耿超 綜述 李亞紅 張琰 審校

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院 天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所 國家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心 天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點實驗室，天津 300384

微生物群是指定植在人體的古細(xì)菌、細(xì)菌、真菌和病毒等微生物種群的集合。共生菌群可棲息于所有與外界相通器官的上皮表面(如皮膚、眼表、口腔、呼吸道、腸道和陰道)，并與宿主共同進(jìn)化，互利共生。胃腸道是人體最大的微生物聚集地[1]。正常的腸道微生物群不僅可促進(jìn)食物消化和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，保護(hù)其共生宿主免受感染，維持腸道穩(wěn)態(tài)，也對宿主的免疫調(diào)節(jié)至關(guān)重要。腸道菌群可刺激抗體、細(xì)胞因子和抗生素等效應(yīng)分子分泌，從而抵抗有害病原體的損傷而穩(wěn)定存在于機體，同時又可向免疫細(xì)胞提供信號，刺激免疫系統(tǒng)發(fā)育[2-3]。腸道微生物群由于其廣泛而重要的作用常常被描述成隱藏的“器官”，這個“器官”主要包含有厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門以及梭桿菌門[4]。腸道微生物群包括有益菌和有害菌，在正常情況下，有益菌和有害菌保持平衡且有益菌起主要作用，維持腸道健康。然而，遺傳因素、年齡、抗生素、飲食和感染均可誘發(fā)腸道微生物群平衡失調(diào)，使有害菌處于主導(dǎo)地位，繼而引發(fā)炎癥、代謝綜合征、自身免疫性疾病、癌癥和神經(jīng)障礙等不同的疾病[5]。大量研究證明，腸道可通過交感和副交感神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，而且腸道微生物群在腸-腦軸中起著重要作用。腸道微生物代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、5-羥色胺、γ-氨基丁酸、色氨酸前體、兒茶酚胺等神經(jīng)活性物質(zhì)與腸道常駐細(xì)胞上的受體結(jié)合，進(jìn)而通過神經(jīng)環(huán)路或內(nèi)分泌途徑，向腸外細(xì)胞發(fā)出信號，靶向大腦內(nèi)受體，調(diào)節(jié)行為與大腦功能[6-7]。同時，大腦也可通過神經(jīng)系統(tǒng)改變腸道微生物群的組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、以及下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)胃腸道和腸神經(jīng)系統(tǒng)。緊張、焦慮和抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常狀態(tài)，一方面可通過神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞釋放到腸腔大量信號分子，直接影響腸道微生物群的組成；另一方面可引起腸道微生物所寄居的環(huán)境，如腸上皮通透性和腸粘液分泌改變，從而間接影響腸道微生物群的平衡[7]。由此，考慮到視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，一些研究者提出了腸-眼軸的概念。目前，越來越多的研究探索腸道微生物群在眼部疾病中的作用[8]。已有結(jié)果提示，角膜病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病、以及與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的眼病都與腸道微生物群失調(diào)有關(guān)，為腸-眼軸的存在提供了有力證據(jù)。本文就近年來關(guān)于腸道微生物群在角膜病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病，以及與系統(tǒng)性疾病相關(guān)眼病中的作用進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物群的作用

腸道是免疫系統(tǒng)的重要所在，并且腸道菌群對免疫系統(tǒng)具有不可忽視的調(diào)節(jié)作用[18]。研究表明，腸道共生菌脆弱擬桿菌可以促進(jìn)誘導(dǎo)性Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的發(fā)育[9]。Treg可分泌抗炎因子并維持自身免疫耐受，阻止炎癥性疾病的進(jìn)展。另外，某些特異性共生微生物(如節(jié)段絲狀細(xì)菌)的定植可誘導(dǎo)腸道固有層的促炎性CD4+輔助性T細(xì)胞17(T helper 17 cell，Th17)的分化，Th17細(xì)胞可通過分泌多種促炎因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17和IL-22，增加抗菌防御能力，免受腸道病原體的感染[10-11]。當(dāng)腸道微生物群發(fā)生改變時，可使Th17細(xì)胞增加，并遷移到腸外淋巴組織成為致病細(xì)胞，參與炎癥和自身免疫反應(yīng)。大量研究報道，腸道微生物群紊亂可導(dǎo)致自身免疫性疾病，特別是自身免疫性眼病的發(fā)生。譬如，免疫介導(dǎo)的炎癥性腸病可由于腸道微生物群紊亂，腸道屏障功能破壞，引起眼部免疫反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)眼部炎癥細(xì)胞浸潤等表現(xiàn)[12]?，F(xiàn)已證明，腸道益生菌干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、子宮乳桿菌、雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的混合物IRT-5可減輕實驗性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis，EAU)和自身免疫性干眼的嚴(yán)重程度[13]。

腸道微生物群對營養(yǎng)物質(zhì)，如碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和維生素的代謝起到重要調(diào)節(jié)作用[14]。厚壁菌和擬桿菌等厭氧菌可將碳水化合物分解發(fā)酵為SCFAs(如乙酸、丙酸和丁酸)[6]。SCFAs可誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生，從而影響促炎和抗炎系統(tǒng)之間的平衡，調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[15]。另有研究表明，多形擬桿菌可通過增加回腸隱窩上皮共脂肪酶的表達(dá)，進(jìn)而增加胰腺甘油三酯脂肪酶和胰脂肪酶相關(guān)蛋白-2的活性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[16]。

腸道微生物群還可通過其結(jié)構(gòu)成分和代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)抗菌蛋白的合成。微生物相關(guān)分子模式(包括各種微生物成分)可激活模式識別受體，導(dǎo)致多種信號通路激活，誘導(dǎo)抗菌蛋白產(chǎn)生，破壞病原體表面結(jié)構(gòu)[14]。腸道內(nèi)乳酸桿菌產(chǎn)生的乳酸可通過降低細(xì)胞內(nèi)pH值，破壞跨膜質(zhì)子動力，以及促進(jìn)其他抗菌物質(zhì)有效穿透革蘭陰性菌的外膜而發(fā)揮抗菌特性[17]。梭菌屬產(chǎn)生的丁酸鹽可誘導(dǎo)Treg，抑制核因子κB的活性，并通過抑制組蛋白去乙?；付a(chǎn)生抗炎作用[6]。另外，鼠李糖乳酸桿菌GG作為一種腸道有益菌，其衍生的可溶性蛋白p40可激活表皮生長因子受體，從而激活PI3K/Akt信號通路，抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)腸屏障功能[18]。此外，SCFAs可結(jié)合位于腸道上皮細(xì)胞的代謝物感受受體GPR43和GPR109A，進(jìn)而激活炎性小體通路，促進(jìn)IL-18的產(chǎn)生。IL-18可以維持腸道上皮完整，促進(jìn)上皮修復(fù)，有利腸道健康[19]。因此，SCFAs可加強上皮屏障的緊密連接，防止腸道內(nèi)有害物質(zhì)進(jìn)入血液，調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。當(dāng)腸道菌群失調(diào)，有益的微生物代謝產(chǎn)物SCFAs減少或病原微生物增多時，腸道屏障功能都會受損[20]。因此，正常的腸道微生物群對宿主有重要的保護(hù)作用；一旦出現(xiàn)微生物群失調(diào)，不僅保護(hù)作用會喪失，甚至還可能引發(fā)宿主疾病。

2 腸道微生物群與眼病

2.1 腸道微生物群與角膜病

角膜位于眼睛的最外層，易受感染和外傷的影響。正常情況下，角膜和結(jié)膜存在眼表微生物群的定植，主要由細(xì)菌、少部分真菌、病毒和寄生蟲構(gòu)成，其中變形菌門、厚壁菌門、放線菌門是3個主要的細(xì)菌門[21]。正常眼表微生物群的組成相對穩(wěn)定，與眼表上皮細(xì)胞共存，并可防止致病微生物定植，在維持眼表免疫和眼表健康中起到重要作用[22]。因此，眼表微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞可能影響眼表面的微生物豐度，進(jìn)而引起眼表上皮細(xì)胞對共生菌的炎癥反應(yīng)，增加致病菌引發(fā)眼部感染的風(fēng)險[23]。

此外，Kalyana Chakravarthy等[24]對比印度真菌性角膜炎患者和健康對照者的腸道微生物組成，結(jié)果顯示，真菌性角膜炎患者腸道微生物群的豐度和多樣性下降，腸道微生物群失調(diào)。具體表現(xiàn)為產(chǎn)丁酸鹽的部分有益微生物，例如巨球型菌屬和毛螺菌屬數(shù)量降低；而有促炎作用的密螺旋體和脆弱擬桿菌豐度增加。該團(tuán)隊進(jìn)一步對細(xì)菌性角膜炎患者的糞便進(jìn)行分析，得到相似結(jié)果，即健康對照組中存在更豐富的抗炎、抗致病菌、有益的細(xì)菌和真菌；而細(xì)菌性角膜炎患者由于腸道細(xì)菌和真菌失調(diào)，促炎和致病的微生物更為豐富[25]。這些患病人群中的流行病學(xué)證據(jù)提示腸道微生物群與眼表疾病密切相關(guān)。

在動物實驗中，腸道微生物產(chǎn)酸擬桿菌可通過IL-1β信號刺激無特異性病原菌的瑞士韋伯斯特小鼠眼相關(guān)淋巴組織中IgA的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)眼表分泌型IgA水平，從而對其眼表產(chǎn)生廣泛的免疫保護(hù)作用[26]。此外，一項銅綠假單胞菌誘導(dǎo)細(xì)菌性角膜炎的動物研究顯示，無菌小鼠和無特異性病原體的抗生素給藥小鼠均表現(xiàn)為腸道微生物數(shù)量降低，IL-1β表達(dá)水平下降，中性粒細(xì)胞分化能力減弱，最終使宿主對銅綠假單胞菌誘導(dǎo)角膜炎的易感性增加。因此，我們推測腸道微生物群可能以一種IL-1β依賴的方式提供信號，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞在眼組織浸潤的數(shù)量，進(jìn)而抵抗角膜感染[27]。除角膜感染外，Liu等[28]還在小鼠模型中研究了腸道微生物群對角膜神經(jīng)再生的作用；該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)口服抗生素可導(dǎo)致腸道微生物群組成改變，從而影響免疫細(xì)胞的分布和功能；在機械磨損小鼠角膜上皮后，角膜基因表達(dá)譜改變，神經(jīng)密度降低。值得注意的是，在抗生素處理后，角膜再生受損，同時C-C趨化因子受體2(C-C chemokine receptor type 2，CCR2)陰性巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯降低。而CCR2陰性巨噬細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移或益生菌及糞便移植，均可促進(jìn)角膜神經(jīng)再生。不僅如此，該團(tuán)隊還進(jìn)一步證明了抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)也會通過調(diào)控角膜CCR2陰性巨噬細(xì)胞分布損害出生后小鼠的角膜發(fā)育[29]。盡管具體作用機制尚需深入研究，然而腸道微生物群在角膜疾病中已顯示出重要作用，為角膜疾病的治療以及發(fā)病機制的研究提供了新的方向和思路。

2.2 腸道微生物群與葡萄膜炎

葡萄膜炎是一組涉及虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)盤和玻璃體的眼內(nèi)炎癥性疾病的總稱。一項對印度南部人群中葡萄膜炎患者和健康對照者的腸道微生物群分析顯示，葡萄膜炎患者腸道菌群豐度和多樣性整體下降。具體而言，鏈球菌等具有促炎和致病特性的微生物增加；而有抗炎作用和有益的微生物，如糞桿菌屬、擬桿菌屬、毛螺菌屬和瘤胃球菌屬減少[30]，初步提示腸道微生物群和葡萄膜炎的相關(guān)性。

葡萄膜炎按發(fā)病部位可分為前葡萄膜炎、后葡萄膜炎及中間葡萄膜炎。部分急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)患者呈現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27陽性[31]，而這些患者腸道中連蛋白表達(dá)上調(diào)，腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)降低，使腸道通透性增加，最終腸道微生物代謝產(chǎn)物入血，沉積在葡萄膜，引起局部免疫反應(yīng)，促進(jìn)葡萄膜炎的發(fā)生與進(jìn)展[32]。在動物實驗中，Lin等[33]對表達(dá)人HLA-B27基因的大鼠和野生型大鼠的盲腸微生物群進(jìn)行16S rRNA基因測序，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)基因大鼠腸道理研菌屬減少，而與人類關(guān)節(jié)炎發(fā)生有關(guān)的帕拉普氏菌屬增加，這提示HLA-B27可能通過改變腸道微生物群而參與AAU的病理過程。

葡萄膜炎還可根據(jù)病因分為感染性和非感染性葡萄膜炎，后者主要指T細(xì)胞驅(qū)動、靶向神經(jīng)視網(wǎng)膜的自身免疫性葡萄膜炎。自身免疫性葡萄膜炎可繼發(fā)于累及多器官的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。白塞病是一種累及多系統(tǒng)的慢性且易復(fù)發(fā)的炎癥性疾病，其發(fā)病可能與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，在眼部以葡萄膜炎為主要變現(xiàn)[34]。Ye等[35]對白塞病患者和健康對照者糞便樣本進(jìn)行分析，結(jié)果表明白塞病患者腸道微生物群組成顯著改變，有更豐富的條件致病菌和促炎細(xì)菌；然而健康對照者富含產(chǎn)丁酸菌和產(chǎn)甲烷菌等有益菌，有利于保護(hù)腸上皮的完整性；這一研究提示腸道微生物群在白塞病相關(guān)眼病的發(fā)病過程中可能起到重要作用。

腸道微生物群在自身免疫性葡萄膜炎發(fā)病機制中的作用是近年來眼免疫領(lǐng)域的研究熱點。EAU模型是研究自身免疫性葡萄膜炎的經(jīng)典動物模型。通常用光感受器間類視黃醇結(jié)合蛋白(interphotoreceptor retinoid binding protein，IRBP)和完全弗氏佐劑的混合乳化劑免疫小鼠而誘發(fā)EAU。然而，健康眼睛中的血-視網(wǎng)膜屏障可隔離免疫系統(tǒng)和眼部抗原，因此只有當(dāng)視網(wǎng)膜特異性T細(xì)胞在眼外被激活時，才能穿越血-視網(wǎng)膜屏障，識別視網(wǎng)膜抗原，進(jìn)而誘發(fā)葡萄膜炎[36]。Horai等[37]構(gòu)建了新型自發(fā)性自身免疫性葡萄膜炎的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該小鼠表達(dá)針對IRBP第161～180氨基酸殘基的特異性T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)。他們利用這一TCR轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，腸道微生物可作為非同源性抗原，與克隆型自身反應(yīng)性TCR反應(yīng)并傳遞信號，導(dǎo)致視網(wǎng)膜特異性T細(xì)胞在腸固有層被激活，而這一激活過程與內(nèi)源性IRBP無關(guān)。此時，活化的視網(wǎng)膜特異性T細(xì)胞能夠突破完整的血-視網(wǎng)膜屏障，這一研究結(jié)果提示腸道微生物群對自身免疫性葡萄膜炎的可能致病作用及其免疫過程[38]。此外，在EAU小鼠模型中，Nakamura等[39]發(fā)現(xiàn)口服抗生素可明顯減輕葡萄膜炎的嚴(yán)重程度，而腹腔內(nèi)注射則無明顯效果。這可能由于口服廣譜抗生素引起腸道微生物群改變，從而導(dǎo)致腸道和腸外淋巴組織，尤其是眼中的炎性因子、效應(yīng)T細(xì)胞和Treg的改變，從而減輕葡萄膜炎的嚴(yán)重程度。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道形態(tài)和基因表達(dá)的改變先于葡萄膜炎的發(fā)生，并且口服腸道微生物的代謝產(chǎn)物SCFAs可誘導(dǎo)腸道固有層和頸部淋巴結(jié)的Treg分化，促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)并抑制白細(xì)胞從腸道向眼部的遷移，從而減輕葡萄膜炎的嚴(yán)重程度[40]。類似地，在另一項研究中，無菌或口服廣譜抗生素的EAU小鼠，由于腸道微生物負(fù)荷降低，減少巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在視網(wǎng)膜的浸潤，眼引流淋巴結(jié)中Treg增加，Th1和Th17細(xì)胞減少，最終減輕葡萄膜炎的嚴(yán)重程度[41]。此外，有研究顯示，在EAU的發(fā)病過程中會出現(xiàn)腸道微生物群的組成改變，腸緊密連接蛋白Occludin-1的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道形態(tài)、基因表達(dá)譜和腸道屏障功能改變[42]。

總結(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)，目前關(guān)于腸道微生物群導(dǎo)致自身免疫性葡萄膜炎發(fā)生的機制主要有3種：(1)腸道微生物群與眼部抗原間的交叉分子模擬機制。(2)腸道微生物群改變，導(dǎo)致Th17細(xì)胞和Treg比例失衡，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的特定細(xì)菌增加，而促進(jìn)Treg分化的細(xì)菌減少，增加了疾病的易感性。(3)腸道菌群紊亂，損害腸道屏障功能，使致病微生物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液或淋巴液，并向眼部移位，進(jìn)而觸發(fā)免疫反應(yīng)[39,42]。

2.3 腸道微生物群與年齡相關(guān)性黃斑變性

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種多因素的疾病，主要發(fā)生在老年人群中。早期AMD主要表現(xiàn)為膠樣或透明玻璃膜疣。隨著病情進(jìn)展，主要發(fā)展為以萎縮和非滲出為特征的干性AMD和以脈絡(luò)膜新生血管和滲出為特征的濕性AMD。目前，抗血管內(nèi)皮生長因子是濕性AMD的主要治療方法，而干性AMD仍然缺乏有效的治療方法。有研究提出不健康的飲食習(xí)慣、腸道菌群失調(diào)、吸煙與輕度炎癥等可增加AMD的風(fēng)險。而微量營養(yǎng)素和維生素的攝入可延緩早期甚至晚期AMD的進(jìn)展[43-44]。

腸道微生物可調(diào)節(jié)食物的消化和吸收，維持腸道穩(wěn)態(tài)。腸道微生物群的組成可根據(jù)飲食習(xí)慣而不同。一項AMD患者和健康對照者的腸道微生物群組成分析顯示，AMD患者腸道富含更多的扭鏈瘤胃球菌、顫桿菌、厭氧菌種和真桿菌屬，這些菌群與黏蛋白降解、腸道通透性增加和促炎因子升高相關(guān)；而在健康對照者腸道中，調(diào)節(jié)病原體免疫反應(yīng)的埃氏擬桿菌的豐度則有所增加[45]。因此，人群調(diào)查結(jié)果初步提示腸道微生物群與AMD的相關(guān)性。

另一方面，動物實驗也表明高糖、高脂飲食可通過改變腸道微生物群而影響AMD的進(jìn)展。Andriessen等[46]對高脂飲食和常規(guī)飲食小鼠激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管后發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飲食小鼠相比，高脂飲食小鼠脈絡(luò)膜新生血管數(shù)量增加60%。由于高脂飲食誘導(dǎo)腸道微生物群失調(diào)，導(dǎo)致腸道屏障功能降低，使微生物代謝產(chǎn)物異位進(jìn)入全身循環(huán)，從而觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加劇AMD脈絡(luò)膜新生血管生成。而將常規(guī)飲食小鼠糞便微生物移植到高脂飲食小鼠體內(nèi)，可顯著降低腸道通透性，緩解AMD脈絡(luò)膜新生血管。Rowan等[47]用高糖飲食誘導(dǎo)野生型小鼠，出現(xiàn)了脂褐素積累，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮和光感受器細(xì)胞丟失等與人類干性AMD類似的癥狀。相反，低糖飲食或高糖飲食后改為低糖飲食的小鼠腸道微生物代謝產(chǎn)物，尤其是5-羥色胺水平升高，則對AMD產(chǎn)生保護(hù)作用，可使小鼠不發(fā)生AMD或逆轉(zhuǎn)已有的AMD表型。以上研究表明腸道微生物群在AMD的進(jìn)展中起到重要作用，且不同飲食可導(dǎo)致腸道微生物組成的豐度不同。因此，健康的飲食可能通過影響腸道微生物群而對AMD有潛在的保護(hù)作用[48]。

2.4 腸道微生物群與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病是一種以體內(nèi)血糖水平升高為主要特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)占絕大部分，其病因可能與高糖、高熱量飲食和運動減少導(dǎo)致的肥胖有關(guān)[49]。在高脂飲食飼喂的小鼠中，由于腸道微生物群的改變可能會導(dǎo)致腸道中產(chǎn)生過量的脂多糖。脂多糖可降低腸緊密連接蛋白的表達(dá)，增加腸道通透性，提高血液中促炎脂多糖的含量，從而促進(jìn)炎性因子的表達(dá)并加重高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。然而口服益生菌沙克乳桿菌OK67，可降低高脂飲食誘導(dǎo)的腸道微生物群脂多糖的水平，抑制體重增加，改善高血糖和肥胖[50]。因此，腸道微生物群的改變可能與高脂飲食誘導(dǎo)的T2D有關(guān)。另有研究表明，1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)也與腸道微生物群改變有關(guān)。T1D是以胰島β細(xì)胞破壞為特點的自身免疫性糖尿病。適配器蛋白MyD88作為多重先天性免疫受體，可識別微生物刺激，并且對T1D的發(fā)展有重要作用。無特異性病原體的非肥胖型MyD88敲除鼠不發(fā)生T1D，而在無菌條件下則發(fā)展為T1D。因此，MyD88蛋白缺乏，可因腸道微生物群的不同而對T1D的進(jìn)展產(chǎn)生不同的影響[51]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病在眼部的常見并發(fā)癥。有研究顯示，DR與飲食誘導(dǎo)的腸道微生物群改變有關(guān)。間斷禁食的db/db小鼠可發(fā)生腸道微生物群重建，引起硬壁菌增加。硬壁菌可調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝，促進(jìn)具有神經(jīng)保護(hù)作用的?；切苋パ跄懰猁}(tauroursodeoxycholate，TUDCA)增加。TUDCA可穿過血-視網(wǎng)膜屏障，發(fā)揮對視網(wǎng)膜的神經(jīng)保護(hù)作用；同時，位于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上的TUDCA受體TGR5有重要的抗炎作用，可阻止DR的進(jìn)展[52]。盡管已經(jīng)有大量的研究證明腸道微生物群在免疫及代謝水平上與糖尿病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)，但是關(guān)于DR與腸道共生菌之間的相互作用機制仍需進(jìn)一步探索。

2.5 腸道微生物群與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的眼病

2.5.1Graves眼眶病 Graves病(Graves disease，GD)是一種自身免疫性疾病，GD患者由于自身抗體與促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor，TSHR)結(jié)合，刺激甲狀腺激素過度分泌，影響機體代謝，主要癥狀為體重減輕、心率加快、疲勞和眼部異常。甲狀腺相關(guān)眼病是最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。眼眶成纖維細(xì)胞的TSHR可能是自身免疫反應(yīng)的靶點。此外，TSHR也可在棕色脂肪組織中表達(dá)。在大多數(shù)Graves眼眶病(Graves orbitopathy，GO)患者中，由于TSHR刺激抗體的存在，眼眶內(nèi)TSHR活化，促進(jìn)脂肪組織形成[53]；擴(kuò)張的眼外肌和脂肪組織使眼球突出，出現(xiàn)復(fù)視；而眼瞼閉合不完全又可導(dǎo)致角膜干燥和暴露性角膜炎[54]。已知腸道微生物群與自身免疫性疾病有關(guān)，因此腸道微生物可能引起自身抗體的產(chǎn)生而參與GD的發(fā)病。目前已有研究顯示，GD患者相比于健康對照者腸道微生物組成差異顯著，腸道平衡失調(diào)[55]。相似地，GO患者糞便樣品的16S rRNA基因測序分析也發(fā)現(xiàn)細(xì)菌菌落多樣性明顯降低，糞便微生物群組成明顯與正常對照組不同[56]。因此，腸道微生物群可能為GO的診斷和治療提供新思路。

2.5.2Sj?gren綜合征相關(guān)的干眼 Sj?gren綜合征是一種與自身免疫相關(guān)的疾病，以外分泌腺慢性淋巴細(xì)胞浸潤為特征。在眼部，因淚腺受累引起淚液分泌減少，以而導(dǎo)致干眼發(fā)生[57]。Wang等[58]研究證明，無菌小鼠可形成類似人類Sj?gren綜合征的自發(fā)性角結(jié)膜炎癥狀，伴有角膜屏障破壞，結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度降低和淚腺炎癥細(xì)胞浸潤。而無菌小鼠接受常規(guī)小鼠糞便微生物移植后，可逆轉(zhuǎn)角結(jié)膜炎，改善干眼癥狀。因此，腸道微生物可在維持眼表穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。另外，抗生素處理的Sj?gren綜合征小鼠則使致病性微生物如腸桿菌屬和埃希氏菌屬增加，有益微生物如普氏糞桿菌及其代謝產(chǎn)物SCFAs減少，進(jìn)而破壞腸道屏障，減少Treg，增加促炎因子，最終加重干眼癥狀[59]；而益生菌混合物則可以改善干眼癥狀[60]。由此可知，抗生素、益生菌以及糞便微生物移植在動物實驗中可能通過改變腸道微生物組成而改善Sj?gren綜合征相關(guān)的干眼癥狀，為人類干眼的治療提供可能的途徑。

3 總結(jié)與展望

腸道微生物群在眼病中發(fā)揮著重要作用。諸多研究表明，腸道微生物群失調(diào)可誘發(fā)眼??；而多種眼病也常伴隨腸道菌群的改變。目前研究結(jié)果提示，腸道微生物群可通過調(diào)節(jié)免疫平衡，影響眼表免疫細(xì)胞的數(shù)量和分布，對角膜產(chǎn)生保護(hù)或損傷；葡萄膜炎、AMD、DR、GO、Sj?gren綜合征相關(guān)干眼均可引起腸道微生物菌群失調(diào)，導(dǎo)致代謝或免疫系統(tǒng)紊亂和疾病的發(fā)生。另外，大量動物實驗表明，益生菌、抗生素、以及糞便微生物移植均可通過改變腸道微生物群的組成和數(shù)量而影響眼病的進(jìn)展。然而，這一潛在的治療手段目前尚處于研究階段，腸道微生物群與人類眼病之間的具體作用機制仍需深入研究。同時腸道微生物群龐大而復(fù)雜，對全身組織、器官都有不可忽視的作用，因此，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群治療眼病是否會對其他器官產(chǎn)生影響仍不得而知。但是，現(xiàn)有研究已為腸-眼軸的存在提供了證據(jù)，并為未來眼科疾病的治療提供了新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突