丁芳 王菲 李力 高會(huì)霞 戴二黑 江平 閆會(huì)敏

1 石家莊市第五醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，石家莊 050017；2 石家莊市第五醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，石家莊 050017

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界大范圍的傳播與流行嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，該病傳染性強(qiáng)、傳播速度快，至2022 年5月，已造成超過(guò)5.2 億人感染，600 余萬(wàn)人死亡。 隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)和診療技術(shù)的提高，COVID-19 患者的病死率明顯下降，但觀察發(fā)現(xiàn)， 部分患者治愈出院后會(huì)出現(xiàn)核酸復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象，即患者在連續(xù)2 次及以上核酸檢測(cè)陰性后，隨訪中再次出現(xiàn)核酸檢測(cè)陽(yáng)性，據(jù)統(tǒng)計(jì)核酸復(fù)陽(yáng)的患者數(shù)占總患者數(shù)的5.67%~21.4%。雖然COVID-19 復(fù)陽(yáng)患者大多無(wú)明顯臨床癥狀，但這些患者的具體臨床特征、潛在影響因素等尚不清楚，有必要對(duì)其進(jìn)行密切觀察。

2021 年 1 月，石家莊發(fā)生 1 起 COVID-19 聚集性疫情，以藁城區(qū)增村鎮(zhèn)為主要暴發(fā)地，波及全市各縣區(qū)。 本研究分析了此次疫情中COVID-19 復(fù)陽(yáng)患者的基本特征和臨床特征， 并采用1∶2 病例對(duì)照研究，評(píng)價(jià)影響COVID-19 復(fù)陽(yáng)的危險(xiǎn)因素，以提高對(duì)COVID-19 復(fù)陽(yáng)患者的全面認(rèn)識(shí)， 為COVID-19的防控提供幫助，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

對(duì) 2021 年 1 月 1 日至 2 月 15 日于石家莊市第五醫(yī)院進(jìn)行集中康復(fù)治療的COVID-19 患者進(jìn)行觀察，所有患者每3 天采集一次鼻咽拭子樣本進(jìn)行新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)核酸檢測(cè)。 共收集患者187 例，在集中康復(fù)治療14 d 內(nèi)鼻咽拭子樣本核酸檢測(cè)陽(yáng)性者共23 例，作為復(fù)陽(yáng)組。 按照1∶2 病例對(duì)照研究匹配同一時(shí)期核酸檢測(cè)陰性者46 例作為對(duì)照組，匹配原則為同性別、年齡相差3 歲之內(nèi)。 本研究經(jīng)石家莊市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) (審批號(hào)：2020007)。

二、研究相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

按國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診療?；颊叱鲈恨D(zhuǎn)為集中康復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)：(1) 體溫恢復(fù)正常3 d 以上；(2) 呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；(3) 肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善；(4) 連續(xù)2 次呼吸道樣本核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間至少間隔24 h)。 復(fù)陽(yáng)是指新型冠狀病毒肺炎患者出院后2 周集中康復(fù)治療期間內(nèi)復(fù)查新型冠狀病毒核酸出現(xiàn)陽(yáng)性, 伴或不伴臨床癥狀。

三、研究方法

通過(guò)石家莊市第五醫(yī)院COVID-19 病歷系統(tǒng)收集信息，包括：(1)患者一般資料、流行病學(xué)史、慢性基礎(chǔ)病史；(2)臨床癥狀期的臨床表現(xiàn)、臨床分型、胸部CT 結(jié)果和治療情況；(3)康復(fù)期的臨床表現(xiàn)、治療情況和轉(zhuǎn)為康復(fù)時(shí)的第一次實(shí)驗(yàn)室檢查資料包括血常規(guī)、肝功能指標(biāo)、T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與比值、抗SARSCoV-2 的IgM/IgG 抗體檢測(cè)結(jié)果以及胸部CT 結(jié)果。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(Q,Q)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用 χ檢驗(yàn)。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 單因素條件Logistic 回歸篩選出復(fù)陽(yáng)相關(guān)影響因素有意義的變量(P<0.20)，再將其納入多因素條件Logistic 回歸模型中，并計(jì)算OR 值及其95%CI。

結(jié) 果

一、COVID-19 患者基本特征及流行病學(xué)史

所有患者均為石家莊本地病例，復(fù)陽(yáng)組中男性10 例，女性 13 例；對(duì)照組中男性 20 例，女性 26 例。如表1 所示，復(fù)陽(yáng)組與對(duì)照組年齡與居住地均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-0.61,P=0.545; χ=0.23,P=0.633），復(fù)陽(yáng)組中，有60.87%的患者有慢性基礎(chǔ)疾病，高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ=8.60，P=0.042)。

表1 新型冠狀病毒肺炎復(fù)陽(yáng)組和對(duì)照組患者基本特征

注：：Z 值；：χ 值

項(xiàng)目 組別 統(tǒng)計(jì)值 P 值復(fù)陽(yáng)組 (n=23) 對(duì)照組 (n=46)年齡[歲，M(Q1,Q3)]34.0(27.5,54.0)32.0(27.5,54.0)-0.61a 0.545居住地[例(%)]0.23b 0.633暴發(fā)地 19 (82.61) 40 (86.96)周?chē)h/區(qū) 4 (17.39) 6 (13.04)慢性基礎(chǔ)病[例(%)]8.60b 0.042有14（60.87） 12（26.09）無(wú)9 (39.13) 34 (73.91)

二、COVID-19 患者臨床表現(xiàn)及預(yù)后

所有患者臨床癥狀期的臨床表現(xiàn)、 胸部CT 與臨床分型如表2 所示。 胸部CT 檢查結(jié)果異常主要表現(xiàn)為磨玻璃樣渾濁、斑片狀陰影、滲出影和索條影。 臨床分型以普通型為主，僅對(duì)照組有1 例重型患者。 患者根據(jù)病情接受阿比多爾口服、IFN 霧化、吸氧、中藥制劑及對(duì)癥治療等，無(wú)患者接受激素治療，經(jīng)治療后所有患者病情均好轉(zhuǎn)。 在集中康復(fù)期內(nèi)均接受中醫(yī)康復(fù)療法包括蘭香解毒煎劑、清熱解毒煎劑、穴位貼敷等。 復(fù)陽(yáng)組1 例患者偶有咽干咽痛，對(duì)照組2 例偶有咳痰，其余無(wú)異常癥狀。

表2 不同組別新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現(xiàn)及分型[例(%)]

項(xiàng)目 組別 χ2 值 P 值復(fù)陽(yáng)組 (n=23) 對(duì)照組 (n=46)臨床表現(xiàn)1.36 0.984咳嗽、咳痰 4 (17.39) 7 (15.22)發(fā)熱 2 (8.70) 6 (13.04)鼻塞、流涕、咽痛 2 (8.70) 5 (10.87)腹瀉 0 (0) 1 (2.17)發(fā)熱合并腹瀉、流涕或咳嗽 3 (13.04) 4 (8.70)12 (52.17) 23(45.65)胸部CT 1.27 0.259無(wú)正常 1 (4.35) 6 (13.04)異常 22 (95.65) 40 (86.56)臨床分型1.31 0.868無(wú)癥狀感染 3 (13.04) 5 (10.87)輕型 1 (4.35) 5 (10.87)普通型 19 (82.61) 35 (76.09)重型 0(0) 1 (2.17)

三、COVID-19 患者復(fù)陽(yáng)的影響因素分析

將復(fù)陽(yáng)組與對(duì)照組患者的指標(biāo)納入條件Logistic 回歸做單因素分析， 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示23 例復(fù)陽(yáng)患者中有基礎(chǔ)病史者為14 例， 其比例高于對(duì)照組患者， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR （95%CI）：5.460（1.501~19.861）]，見(jiàn)表 3。將單因素分析中 P<0.20 的指標(biāo)納入條件Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析， 結(jié)果顯示慢性基礎(chǔ)病史是核酸復(fù)陽(yáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素OR=6.931，95%CI：1.335~35.991)。

表3 新型冠狀病毒肺炎患者核酸復(fù)陽(yáng)影響因素的單因素Logistic 回歸分析

項(xiàng)目 組別 Wald χ2值 P 值 OR(95%CI)復(fù)陽(yáng)組(n=23) 對(duì)照組(n=46)慢性基礎(chǔ)病史[例(%)]6.64 0.010 5.460 (1.501~19.861)有14 (60.90) 12 (26.09)無(wú)9 (39.13) 34 (73.91)臨床癥狀期臨床表現(xiàn)[例(%)]0.03 0.868 0.920 (0.346~2.449)11 (47.83) 23 (50.00)無(wú)12 (52.17) 23 (50.00)臨床分型[例(%)]有<0.01 1.000 1.000 (0.485~2.062)無(wú)癥狀感染 3 (13.04) 5 (10.87)輕型 1 (4.35) 5 (10.87)普通型 19 (82.61) 35 (76.09)重型 0 (0) 1 (2.17)胸部 CT 結(jié)果[例(%)]1.20 0.273 3.449 (0.378~31.504)異常 22 (95.65) 40 (86.96)無(wú)異常 1 (4.35) 6 (13.04)臨床癥狀期治療情況[例(%)]0.48 0.489 1.662 (0.394~7.011)抗病毒治療 3 (13.04) 8 (17.39)其它治療 20 (86.96) 38 (82.61)白細(xì)胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)5.91 ± 1.73 6.67 ± 1.62 2.39 0.122 0.767 (0.547~1.074)中性粒細(xì)胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)3.46 ± 1.33 3.83 ± 1.17 1.09 0.296 0.788 (0.503~1.232)淋巴細(xì)胞(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)1.96 ± 0.49 2.27 ± 0.93 1.63 0.201 0.606 (0.281~1.307)紅細(xì)胞比積(%, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)38.94 ± 5.33 39.61 ± 4.55 1.12 0.290 0.905 (0.752~1.089)血紅蛋白量(g/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)133.47 ± 19.35 134.80 ± 17.32 1.03 0.310 0.978 (0.936~1.021)血小板計(jì)數(shù)(×109/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)44.59 ± 3.29 43.01 ± 4.28 2.39 0.122 1.141 (0.965~1.350)D-二聚體[mg/L, M(Q1,Q3)]0.19 (0.19, 0.25) 0.23 (0.19, 0.33) 0.82 0.365 0.1163 (0.003~8.251)CD3+T 細(xì)胞[個(gè)/μL, M(Q1,Q3)]1 455.00 (1 203.50, 1 691.00) 1 634.00 (1 224.25, 2 183.25) 1.83 0.176 0.999 (0.998~1.000)CD4+T 細(xì)胞[個(gè)/μL, M(Q1,Q3)]865.00 (573.00, 944.50) 876.00 (658.50, 1 213.25) 1.00 0.318 0.999 (0.997~1.001)CD8+T 細(xì)胞[個(gè)/μL, M(Q1,Q3)]531.00 (374.00, 663.00) 589.00 (442.00, 756.50) 1.67 0.197 0.998 (0.994~1.001)CD4+/CD8+[M(Q1,Q3)]1.42 (1.13, 2.11) 1.51 (1.20, 1.89) 0.14 0.712 0.890 (0.478~1.656)CD3+T 細(xì)胞比值[%, M(Q1,Q3)]79.00 (59.84, 81.89) 74.10 (62.76, 82.38) 0.30 0.581 1.013 (0.967~1.062)CD4+T 細(xì)胞比值[%, M(Q1,Q3)]39.79 (35.58, 46.42) 41.66 (34.47, 48.08) 0.21 0.644 1.013 (0.959~1.070)CD8+T 細(xì)胞比值[%, M(Q1,Q3)]28.24 (21.65, 34.76) 26.21 (21.69, 30.80) 0.41 0.524 1.031 (0.938~1.135)IgG [例(%)]1.01 0.314 0.026 (0~31.689)236.79 ± 59.24 246.44 ± 60.48 0.32 0.572 1.002 (0.995~1.009)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[U/L, M(Q1,Q3)]26.00 (17.50, 40.20) 25.40 (15.60, 35.50) 1.22 0.269 1.015 (0.989~1.041)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[U/L, M(Q1,Q3)]21.00 (15.50, 25.30) 19.00 (16.60, 25.30) 1.57 0.215 1.032 (0.982~1.085)總膽紅素[μmol/L, M(Q1,Q3)]7.70 (6.30, 10.20) 7.70 (5.80, 9.50) 0.41 0.522 0.953 (0.823~1.104)白蛋白(g/L, images/BZ_25_1333_2203_1402_2251.png)陽(yáng)性 23 (100.00) 40 (86.96)陰性 0 (0) 6 (13.04)IgM [例(%)]1.34 0.247 0.481 (0.139~1.660)陽(yáng)性 18 (78.26) 30 (65.22)陰性 5 (21.74) 16 (34.78)

討 論

SARS-CoV-2 傳染性強(qiáng)，COVID-19 患者核酸復(fù)陽(yáng)的現(xiàn)象受到高度關(guān)注。 本研究結(jié)果顯示患者在初始發(fā)病時(shí)臨床分型各異，以普通型為主，復(fù)陽(yáng)后無(wú)重型患者,大多數(shù)復(fù)陽(yáng)患者有過(guò)肺炎表現(xiàn)，接受抗病毒治療、 中藥治療與對(duì)癥治療后明顯好轉(zhuǎn)， 與既往研究結(jié)果一致，提示復(fù)陽(yáng)與初始發(fā)病時(shí)疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，任何臨床類(lèi)型的患者都可能出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象。

據(jù)報(bào)道多數(shù)核酸復(fù)陽(yáng)SARS-CoV-2 感染者的臨床表現(xiàn)均較初始發(fā)病時(shí)輕或無(wú)臨床癥狀，病情進(jìn)展的病例很少。 本研究也得出了類(lèi)似的結(jié)論：僅有1 例復(fù)陽(yáng)患者有輕微咳嗽， 其他病例均未再次出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等癥狀，肺部CT 影像結(jié)果正常。 有研究表明，COVID-19 患者臨床分型嚴(yán)重程度與SARSCoV-2 病毒載量、存在時(shí)間等相關(guān)，因此，該結(jié)論間接提示復(fù)陽(yáng)患者體內(nèi)可能無(wú)病毒大量增殖。

Gao 等認(rèn)為核酸檢測(cè)方法不準(zhǔn)確、病毒再感染、疾病復(fù)發(fā)和病毒的間歇性脫落等因素均會(huì)導(dǎo)致SARS-CoV-2 感染者核酸檢測(cè)復(fù)陽(yáng)。 由于本研究中所有患者均為集中康復(fù)治療期間出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)，沒(méi)有證據(jù)支持再感染。 除了受核酸檢測(cè)假陽(yáng)性或前期假陰性的影響外，復(fù)陽(yáng)最可能的原因是疾病復(fù)發(fā)和(或)病毒的間歇性脫落。 已有研究表明藥物治療對(duì)復(fù)陽(yáng)也有一定影響，應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素可抑制免疫應(yīng)答，有可能造成繼發(fā)感染或停藥后病情波動(dòng)，進(jìn)而引起復(fù)陽(yáng)的發(fā)生。 由于阿比多爾和IFN 不能完全有效地清除病毒，治療時(shí)可能使病毒暫時(shí)被抑制，在免疫功能低下等條件下病毒再次增殖，引起復(fù)陽(yáng)。 本次研究中所有患者均未使用激素治療，兩組間抗病毒藥物使用情況無(wú)差異，不能支持患者復(fù)陽(yáng)與使用藥物存在關(guān)系，將來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性基礎(chǔ)性疾病史是感染者復(fù)陽(yáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與部分研究結(jié)果一致。有研究已證實(shí)糖尿病及心腦血管病史是COVID-19 患者疾病進(jìn)展及死亡的重要危險(xiǎn)因素，其原因與這些患者因長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致局部細(xì)胞凋亡、壞死，合并感染后更易出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷有關(guān)。 另外，有研究提出COVID-19 患者存在明顯的免疫功能低下，免疫失衡促進(jìn)SARS-CoV-2 感染風(fēng)險(xiǎn)。 本研究還發(fā)

現(xiàn)，復(fù)陽(yáng)患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量低于非復(fù)陽(yáng)患者，T 細(xì)胞數(shù)量與比值有降低趨勢(shì)，提示復(fù)陽(yáng)患者處于較弱的免疫狀態(tài)。 由此推測(cè)，COVID-19 患者核酸復(fù)陽(yáng)的主要原因與機(jī)體的免疫損傷有關(guān)，尤其是合并慢性基礎(chǔ)性疾病的患者，其免疫細(xì)胞長(zhǎng)期處于負(fù)荷和耗竭狀態(tài)， 導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法有效清除殘余病毒，引起間歇性排毒的情況出現(xiàn)。

由于本研究的病例數(shù)相對(duì)較少，同時(shí)患者核酸復(fù)陽(yáng)是否受檢測(cè)方法的影響尚不能完全確定，存在一定的局限性，需從樣本采集、檢測(cè)方法、檢測(cè)試劑等多方面進(jìn)行優(yōu)化。 盡管存在一些不足，但本研究發(fā)現(xiàn)慢性基礎(chǔ)病史可作為影響COVID-19 患者復(fù)陽(yáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明在今后臨床治療中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)慢性基礎(chǔ)病合并COVID-19 的患者， 積極治療進(jìn)行干預(yù)。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

丁芳、王菲：資料收集，整理分析數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，撰寫(xiě)論文；李力、高會(huì)霞：資料收集，實(shí)驗(yàn)實(shí)施；戴二黑、江平：課題設(shè)計(jì)，論文指導(dǎo)；閆會(huì)敏：課題設(shè)計(jì)，論文審閱及修改