對36只HORV眼的臨床特征進行描述，包括遲發(fā)性無痛性視力喪失，伴有視網(wǎng)膜出血、局部缺血性血管炎、輕度前房和玻璃體炎癥等。2017年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)表聲明，不建議在白內(nèi)障手術(shù)期間眼內(nèi)注射萬古霉素。因此，越來越多的國家不再選用萬古霉素作為白內(nèi)障術(shù)后預防細菌性POE用藥。

1.3 莫西沙星

由于頭孢呋辛易產(chǎn)生耐藥及變態(tài)反應(yīng)，萬古霉素可能會引起HORV，因此，臨床亟需一種安全、可商業(yè)化的眼內(nèi)應(yīng)用抗生素。莫西沙星是第4代氟喹諾酮類藥物，于1999年在美國被批準用于全身用藥，2003年被批準用于眼科局部用藥，并于2018年12月被中國藥品監(jiān)督管理局批準作為全身用藥。莫西沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型微生物和需氧菌的抗菌作用均較強。作為最新一代氟喹諾酮類代表藥物，莫西沙星逐漸成為全球預防細菌性POE的主流用藥。2017年Cavalcanti等研究證實了前房注射莫西沙星預防細菌性POE的安全性。隨后印度Aravind眼科醫(yī)院進行了大樣本量回顧性病例對照研究，基于600 000例白內(nèi)障手術(shù)發(fā)現(xiàn)，相比對照組，白內(nèi)障術(shù)后前房注射莫西沙星使得細菌性POE發(fā)生率降低了83%；此外，在術(shù)后晶狀體后囊膜破裂的情況下前房注射莫西沙星，POE的發(fā)生率仍從0.48%降至0.21%；未發(fā)現(xiàn)眼前節(jié)毒性反應(yīng)綜合征(toxic anterior segment syndrome，TASS)或角膜內(nèi)皮細胞損傷的病例。迄今，中國、美國、加拿大等地的多項研究均證實前房注射莫西沙星可有效降低POE的發(fā)生率。

2 莫西沙星臨床應(yīng)用的優(yōu)勢

莫西沙星前房注射預防細菌性眼內(nèi)炎的優(yōu)勢首先在于其具有接近中性的pH值和等滲性，可安全用于眼內(nèi)注射。其次，白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)抗生素濃度因前房容積的擴大和房水循環(huán)而迅速下降。為了在較短的時間內(nèi)達到相對較高的抗生素濃度，劑量依賴型抗生素往往比時間依賴型抗生素更為高效。與頭孢呋辛和萬古霉素表現(xiàn)出來的時間依賴型抗菌活性相比，劑量依賴型的莫西沙星可以保持更長久的功效。此外，莫西沙星比頭孢呋辛更能有效減少表皮葡萄球菌對疏水性人工晶狀體的黏附。有研究使用光相干斷層掃描檢查發(fā)現(xiàn)預防性前房注射莫西沙星后黃斑中心和脈絡(luò)膜厚度并無明顯變化。

成本效益對于藥物的臨床使用非常重要。預防性前房注射莫西沙星的成本效益取決于多種因素，包括抗生素的定價、細菌性POE預估的治療成本、發(fā)生率以及患者花費預期等。前房注射莫西沙星成本在不同國家之間存在很大差異，其在印度的成本為0.15美分/劑量，但在美國的成本為20美元/劑量，遠遠高于發(fā)展中國家。Leung等通過比較白內(nèi)障手術(shù)患者接受常規(guī)抗生素與前房注射莫西沙星的成本發(fā)現(xiàn)，無論從社會還是醫(yī)療部門的角度來看，前房注射莫西沙星均具有較好的成本效益。

3 莫西沙星臨床應(yīng)用存在的問題

盡管目前有許多研究已證明白內(nèi)障術(shù)畢前房注射莫西沙星可以減少細菌性POE的發(fā)生，但仍存在潛在風險。首先，仍然缺乏I級證據(jù)證明莫西沙星可持續(xù)有效地維持眼內(nèi)環(huán)境。其次，將莫西沙星作為白內(nèi)障術(shù)畢預防細菌性POE的常規(guī)用藥，有可能導致耐藥菌株比例提高。已有研究結(jié)果顯示，從白內(nèi)障術(shù)后細菌性POE患者分離的常見致病菌中高達33%的表皮葡萄球菌分離株對莫西沙星耐藥。自2004年以來，有研究觀察到凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci，CoNS)對氟喹諾酮類藥物(包括莫西沙星)的耐藥性增強，藥物敏感性從77%降低至43%。2017年美國Bascom Palmer眼科研究所報告也顯示，CoNS眼內(nèi)炎的分離菌株對氟喹諾酮類藥物的耐藥性可持續(xù)20年，其中多達60%的CoNS菌株對莫西沙星耐藥。再者，由于房水循環(huán)和藥物代謝作用，前房注射后莫西沙星無法長時間保持較高的濃度。體外實驗表明，莫西沙星不能在1 h內(nèi)消除所有細菌，而白內(nèi)障術(shù)后角膜傷口需要1周左右的時間愈合。因此，術(shù)畢前房注射莫西沙星只能起到短暫的保護作用。同時鑒于我國的醫(yī)療條件、患者自身衛(wèi)生情況和護理條件，使用莫西沙星預防細菌性POE仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。另外，前房注射莫西沙星還會引起其他的并發(fā)癥。2017年一項眼科調(diào)查研究顯示，前房注射莫西沙星預防細菌性POE時，有5%的眼睛發(fā)生TASS或角膜內(nèi)皮細胞損傷。

至今為止，尚無隨機對照試驗比較前房注射不同抗生素預防細菌性POE的療效和安全性。關(guān)于預防性前房注射抗生素的證據(jù)大多來自世界各地的回顧性系列病例分析、病例對照研究或大型數(shù)據(jù)庫分析收集數(shù)據(jù)的觀察性研究，雖然進行了匯總分析和數(shù)學模型的建立，仍然難以直接比較常用前房注射抗生素之間預防白內(nèi)障術(shù)后細菌性POE的發(fā)生率(表1)。

表1 2017—2022年白內(nèi)障術(shù)后前房注射莫西沙星預防細菌性POE的文獻總結(jié)文獻發(fā)表期刊發(fā)表年份研究類型樣本量抗生素結(jié)果Cavalcanti等[23]J Cataract Refract Surg2017回顧性病例對照研究300莫西沙星前房注射莫西沙星具有安全性Haripriya等[16]Ophthalmology2017回顧性病例對照研究617 453莫西沙星前房注射莫西沙星使細菌性POE發(fā)生率降低71%Melega等[13]J Cataract Refract Surg2018隨機對照臨床試驗3 640莫西沙星前房注射莫西沙星具有預防POE作用Lucena等[24]Arq Bras Ophthalmol2018前瞻性研究1 016莫西沙星前房注射莫西沙星具有安全性Bowen等[25]Br J Ophthalmol2018Meta分析(隨機對照試驗)16頭孢呋辛、萬古霉素、莫西沙星前房注射頭孢呋辛(0.033 2%)、萬古霉素(0.010 6%)及莫西沙星(0.015 3%)后患者細菌性POE發(fā)生率沒有顯著差異Haripriya等[26]J Cataract Refract Surg2019單一回顧性多中心臨床注冊研究2 062 643莫西沙星預防性前房注射莫西沙星可降低伴隨后囊破裂的細菌性POE發(fā)生率Arshinoff等[27]J Cataract Refract Surg2019數(shù)學模型13 982頭孢呋辛、萬古霉素、莫西沙星前房注射莫西沙星具有最高的微生物清除率Rathi等[10]Indian J Ophthalmol2020前瞻性研究42 466頭孢呋辛、莫西沙星前房內(nèi)使用頭孢呋辛和莫西沙星使細菌性POE發(fā)生率降低72%Wang等[1]J Ophthalmol2020Meta分析123 819莫西沙星前房注射莫西沙星可有效預防白內(nèi)障手術(shù)后細菌性POEShenoy等[28]Int Ophthalmol2021回顧性病例對照研究214 782莫西沙星預防性前房注射莫西沙星可降低POE發(fā)生率,并且有助于眼內(nèi)炎消退后視力的提高Bhatta等[29]BMJ Open Ophthal-mol2021回顧性臨床注冊研究111 983莫西沙星預防性前房注射莫西沙星與POE發(fā)生率顯著降低有關(guān)Shorstein等[30]Am J Ophthalmol2021回顧性病例對照研究216 141頭孢呋辛、莫西沙星眼內(nèi)炎病例與頭孢呋辛耐藥性、莫西沙星敏感性有關(guān)Dave等[31]Indian J Ophthalmol2022回顧性病例對照研究66 967莫西沙星前房注射莫西沙星后POE的體征和癥狀相對較輕,對治療有較好的反應(yīng) 注:POE:術(shù)后眼內(nèi)炎

4 小結(jié)

大量的病例對照研究表明，前房注射抗生素已逐漸成為預防POE的一種安全、有效的方法，更多的眼科醫(yī)生將其作為預防POE的常規(guī)方式。盡管如此，前房注射抗生素的作用仍然存在爭議。近期的大型回顧性系列病例分析和病例對照研究的結(jié)果令人信服，但是這些研究均為觀察性設(shè)計，并且在診斷方面也存在不準確性。細菌性POE的發(fā)生率雖然較低，但不意味著其不發(fā)生嚴重威脅視力和生命的并發(fā)癥。在選擇抗生素種類時除了考慮其耐藥性、藥物可獲得性、安全性以及成本效益以外，還應(yīng)該考慮微生物敏感性的地域差異；革蘭陽性菌作為北美、歐洲和澳大利亞常見的病原體，使得頭孢呋辛和萬古霉素成為前房注射的合理選擇，而在印度和中國，革蘭陰性菌引起細菌性眼內(nèi)炎的比例較高，選用莫西沙星可能比頭孢呋辛和萬古霉素更有效。另外，患者的用藥依從性也是一個重要考慮因素。在白內(nèi)障手術(shù)后，患者常規(guī)接受多種滴眼液點眼，各滴眼液的用藥頻率不同可能增加患者不按時用藥的概率，進而增加感染和細菌耐藥的風險。據(jù)報道，不遵循說明書規(guī)范使用滴眼液的患者高達40%。同時，應(yīng)對醫(yī)務(wù)工作者在抗生素的準備和使用方面進行充分培訓，優(yōu)化眼科醫(yī)生的無菌操作，并對患者的抗生素相關(guān)并發(fā)癥進行監(jiān)測。未來仍需大量的多中心隨機對照試驗以評估前房注射抗生素預防POE的療效。

利益沖突