邵麗，周春雨，毛夢(mèng)迪，晁利芹

1.洛陽洛北醫(yī)院，河南 洛陽 471001； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主的精神障礙性疾病，臨床癥狀主要有興趣減退、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、食欲減退等，病情嚴(yán)重者有自殺傾向[1]。抑郁癥發(fā)病率、復(fù)發(fā)率均較高，而診斷率、治愈率較低[2]。近年來，抑郁癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2030年，抑郁癥將高居全球疾病負(fù)擔(dān)首位[4]。目前，我國抑郁癥患病人數(shù)逐漸增多，已成為重要的公共衛(wèi)生問題，給患者家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要有神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元損傷等[6]。常見的抗抑郁西藥療效一般，患者服藥依從性較差，復(fù)發(fā)率高，且不良反應(yīng)較多，而中藥具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，療效佳，患者依從性好[2]。四逆散記載于張仲景的《傷寒論》，后世將此方加減應(yīng)用于肝郁氣滯引起的相關(guān)疾病。近年來，研究證實(shí)四逆散治療抑郁癥療效較好。本文對(duì)四逆散治療抑郁癥的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步挖掘四逆散抗抑郁的深層次藥用價(jià)值提供一定的研究基礎(chǔ)。

1 抑郁癥的中醫(yī)研究

抑郁癥在中醫(yī)理論中屬“郁證”“百合病”“臟躁”“奔豚病”等范疇，臨床常見證型有肝郁氣滯、肝郁脾虛、心脾兩虛、腎虛肝郁、心腎不交、心脾兩虛等。中醫(yī)雖無“抑郁癥”的定義，但以“郁”命名的氣機(jī)郁滯、情志不舒等癥狀早有記載。《黃帝內(nèi)經(jīng)》首先提出情志內(nèi)郁致病的思想。《靈樞·癲狂》載：“癲疾始生，先不樂，頭重痛，視舉，目赤甚，作極已而煩心?！薄鹅`樞·本神》載：“愁憂者，氣閉塞而不行?！薄端貑枴ば魑鍤狻吩唬骸熬珰獠⒂谛膭t喜，并于肺則悲，并于肝則憂，并于脾則畏，并于腎則恐，是謂五并?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“怒傷肝，喜傷心，憂傷肺，思傷脾，恐傷腎?！薄端貑枴ちo(jì)大論》首次提出“五郁”，即木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，書曰：“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之。”朱震亨首創(chuàng)“六郁”之說，即氣郁、熱郁、濕郁、痰郁、食郁、血郁?！兜は姆āち簟吩唬骸皻庋獩_和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉?！薄峨s病源流犀燭·諸郁源流》云：“諸郁，臟氣病也，其原本于思慮過深，更兼臟氣弱?！彼哪嫔⒅委煾斡魵鉁鸵钟舭Y有良效，故臨床上常用此方治療抑郁癥。

2 四逆散的臨床應(yīng)用

四逆散出自《傷寒論·辨少陽病脈證病治》，由甘草(炙)、枳實(shí)(破，水漬，炙干)、柴胡、芍藥4味藥組成，有透邪解郁、疏肝理脾之功效。柴胡為君藥，升發(fā)陽氣、疏肝解郁、透邪外出；枳實(shí)為佐藥，行氣寬中、理氣解郁、泄熱破結(jié)，枳實(shí)與柴胡為伍，一升一降并奏升清降濁之效；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝，與柴胡、枳實(shí)合用，使柴胡升散而不耗傷陰血，理氣和血，使氣血調(diào)和；加以甘草調(diào)和諸藥，益脾和中。四藥合用，疏肝解郁，邪去郁結(jié)，理氣和胃，氣血調(diào)暢，清陽得伸。臨床上，四逆散廣泛用于治療功能性消化不良伴抑郁、急性腦梗死后抑郁、產(chǎn)后抑郁、中風(fēng)后抑郁等不同類型的抑郁癥，效果甚佳。

2.1 加味四逆散治療功能性消化不良伴抑郁功能性消化不良是臨床常見的發(fā)病率較高的功能性胃腸病，主要是由胃、十二指腸功能紊亂所引起的，以上腹疼痛、餐后腹脹、早飽、食欲不振、噯氣、胃灼熱、反酸、惡心、嘔吐等為主癥，且多伴有情緒低落等抑郁癥狀的一個(gè)或一組臨床綜合征。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，加味四逆散(柴胡12 g，枳實(shí)12 g，白術(shù)18 g，白芍10 g，陳皮 12 g，大腹皮20 g，石菖蒲10 g，郁金 12 g，茯神 20 g，甘草6 g)治療功能性消化不良伴抑郁的效果優(yōu)于氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合馬來酸多潘立酮片，總體療效比西藥好，漢密爾頓抑郁量表積分的改善效果優(yōu)于西藥，且加味四逆散可改善早飽、上腹脹滿、惡心、食欲減退、胃脘隱痛等癥狀，對(duì)血漿胃動(dòng)素及促胃液素水平的改善也優(yōu)于西藥[7]。

2.2 四逆散治療產(chǎn)后抑郁產(chǎn)后抑郁是一種常見的產(chǎn)后精神障礙，主要表現(xiàn)為產(chǎn)后出現(xiàn)情感持續(xù)低落、沉默寡言、沮喪悲傷、注意力下降、煩躁易激、易哭泣、感到孤獨(dú)或疲憊、內(nèi)疚自責(zé)、食欲不振、睡眠紊亂、悲觀厭世等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)自殺行為。產(chǎn)后抑郁嚴(yán)重危害產(chǎn)婦身心健康，對(duì)產(chǎn)婦、嬰兒、家庭、婚姻和社會(huì)造成不良影響。研究發(fā)現(xiàn)，逍遙丸聯(lián)合四逆散(柴胡、白芍各15 g，枳實(shí)、當(dāng)歸、陳皮、川芎、香附、生地黃各12 g，炙甘草6 g)治療產(chǎn)后抑郁的效果優(yōu)于單用逍遙丸，針對(duì)不良反應(yīng)的療效也優(yōu)于單用逍遙丸治療[8]。

2.3 四逆散治療急性腦梗死后抑郁急性腦梗死是發(fā)病率和致死率較高的一種疾病，是由局部腦組織血液循環(huán)供應(yīng)障礙引起的缺血缺氧性腦血管病變，好發(fā)于老年人。大部分患者治療后遺留肢體功能障礙，因此抑郁癥在急性腦梗死患者中較為普遍。急性腦梗死后抑郁導(dǎo)致患者的治療興趣降低、情緒低落，不利于術(shù)后的康復(fù)，影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)臨床報(bào)道顯示，對(duì)照組使用胞磷膽堿鈉膠囊、阿司匹林、瑞舒伐他汀、度洛西汀等西藥治療急性腦梗死后抑郁，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上用加味四逆散(柴胡10 g，枳殼15 g，生白芍15 g，制香附10 g，丹參15 g，雞血藤15 g，陳皮10 g，川芎10 g，炙甘草5 g，合歡皮30 g)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率高于對(duì)照組，西藥聯(lián)合加味四逆散可有效減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高臨床療效[9]。

2.4 四逆散治療中風(fēng)后抑郁中風(fēng)后抑郁是中風(fēng)后的常見并發(fā)癥之一，指中風(fēng)后出現(xiàn)思維緩慢、興趣喪失、情感低落、思維功能和語言動(dòng)作遲滯等癥狀，并有頭暈、疲勞、失眠、頭痛、食欲不振、咽部不適、胸悶、心悸、大便不調(diào)等軀體化表現(xiàn)。中風(fēng)后抑郁在中風(fēng)人群中高發(fā)，影響患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，降低了患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，四逆散加味方(柴胡20 g，白茯苓20 g，芍藥20 g，丹參20 g，川芎15 g，石菖蒲15 g，法半夏10 g，枳殼10 g，炙甘草 6 g)治療缺血性中風(fēng)后抑郁的效果優(yōu)于常規(guī)西藥(帕羅西汀)，可有效改善患者抑郁癥狀[10]。

3 四逆散全方實(shí)驗(yàn)研究

大量實(shí)驗(yàn)研究表明，四逆散治療抑郁癥的機(jī)制可能與保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等有關(guān)。

3.1 調(diào)節(jié)HPA軸HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸，HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要假說。HPA軸失調(diào)會(huì)導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)與皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)分泌失衡，抑郁癥患者CRH、CORT和ACTH升高[11]。研究發(fā)現(xiàn)，加味四逆散使母子分離后慢性不可預(yù)計(jì)性應(yīng)激法造模的青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠糖水偏愛度顯著上升，在曠場實(shí)驗(yàn)中，大鼠活動(dòng)總路程、中央?yún)^(qū)域時(shí)間及路程均有增加趨勢(shì)，且可降低青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠血清的CORT和ACTH濃度，提示加味四逆散可有效改善青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠快感缺乏，降低大鼠血清ACTH和CORT濃度，發(fā)揮抗抑郁作用[12]。四逆散還可以降低慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠血漿CORT、ACTH和下丘腦CRH的含量，使HPA軸功能趨于正常[13]。

3.2 促進(jìn)BDNF分泌BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在腦內(nèi)合成，于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在和表達(dá)。BDNF主要通過與其高親和力的酪氨酸激酶受體B(Tropomyosinrelated kinase B，TrkB)結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長分化，維持神經(jīng)細(xì)胞的存活和功能，防止神經(jīng)元損傷。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF的表達(dá)減少[14]。而實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，加味四逆散可抑制應(yīng)激抑郁大鼠海馬BDNF、TrkB陽性細(xì)胞減少，促進(jìn)BDNF的內(nèi)源性合成和分泌表達(dá)，抑制凋亡通路的細(xì)胞因子減少，改善神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗抑郁作用[15-16]。

3.3 抑制炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要學(xué)說。抑郁患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等促炎細(xì)胞因子升高[17]。研究發(fā)現(xiàn)，加味四逆散可降低抑郁模型大鼠肝組織中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制抑郁大鼠肝臟中的炎癥反應(yīng)[18]。

3.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenergic，NE)、多巴胺(dopamine，DA)等均降低[14]。加味四逆散可提高成年后的慢性應(yīng)激模型大鼠5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)的表達(dá)[19]。加味四逆散可上調(diào)青少期應(yīng)激結(jié)合成年后誘導(dǎo)的青年期和成年后抑郁大鼠5-HT1A受體(Serotonin 1A receptor，5-HT1AR)的表達(dá)[20]。加味四逆散可上調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬區(qū)5-HT2AR及其mRNA的表達(dá)[21]。

3.5 保護(hù)神經(jīng)元神經(jīng)元損傷是抑郁癥發(fā)病的又一經(jīng)典學(xué)說[22]。文獻(xiàn)報(bào)道，四逆散可抑制抑郁大鼠糖水偏好率的降低、曠場水平運(yùn)動(dòng)總路程的減少、海馬神經(jīng)元損傷和尼氏小體的減少，上調(diào)抑郁大鼠磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、mTOR磷酸化蛋白與總蛋白比值和Raptor蛋白的表達(dá)水平，提示四逆散可能通過PI3K/Akt/mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1，mTORC1)信號(hào)通路，保護(hù)海馬神經(jīng)元，發(fā)揮抗抑郁作用[23]。

4 四逆散單味藥抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

關(guān)于四逆散單味藥抗抑郁的實(shí)驗(yàn)研究較多，文獻(xiàn)研究表明，四逆散單味藥中的有效成分有柴胡總皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、芍藥苷、甘草總黃酮等，其有效成分的具體抗抑郁作用機(jī)制為改善神經(jīng)炎癥的柴胡皂苷D，調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的柴胡總皂苷、芍藥苷，調(diào)節(jié)突觸可塑性的甘草總黃酮，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的柴胡皂苷A等。四逆散單味藥有效成分及其抗抑郁機(jī)制總結(jié)見表1。

5 四逆散藥對(duì)抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

研究發(fā)現(xiàn)，四逆散中柴胡-白芍藥對(duì)可有效改善抑郁模型動(dòng)物的行為學(xué)表現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平等發(fā)揮抗抑郁作用[29-30]。四逆散柴胡-白芍藥對(duì)抗抑郁作用機(jī)制總結(jié)見表2。

6 總結(jié)與展望

四逆散作為治療肝郁氣滯型抑郁癥的經(jīng)典名方，療效甚佳，臨床廣泛應(yīng)用于功能性消化不良伴抑郁、產(chǎn)后抑郁、急性腦梗死后抑郁、中風(fēng)后抑郁等不同類型的抑郁癥，既可單獨(dú)使用，也常與其他西藥或中藥方劑聯(lián)合使用。臨床研究顯示，四逆散可有效改善抑郁癥患者的焦慮情緒和抑郁癥狀，提示四逆散治療抑郁癥有良好的效果。實(shí)驗(yàn)研究表明，四逆散通過調(diào)節(jié)HPA軸、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)BDNF分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)揮抗抑郁作用。通過對(duì)四逆散中單味藥和藥對(duì)的分析，發(fā)現(xiàn)柴胡有效成分柴胡總皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D，芍藥有效成分芍藥苷，甘草有效成分甘草總黃酮，柴胡-芍藥藥對(duì)等均有抗抑郁功效。

目前，四逆散可治療抑郁癥的研究存在如下不足：高質(zhì)量臨床研究較少，且治療的抑郁癥種類不全，有待進(jìn)一步擴(kuò)大適用范圍，加強(qiáng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，明確四逆散的抗抑郁作用，以便臨床推廣應(yīng)用。另外，抑郁癥的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較少，評(píng)價(jià)手段單一，亟需引入更多的生化指標(biāo)。在四逆散的實(shí)驗(yàn)研究方面，抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究尚不全面，未涉及腸道菌群、氧化應(yīng)激、凋亡等機(jī)制。對(duì)于四逆散單味藥和藥對(duì)研究雖有文獻(xiàn)報(bào)道，但有待深入挖掘，需進(jìn)一步加強(qiáng)四逆散抗抑郁的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，為四逆散的臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。