姚開虎 胡亞紅 袁林

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學(xué)國家重點學(xué)科/教育部兒科重大疾病研究重點實驗室，北京 100045）

百日咳全國病例數(shù)（不含香港、澳門特別行政區(qū)和臺灣地區(qū)）自2010年報告的1 764例后逐漸呈現(xiàn)出明顯增長趨勢，2019 年達到30 027 例［1］。臨床疑診和實驗室確診百日咳兒童病例的年齡分布顯示，小于1 歲的嬰兒病例明顯居多，達到79.2%和77.3%［2］。2004~2019 年全國監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示嬰兒占比達到53.43%；嬰兒占比隨年份明顯上升，2010 年超過50%，2013 年后均超過60%［1］。同時，因為嬰兒社會接觸范圍有限，嬰兒百日咳病例?？勺穯柍鼋佑|咳嗽患者的流行病學(xué)史。黃輝等［3］報道198 例兒童百日咳中，明確有咳嗽患者密切接觸史者113例（57.1%）。但是，因為缺少實驗室檢測條件等客觀原因，常有漏診、誤診嬰兒百日咳的現(xiàn)象，關(guān)注其密切接觸者感染狀況并進行管理的研究更少。因此，臨床還需提高對嬰兒百日咳流行病學(xué)意義及其臨床特征的認識。

1 嬰兒百日咳的流行病學(xué)意義

1.1 嬰兒病例是百日咳存在持續(xù)社區(qū)傳播的明確證據(jù)

分析嬰兒百日咳病例的時間、空間特征，發(fā)現(xiàn)嬰兒百日咳確診病例呈現(xiàn)明顯的散發(fā)狀態(tài)，嬰兒病例之間極少有直接流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。對于人類唯一宿主的百日咳鮑特菌來說，單純基于嬰兒病例很難實現(xiàn)持久的社區(qū)傳播。當(dāng)前嬰兒百日咳的傳染源主要是家庭生活中密切接觸的年長兒和成人病例［4］。張喆等［5］研究了211 例百日咳兒童病例，其中187 例為嬰兒，132 例發(fā)病前有咳嗽患者接觸史，其中127 例（96.2%）為家庭成員。不過這一結(jié)論只解釋了嬰兒百日咳感染的可能來源，并不能反映百日咳持續(xù)社區(qū)傳播的狀況。散發(fā)的嬰兒百日咳實際上只是百日咳社區(qū)傳播過程中受到關(guān)注并診斷出的“顯性”病例，其他在維持百日咳社區(qū)傳播中發(fā)揮作用的病例，大多因為無明顯癥狀或輕癥而未就診，或因漏診和誤診等原因而未能識別和上報，是百日咳社區(qū)傳播過程中的“隱性”病例。

1.2 嬰兒病例也是百日咳社區(qū)傳播的重要傳染源

既往嬰兒百日咳傳染源研究中，幾乎都隱藏著“嬰兒接觸的陽性年長兒或成人就是其傳染源”的認識。傳染源的判斷，或者傳染鏈條的構(gòu)建是一個復(fù)雜的流行病學(xué)調(diào)查過程，不能由年齡或活動范圍等單一因素決定。一個傳染源即可導(dǎo)致嬰兒發(fā)生感染。但是，開展嬰兒百日咳密切接觸者主動檢測，往往會有很多陽性結(jié)果。深圳市兒童醫(yī)院的一項研究中檢查了270例兒童百日咳病例的617 名家庭密切接觸者，其中173 例百日咳病原學(xué)陽性（28.0%），涉及父母親、（外）祖父母、兄弟姐妹和其他（包括叔、嬸、姑姑、舅舅、舅媽、姨、姑婆、保姆）接觸者［6］。雖然，嬰兒病例和這些陽性接觸者有可能源于同一個患者。但是，因為嬰兒病例有更多與其他人親密接觸的機會，最大可能性是嬰兒傳染了更多密切接觸者。在這個過程中，母親常常是首當(dāng)其沖的感染者。因此，筆者認為判斷母親是否是嬰兒的傳染源最為困難，對尚在哺乳階段的嬰兒病例尤其如此。

嬰兒百日咳傳染密切接觸的家屬或看護人員，他們又將病原帶回社區(qū)。從這個意義上來說，臨床診斷和上報的嬰兒百日咳還可能是多條社區(qū)傳播鏈的開端。不難推測，嬰兒百日咳病例一定是百日咳社區(qū)傳播網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點。

1.3 嬰兒百日咳給疫苗免疫提出了更高和更急迫的要求

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將預(yù)防百日咳的核心目標確定為預(yù)防嬰幼兒，尤其是嬰兒的重癥百日咳［7］。為確保核心目標的實現(xiàn)，必須改進疫苗和疫苗免疫策略。對廣泛使用的無細胞百日咳疫苗的局限性已有總結(jié)［8］，研制出更為安全有效的疫苗勢在必行。相對來說，優(yōu)化免疫策略可能是當(dāng)前更為切實可行的選擇。首先，嬰兒尤其是3 月齡以下的小嬰兒?；及偃湛?，提示母傳抗體不能提供保護。北京的一項調(diào)查結(jié)果顯示母親和新生兒的百日咳毒素IgG 抗體（PT-IgG） 水平在檢測線以下分別占70.0% 和74.7%，<40 IU/mL 者更是高達96.4%和97.4%［9］。其次，全國百日咳報告病例，以及幾項單中心確診百日咳嬰兒病例的月齡分布數(shù)據(jù)均有以下相似特點［2，6，10］：<3 月齡（未到疫苗接種月齡）、3~<6月齡（基礎(chǔ)免疫階段）和6~<12 月齡各約占1/3。說明基礎(chǔ)免疫階段及其以后的嬰兒仍可感染百日咳，現(xiàn)用疫苗及免疫接種程序通過主動免疫策略無法完全保護嬰兒，整個嬰兒期都要警惕百日咳。雖然基礎(chǔ)免疫不能完全預(yù)防嬰兒患百日咳，但疫苗接種可明顯減少重癥百日咳和死亡［11］。

為了針對性保護嬰兒百日咳，歐美已經(jīng)開始實施孕期接種，可有效預(yù)防尚未到接種月齡的小嬰兒患百日咳［4］。若孕期未接種，則對產(chǎn)后母親及其家庭成員和新生兒密切接觸者進行接種，給嬰兒以嚴密保護，即采用“繭策略”（cocoon strategy）保護嬰兒，但此措施實施起來依從性較差［4］。此外，很多國家將百日咳疫苗免疫接種起始年齡提前至6 周齡，WHO 也推薦6 周齡接種，6月齡內(nèi)完成基礎(chǔ)免疫［7］。上述預(yù)防措施，仍然不能完全阻斷百日咳的社區(qū)傳播，嬰兒百日咳仍無法完全避免。針對這一客觀事實，歐美等發(fā)達國家已經(jīng)開展從出生到老年的全生命周期百日咳疫苗接種程序［12］，這可視為在全社會層面上對嬰兒人群實施的“繭策略”。

2 嬰兒百日咳的臨床特點

2.1 疫苗時代的嬰兒百日咳病例常有典型臨床表現(xiàn)

疫苗時代，母親通過兒童期疫苗接種所獲百日咳抗體到孕齡時已幾乎消失殆盡，大部分新生兒母傳抗體水平都很低［9］，這和疫苗前時代明顯不同。現(xiàn)階段臨床病例的總結(jié)報道顯示，嬰兒百日咳常有典型咳嗽表現(xiàn)。吳少珍等［13］研究顯示，雖然≥3月齡百日咳患者超過90%有陣發(fā)性連聲咳，明顯高于<3 月齡患者，但后者也達到了70.73%。唐琦欽等［14］研究表明，未接種疫苗的嬰幼兒百日咳（67.5%<3 月齡）中，高達85.1%的患兒有痙攣性咳嗽。張喆等［5］報道211 例百日咳患兒（嬰兒占88.6%），75.4%有夜間陣發(fā)性劇烈咳嗽，41.7%陣發(fā)性咳嗽伴青紫，28.9%有雞鳴樣回聲。黃輝等［3］報道百日咳確診病例198例（嬰兒158例，占79.8%），痙攣性咳嗽發(fā)生率73.7%，咳嗽后發(fā)紺31.3%，咳嗽伴嘔吐17.7%，吸氣性吼聲12.1%。朱慧慧等［15］報道≤3月齡百日咳入院時達到臨床診斷標準的比例（90.32%） 高于>3 月齡患兒（72.56%），且其痙攣樣咳嗽（52.42%）、雞鳴樣回聲（33.87%）、咳嗽后嘔吐（35.48%）、發(fā)紺（53.23%）的比例也更高。嬰兒百日咳在咳嗽發(fā)作時，一個呼氣相內(nèi)的咳嗽次數(shù)通常不及年長兒和成人典型病例那么多或密集成串，可能僅表現(xiàn)為只有連續(xù)2~4次咳嗽，而間之以憋氣。嬰兒百日咳無咳嗽或無明顯咳嗽，而只有陣發(fā)性呼吸暫停、青紫或窒息的患兒較少，但這種患兒容易被忽略而貽誤診治時機，尤需警惕。

2.2 嬰兒百日咳重癥多，死亡風(fēng)險高

嬰兒百日咳可出現(xiàn)頻繁呼吸暫停、重癥肺炎、高白細胞血癥、肺動脈高壓等并發(fā)癥，有致死風(fēng)險［16］。需要重癥監(jiān)護干預(yù)的百日咳明顯集中于嬰兒病例，其中又以尚未到疫苗接種月齡的小嬰兒為主，有研究直接將<6 月齡作為重癥百日咳的診斷依據(jù)之一［11］。朱慧慧等［15］報道≤3月齡的124例患兒中，重癥百日咳12 例（9.68%），明顯高于>3 月齡組（4/164，2.44%）。在101 例百日咳合并重癥肺炎患兒中，未接種疫苗者占79.2%（80例）［14］。

嬰兒重癥百日咳病死風(fēng)險很高，報道的病死率為4.8%~50.0%［16］。疫苗前時代，美國百日咳死亡病例中，嬰兒百日咳約70%，另外30%是1~5歲的百日咳患兒；疫苗廣泛使用后，百日咳死亡者均為嬰兒，≤3 月齡者占比超過90%［17］。我國2010~2020 年全國上報百日咳死亡病例數(shù)為13 例，每年上報0~3例。但嬰兒百日咳實際死亡數(shù)遠比上報情況嚴重。重慶兒童醫(yī)院2015~2019年百日咳死亡25 例，其中24 例為嬰兒［18］；2016~2019 年廣州婦女兒童醫(yī)療中心百日咳死亡13 例，其中3 月齡以下12例，另1例小于6月齡［19］；2016~2017年北京地壇醫(yī)院百日咳死亡4 例，均小于6 月齡［20］；2016~2017 年上海兒童醫(yī)學(xué)中心百日咳死亡2 例［21］；2019~2020 年湖南省兒童醫(yī)院百日咳死亡1例，<6月齡［22］。

2.3 混合感染多

各種感染在嬰兒期都容易發(fā)生，百日咳病程長，更容易出現(xiàn)混合感染。有研究顯示百日咳患兒混合感染比例可高達67%［11］。混合感染也是嬰兒百日咳易發(fā)生重癥的原因之一。劉娟等［22］報道4 例換血治療的重癥百日咳患兒，氣管導(dǎo)管內(nèi)痰液、肺泡灌洗液及氣管導(dǎo)管末端培養(yǎng)，除1例陰性外，其他均發(fā)現(xiàn)2~3種致病菌?；旌细腥疽彩前偃湛炔〕涕L、病情反復(fù)的重要原因。當(dāng)患兒百日咳尚未完全康復(fù)，又繼發(fā)其他病原感染時，百日咳癥狀可以再度出現(xiàn)，從而導(dǎo)致病情反復(fù)，病程延長［23］。

研究報道的混合感染病原與當(dāng)時、當(dāng)?shù)亓餍械母腥静≡N類、病原學(xué)檢測條件、臨床送檢情況及結(jié)果判讀等因素有關(guān)，因此不同研究報道的混合感染狀況及病原種類存在很大差異。張喆等［5］報道的211 例百日咳中，鼻咽拭子分離到致病菌30 例（14.2%），其他病原20 例（9.5%）。廣州報道的144 例兒童百日咳（嬰兒140 例），混合病毒感染43例，混合其他細菌感染38例，且發(fā)現(xiàn)死亡病例混合感染其他細菌的比例比存活組更高，而混合感染病毒的情況則相反［19］。黃輝等［3］檢測了66 例百日咳確診兒童的病毒感染情況，發(fā)現(xiàn)9 例混合病毒感染，其中7 例合并副流感病毒Ⅲ型感染，這些患兒臨床表現(xiàn)更重。吳少珍等［13］報道190 例百日咳患兒中共有115 例（115/190，60.53%）合并感染其他病原體，以合并感染病毒（73/115，63.48%）、細菌（58/115，50.43%）、支原體或衣原體（21/115，18.26%）為主。當(dāng)前，針對新型冠狀病毒肺炎疫情的防控措施，不但可減少包括百日咳在內(nèi)的呼吸道感染，而且能有效預(yù)防新型冠狀病毒與百日咳發(fā)生混合感染［24］。臨床實踐中，應(yīng)當(dāng)注意混合感染可能掩蓋百日咳的特征性表現(xiàn)。常見病原陽性仍需警惕百日咳混合感染。

2.4 血常規(guī)可有白細胞計數(shù)及淋巴細胞比例明顯升高

嬰兒，尤其小嬰兒百日咳通常為初次感染，因此，血常規(guī)?？梢姲准毎嫈?shù)和淋巴細胞占比明顯升高。朱慧慧等［15］報道≤3月齡百日咳患兒入院時符合外周血白細胞計數(shù)≥20×109/L，且淋巴細胞比例≥60%的比例為41.94%。近來，有研究報道外周血裂隙淋巴細胞可輔助診斷百日咳［25］。伍金倩等［26］報道，若將裂隙淋巴細胞比率（在100 個成熟淋巴細胞中所占比例）≥4%作為診斷依據(jù)，則百日咳組陽性率為59.5%，高于非百日咳組5.8%。但是，裂隙淋巴細胞還可見于淋巴瘤和白血病。其實，在EB病毒等感染時，血涂片也可以查看到典型形態(tài)的裂隙細胞，甚至在正常體檢血涂片也可偶見。因此，裂隙淋巴細胞僅可作為百日咳疑診線索，不能作為特異性診斷依據(jù)。在百日咳流行時，觀察評估裂隙淋巴細胞及其比率可能具有輔助診斷價值。

需要注意的是，一旦疫苗免疫后再感染百日咳，絕大多數(shù)患者血常規(guī)不會出現(xiàn)上述變化或變化不明顯。一項研究顯示，同是≥3 月齡的百日咳患兒，未接種疫苗患兒外周血白細胞和淋巴細胞計數(shù)都明顯高于接種過疫苗的患兒［14］。

2.5 實驗室診斷嬰兒百日咳，病原學(xué)檢查優(yōu)于抗體檢測

嬰兒百日咳通常就診較早，適合開展病原學(xué)檢測，包括特異核酸檢測和細菌分離培養(yǎng)。因就診早，在疑診百日咳或有條件開展檢測時，往往已經(jīng)使用過抗生素，這樣又會影響病原學(xué)檢測。WHO 推薦百日咳病程1 個月內(nèi)采用病原學(xué)檢測，1個月后采用抗體檢測［27］。由于免疫系統(tǒng)功能尚未成熟，小嬰兒百日咳的抗體產(chǎn)生可能較慢。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)數(shù)例小嬰兒，百日咳病程已經(jīng)超過1 個月，甚至已有2 個月病程，細菌培養(yǎng)仍陽性，而抗體水平依然很低。嬰兒期是百日咳疫苗基礎(chǔ)免疫階段，這也給抗體檢測結(jié)果解釋帶來影響。同時，已經(jīng)接種過疫苗的嬰兒，因為有免疫背景，感染百日咳后抗體有可能較早升高?？傊庾x嬰兒單份血清PT-IgG檢測結(jié)果時，影響因素較多，臨床意義不及病原學(xué)檢測結(jié)果可靠。

2.6 抗菌藥物選擇有限

長期起來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是百日咳清除細菌的首選抗菌藥物，出生后即可選用，尤其適用于嬰兒百日咳治療。根據(jù)患兒情況，可以選用紅霉素、阿奇霉素或克拉霉素［28］。對于敏感菌感染，一般推薦紅霉素14 d 療程，絕大多數(shù)7 d 就可顯示明顯效果，但少部分病例可能并不能清除細菌［29］。目前，國內(nèi)臨床分離的百日咳鮑特菌大環(huán)內(nèi)酯類耐藥常見［4］，已經(jīng)明顯影響臨床治療效果。百日咳抗菌治療的二線推薦藥物通常是磺胺類抗菌藥物，但應(yīng)慎用于2月齡以下的嬰兒。因有致命風(fēng)險，如遇重癥表現(xiàn)的小嬰兒百日咳，臨床可參照說明書注意用藥的相關(guān)規(guī)定和原則［30］，盡早使用有效藥物。早期臨床研究已經(jīng)證明，β內(nèi)酰胺類抗生素對百日咳的除菌效果明顯不如大環(huán)內(nèi)酯類［29］。體外實驗也顯示β 內(nèi)酰胺類抗生素對百日咳鮑特菌的最低抑菌濃度已接近其他敏感菌（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等）的中介水平［31］。因此，如要選用β內(nèi)酰胺類，應(yīng)在允許范圍內(nèi)使用較大劑量，且應(yīng)14 d 足療程治療。近期，國內(nèi)研究者也對β內(nèi)酰胺類開展了清除百日咳鮑特菌感染的臨床評估，發(fā)現(xiàn)對于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌的清除效果明顯優(yōu)于紅霉素，但對大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌來說，仍不如紅霉素［32］。

綜上所述，嬰兒百日咳的出現(xiàn)是社區(qū)內(nèi)百日咳持續(xù)傳播的明確證據(jù)，嬰兒是百日咳健康威脅最嚴重的群體，也是百日咳社區(qū)傳播的重要節(jié)點，預(yù)防嬰兒百日咳是疫苗免疫等百日咳防控措施的核心目標。國內(nèi)目前報道百日咳明顯以嬰兒百日咳病例為主，但實際發(fā)生的嬰兒百日咳病例更多，臨床上還需提高警惕和認識，普及相關(guān)實驗室檢測。在重視識別嬰兒百日咳的基礎(chǔ)上，及時診治、隨訪觀察和規(guī)范管理其密切接觸者，才能減少和阻斷百日咳的社區(qū)傳播。