梁新麗，李秋香，黃小英，趙國巍，謝冰斌，董 偉，楊 明

植物精油抗腫瘤作用研究進展

梁新麗1，李秋香1，黃小英1，趙國巍1，謝冰斌2，董 偉1*，楊 明1

1. 江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004 2. 南昌大學第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭 頸外科，江西 南昌 330006

植物精油是一類具有特殊芳香氣味的含有天然生物活性化合物的揮發(fā)性混合物。通過對近5年報道的具有抗腫瘤作用的植物精油的化學成分、藥理作用及其機制進行總結，表明植物精油可通過抑制增殖、誘導凋亡、阻遏細胞周期、誘導氧化應激、誘導自噬、抑制上皮-間質轉化、抑制細胞侵襲遷移和抑制血管生成等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用，同時歸納了其抗腫瘤作用機制涉及到B淋巴細胞瘤基因-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/B淋巴細胞瘤-2基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）、HIPPO/Yes激酶相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）、表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、分泌型糖蛋白（Wnt）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）等信號通路。此外，匯總了植物精油輔助治療腫瘤的臨床研究以及其與化療藥物聯(lián)合應用的協(xié)同作用效果，并對植物精油用于抗腫瘤用途的主要局限與挑戰(zhàn)進行討論，為植物精油用于抗腫瘤治療藥物的進一步開發(fā)和應用提供參考。

植物精油；抗腫瘤作用；作用機制；化學成分；安全性

腫瘤是威脅人類健康和生活質量的最嚴重疾病之一。據(jù)全球腫瘤報告統(tǒng)計，僅2018年全球約有新發(fā)腫瘤病例1810萬，且有960萬病人死于腫瘤[1]?，F(xiàn)階段腫瘤治療大多以手術治療為主，合成化療藥物為輔。化學治療是利用化療藥物通過抑制腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移來殺滅腫瘤細胞，是目前治療腫瘤最有效的方法之一。但由于化療藥物的選擇性較低，對人體內生長較快的細胞也有殺傷作用，產生神經(jīng)毒性、心臟毒性、胃腸道反應、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應。因此，仍然需要開發(fā)新的藥物或尋找新的治療方法。植物精油的使用非常悠久，早在幾千年前，古埃及人就通過提取植物中的精油用于醫(yī)療和祭祀。目前植物精油被廣泛應用于化妝品、食品和醫(yī)藥行業(yè)，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、解痙、殺蟲、抗菌和抗病毒等多種藥理作用[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)法國百里香、肉桂、留蘭香等多種植物精油均有抗腫瘤活性，可通過抑制腫瘤增殖、誘導凋亡、阻遏細胞周期等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文總結了近幾年植物精油在腫瘤方面的相關研究，以期為腫瘤的研究和臨床治療提供思路和建議。

1 植物精油抗腫瘤作用主要成分

植物精油是一類由植物產生的揮發(fā)性次生代謝產物，由甲羥戊酸、丙二酸和甲基--赤蘚醇磷酸鹽合成，并以液滴的形式儲存在葉、花、莖、果實和樹皮中[4]。精油的活性成分較復雜，一般以醇、酮、萜、醛、酯等化合物存在，易被人體吸收并迅速進入體循環(huán)發(fā)揮作用[5]。

植物精油的成分復雜，主要包括萜類和苯丙素類2大類化合物。萜類化合物是以異戊二烯單元為基本結構單元組成的化合物，根據(jù)異戊二烯單元數(shù)分為單萜、倍半萜、二萜等化合物。植物精油主要以萜的形式存在，如單萜烴、氧化單萜、氧化倍半萜等，其中大多數(shù)精油以單萜的形式存在。苯丙素類化合物是以C6-C3為基本母核組成的化合物類群，主要包括簡單苯丙素類化合物、香豆素類化合物等。植物精油在苯丙素類中以簡單苯丙素類化合物較為常見，如苯丙烯類化合物丁子香酚、苯丙醛類化合物肉桂醛等，具有抗炎、抗菌和殺蟲作用。此外，丁子香酚、肉桂醛、β-細辛醚等精油成分對結腸癌、乳腺癌等腫瘤也有抑制作用。近年來具有抗腫瘤活性的植物精油及其主要成分見表1。

表1 植物精油抗腫瘤作用主要成分

Table 1 Main phytochemical constituents of plant essential oils with anti-tumor effect

精油科屬精油主要成分作用細胞文獻 留蘭香Mentha spicata Linn. 唇形科香芹酮（49.5%）、檸檬烯（16.1%）、1,8-桉葉素（8.7%）、順式二氫香芹酮（3.9%）、β-石竹烯（2.7%）、大牛兒烯D（2.1%）、β-蒎烯（1.1%）人乳腺癌T47D細胞、人乳腺癌MCF-7細胞、人結腸癌HCT-116細胞 6 Origanum onites L.唇形科香芹酚（47.99%）、4-萜烯醇（6.79%）、水化香檜烯（6.14%）、γ-萜品烯（5.20%）、對異丙基甲苯（3.85%）、α-松油醇（3.76%）人結腸癌HT-29細胞、人黑色素瘤A375細胞、MCF-7細胞、人肝癌HepG2細胞 7 法國百里香Thymus vulgaris L.唇形科對異丙基甲苯（43.11%）、百里酚（39.77%）、芳樟醇（4.55%）、α-蒎烯（2.85%）、α-松油醇（1.07%）、β-月桂烯（1.03%）MCF-7細胞、人乳腺癌MDA-MB-231細胞 8 巴豆Croton tiglium Linn.大戟科17-十八炔酸（36.73%）、肉豆蔻酸（8.49%）、17-十八炔酸甲脂（8.17%）、十六烷酸（6.45%）、癸酸（5.28%）、亞麻油酸乙酯（4.37%）、9-十八碳烯酸異丙酯（4.19%）人肺癌A549細胞 9 雞骨香Croton crassifolius Geisel.大戟科3,7,11-三甲基-6,10-十二烷二烯-3-醇（13.46%）、6,8a-二甲基-3-(異丙烯基)-甘菊環(huán)（8.81%）、長葉松香芹醇（6.42%）、6,7-二甲氧基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃（5.61%）、2-羥基-4a,5-二甲基-3-(異丙烯基)-萘（5.04%）、3a,7-甲醇-3aH-環(huán)戊環(huán)辛烯（5.01%）人胃癌MGC-803細胞、人宮頸癌HeLa細胞、人膀胱癌T24細胞、HepG2細胞、A549細胞10 龍芽花Erythrina corallodendron L. 蝶形花科芳樟醇（50.362%）、1,4-桉樹腦（11.851%）、環(huán)癸[b]呋喃-6-羧酸,4,7,8,11-四氫-3,10-二甲基-甲酯（5.861%）、薄荷酮（5.203%）MCF-7細胞、MDA-MB-231細胞11 檸檬草Cymbopogon citrates (D. C.) Stapf蕓香科橙花醛（37.46%）、檸檬醛（31.33%）、香葉醇（10.49%）人胚肺成纖維HELF細胞12 互葉白千層Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel桃金娘科α-萜品烯（10.1%）、γ-萜品烯（20.3%）、4-萜烯醇（34.6%）MCF-7細胞、小鼠乳腺癌4T1細胞13 續(xù)表1 精油科屬精油主要成分作用細胞文獻 Malabaila opoponax Baill.橄欖科順式-α-紅沒藥烯（27%）、α-檀香烯（21.9%）、反式-β-羅勒烯（11.5%）、反式-α-香柑油烯（9.0%）、β-紅沒藥烯（5.1%）、順式-α-檀香醇（4.0%）、γ-紅沒藥烯（3.9%）4T1細胞、MCF-7細胞、MDA-MB-231細胞、人乳腺癌SKBR3細胞、人乳腺導管癌BT474細胞、14 天名精Carpesium abrotanoides L.菊科桉葉油二烯5,11(13)-內酯-8,12（21.92%）、石竹烯氧化物（13.01%）、β-紅沒藥烯（7.26%）、3α,4α-4-甲基膽甾8,24-二烯-3-醇（6.15%）、葉綠醇（5.57%）、2-(E)-癸烯（5.56%）、二十七烷（4.84%）、二十烷（4.66%）、二十四烷（4.56%）、4-(1-甲基乙基)-苯甲醛（4.52%）、2,6,10-三甲基十二烷（4.05%）、香榧醇（3.82%）、雄甾-5,7-二烯-3-醇-17-酮（3.24%）、2,6,10-三甲基十四烷（3.15%）、β-雪松烯（2.83%）、α-姜黃烯（2.43%）HepG2細胞、人肝癌Hep3B細胞、人肝癌SMMC-7721細胞、人肝癌Huh7細胞15 腺梗豨薟Siegesbeckia pubescens Makino菊科2-乙基己醇（38.84%）、鄰苯二甲酸二丁酯（20.76%）、二十七烷（11.04%）、膽甾-5,7,9(11)-三烯-3-醇乙酸酯（6.69%）、鄰苯二甲酸十二烷基辛基酯（4.58%）、葉綠醇（4.08%）、6,10,14-三甲基-2-十五烷酮（3.95%）、3,5-dehydro-6-malateethoxy cholest-22-ene-21-ol pivalate（3.57%）、2,6,10,15-四甲基十七烷（2.50%）、鄰苯二甲酸異丁基十五烷基酯（2.26%）HepG2細胞、Hep3B細胞、SMMC-7721細胞、Huh7細胞16 Monarda citriodora Cerv. ex Lag. 唇形科百里酚（82.29%）、香芹酚（4.82%）、β-月桂烯（3.45%）、4-萜烯醇（2.77%）、對異丙基甲苯（1.53%）人前列腺癌PC-3細胞、MDA-MB-231細胞、MCF-7細胞、A549細胞、人急性早幼粒白血病HL-60細胞17 紅松Pinus koraiensis Siebold et Zuccarini松科α-蒎烯（40.91%）、檸檬烯（24.82%）、β-蒎烯（7.04%）MGC-803細胞18 葡萄甕Cyphostemma juttae (Dinter et Gilg) Desc.葡萄科葉綠醇（29.6%）、新植二烯（6.6%）、棕櫚酸（5.5%）、3-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2-丙烯醛（5.5%）、異植醇（4.6%）MDA-MB-231細胞、人乳腺癌SUM149細胞19 Ferula asafoetida L.傘形科1,2-二硫戊環(huán)（87.4%）、n-丙基二仲丁基二硫醚（10.6%）HepG2細胞、人肝癌SK-Hep1細胞20 生姜Zingiber officinale Roscoe姜科姜烯（19.57%）、iso-hornteaene（9.834%）、α-姜黃烯（7.514%）、γ-古蕓烯（6.606%），姜酮（5.504%）、α-雪松烯（4.539%）、6-姜酚（2.911%）小鼠黑色素瘤B16細胞21 Mentha suaveolens Ehrh.×Mentha aquatica L.唇形科D-檸檬烯（41.10%）、D-香芹酮（8.58%）、δ-芹子烯（6.73%）、β-石竹烯（6.24%）B16細胞22

2 植物精油的抗腫瘤作用

2.1 抑制增殖

細胞增殖是細胞的重要生理功能之一，大多數(shù)植物精油具有抑制腫瘤細胞增殖的作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路是調節(jié)細胞增殖的關鍵蛋白，AMPK激活后可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORCl）的活性，從而抑制S6蛋白激酶1（protein S6 kinase 1，S6K1）、真核起始因子4E結合蛋白（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1，4E-BP1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinyl asparate-specific proteinase-3，Caspase-3）磷酸化來阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，使腫瘤細胞死亡[23]。乳香精油、松L.精油和天竺葵L'Hér.精油可激活AMPK/mTOR信號通路，抑制下游分子4E-BP1磷酸化來抑制MCF-7細胞的增殖[24]。留蘭香精油對T47D、HCT-116和MCF-7細胞的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）分別為324、279、975 μg/mL，其對結直腸癌HCT-116細胞抑制增殖的效果更好[6]。L.精油對HT-29、A375、MCF-7和HepG2細胞都有抗增殖效應，同時體內實驗顯示精油口服給藥可抑制小鼠CT26結腸腫瘤的生長[7]。

2.2 誘導凋亡

細胞凋亡是由基因控制的細胞主動性死亡過程，受多種基因調控。大多數(shù)植物精油可通過激活線粒體內源途徑、激活凋亡信號、激活死亡受體（如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)as）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等來促進腫瘤細胞凋亡。如唇形科植物法國百里香精油可降低B淋巴細胞瘤-2基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白表達，增加Caspase-7和Caspase-3表達和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）的裂解，以激活內、外凋亡途徑來誘導MCF-7、MDA-MB-231細胞凋亡[8]。以蛋白印跡法檢測到巴豆精油可使B淋巴細胞瘤基因-2相關X蛋白（B cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/ Bcl-2蛋白比例顯著升高，且線粒體膜電位發(fā)生改變，同時細胞質中細胞色素C增加，證實其可通過誘導線粒體凋亡途徑來誘導A549細胞的凋亡[9]。目前發(fā)現(xiàn)大部分植物精油都具有促進腫瘤細胞凋亡的能力，但對其具體的誘導凋亡機制研究較少，需進一步深入探討。

2.3 阻遏細胞周期

細胞周期是細胞經(jīng)有絲分裂生成新細胞的全部過程，是各級調控因子嚴密調控的結果。腫瘤細胞細胞周期的紊亂是由于細胞周期檢查點失控和細胞周期蛋白依耐性激酶（cyclins-cyclin-dependent kinases，cyclins-CDKs）復合物異常上調導致的細胞異常分裂[25]。植物精油及其主要成分通過抑制細胞周期調節(jié)蛋白的活性來阻遏細胞周期已成為研究腫瘤問題的新方法[26]。研究發(fā)現(xiàn)水蒸氣蒸餾提取出(L.) Cass.花和葉精油，可使Caspase-3、Caspase-7、Bax/Bcl-2表達上調來激活線粒體通路且增強PARP裂解來促進乳腺癌細胞凋亡[27]。細胞周期蛋白D1（cyclinD1）和周期素依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）功能蛋白結合與乳腺癌的發(fā)生有關，而花葉精油可抑制MDA-MB-231細胞中cyclinD1和CDK4的表達，同時上調細胞周期負調控因子p21來阻遏細胞周期G0/G1期[27]。作用于細胞周期檢查點抑制腫瘤生長是目前植物精油發(fā)揮抗腫瘤作用的常見方式。

2.4 誘導自噬

自噬是通過降解受損的蛋白質和細胞器來維持細胞內代謝平衡的一種方法，通常在不利的環(huán)境下如饑餓、缺氧、氧化應激等應激下誘導而成。在腫瘤細胞中，自噬相關的信號傳導途徑大多數(shù)是通過mTOR途徑誘導的，mTORC1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制mTORC1會觸發(fā)細胞的保護性自噬過程[28-29]。植物精油可通過調節(jié)AMPK、mTOR等激酶所調控的、等基因來參與調控自噬，同時使微管相關蛋白1輕鏈3-II/I（microtubule- associated protein 1 light chain 3-II/I，LC3-II/I）、自噬相關基因5（autophagy related gene-5，Atg5）和自噬效應蛋白（Beclin-1）等自噬蛋白表達增加，誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬[10,30-31]。雞骨香精油可通過導致LC3-II和Beclin-1蛋白表達增加，增加自噬體的數(shù)量來誘導腫瘤細胞自噬[10]。核糖體S6蛋白激酶（ribosome S6 protein kinase，p70S6K）信號在人類結腸癌和乳腺癌等腫瘤細胞中過度表達會抑制腫瘤細胞自噬，是腫瘤預后的潛在標志物。馬郁蘭精油可通過抑制mTOR/p70S6K通路以及激活絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信號來誘導結腸癌細胞HT-29的保護性自噬，研究表明馬郁蘭精油在處理6 h后LC3II和Beclin-1含量增加，同時p62和p70S6K的含量降低，從而抑制結腸癌的發(fā)生[31]。

2.5 抑制腫瘤細胞上皮-間質轉化

上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和惡性腫瘤的浸潤與轉移有關，研究發(fā)現(xiàn)EMT會導致極性細胞失去細胞間強黏附，使細胞具有侵襲和四處游走的能力，從而成為具有上皮形態(tài)的游離細胞。E-鈣黏附蛋白可維持細胞間緊密連接，其表達的下調是促進腫瘤侵襲和轉移的關鍵步驟。目前在多個腫瘤中均發(fā)現(xiàn)E-鈣黏附蛋白下調可誘導EMT的形成，降低預后治療穩(wěn)定性，誘導腫瘤轉移和復發(fā)[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)植物精油治療后，調控EMT的蛋白因子發(fā)生變化，可通過抑制EMT來達到抑制腫瘤轉移擴散的目的。Xing等[11]發(fā)現(xiàn)龍芽花葉精油能夠通過上調E-鈣黏附蛋白的表達，下調N-鈣黏附蛋白和波形蛋白的表達來抑制EMT的過程，來抑制腫瘤侵襲和轉移。氯化鈷可使腫瘤細胞處于缺氧環(huán)境之中，讓細胞之間失去強黏附，誘導EMT的形成。由傳統(tǒng)中藥肉桂精油分離出的主要活性成分肉桂醛可在體內外實驗中降低由氯化鈷誘導的EMT，同時還發(fā)現(xiàn)EMT和Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路激活密切相關，抑制Wnt/β-catenin通路可有效終止EMT進程從而抑制了非小細胞肺癌生長[34]。

2.6 增強氧化應激

氧化應激是指細胞內氧化還原狀態(tài)失衡，導致大量活性氧中介物（reactive oxygen species，ROS）產生，從而誘導DNA氧化損傷，引起腫瘤細胞死亡的一種現(xiàn)象。植物精油對正常細胞無殺傷作用，這是植物精油毒性低的原因所在。研究發(fā)現(xiàn)一些精油如檸檬草精油可逆轉致癌物質苯并芘增加的8-羥基脫氧鳥苷水平（評價DNA氧化損傷的生物標志物），減輕苯并芘誘導的氧化應激和DNA損傷，來預防正常細胞發(fā)生癌變[12]。因此利用植物精油通過增加ROS的水平來誘導DNA損傷，引起腫瘤細胞死亡是植物精油抗腫瘤治療的一個新的切入點。

研究表明ROS是加速線粒體膜通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）開放的重要效應因子，MPTP開放可引起線粒體跨膜電位下降，釋放細胞色素C，誘導凋亡[35]。許多精油的抗癌作用與ROS含量的增加有關。肉桂精油的主要成分肉桂醛可增加ROS含量、降低谷胱甘肽水平和谷胱甘肽過氧化酶活性，誘導HSC-3細胞的G2/M細胞周期阻滯和凋亡[36]。不同種類的鼠尾草精油在12.5～25.0 μg/mL的劑量下可增加ROS含量，導致天冬氨酸蛋白水解酶的激活，促進前列腺癌細胞凋亡級聯(lián)反應[37]。北美香柏Linn.精油的主要成分α-側柏酮表現(xiàn)出對多形性膠質母細胞瘤的抗癌能力，可通過誘導氧化應激干擾電子傳輸鏈引起線粒體膜電位去極化促進凋亡[38]。植物精油可通過增加ROS含量和降低谷胱甘肽含量等方法激活線粒體內源通路，來誘導凋亡和DNA損傷，但是其具體的DNA損傷功能的蛋白、酶等還未有研究，未來可對植物精油在癌癥中的潛在遺傳毒性機制蛋白進一步的研究。

2.7 抑制細胞侵襲和遷移

惡性腫瘤能浸潤腫瘤周圍正常組織，增大腫瘤體積，引起組織和器官衰竭壞死。此外，腫瘤細胞可通過血管、淋巴管等管道，以血液循環(huán)、淋巴循環(huán)等方式將原發(fā)部位的腫瘤細胞遷移到其他正常組織，誘發(fā)次生腫瘤的形成。植物精油可通過抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移來避免惡性腫瘤的擴散與轉移。巴豆精油在40 μg/mL的劑量下，與對照組相比，A549細胞的侵襲和遷移數(shù)量明顯降低[9]。龍芽花葉精油能夠劑量相關性的抑制乳腺癌細胞的侵襲與遷移，體現(xiàn)其有成為癌癥治療輔助藥物從而抑制腫瘤轉移的潛力[11]。抑制腫瘤細胞浸潤與轉移是減輕腫瘤致死率、提高腫瘤預后的有效方式之一。

2.8 抑制血管生成

腫瘤細胞快速生長易導致周圍組織發(fā)生缺血、缺氧的狀態(tài)，可促進促血管生成因子分泌，誘導微血管形成。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種可促進血管生成的物質，研究發(fā)現(xiàn)VEGF在腫瘤中高度表達，能促使血管生成，導致腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)，提高腫瘤轉移和復發(fā)的風險[39]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，一些植物精油可通過降低VEGF的表達來抑制血管生成，同時其不似傳統(tǒng)的血管生成抑制劑，如沙利度胺、貝伐單抗、帕唑帕尼等，有誘發(fā)高血壓、嘔吐的不良反應，得到廣大研究者的關注。如(L.) Greuter精油通過抑制VEGF受體活性來發(fā)揮抗血管生成作用，其主要成分金合歡基丙酮是促血管生成因子的功能活性劑，這可能是發(fā)揮抗血管生成的主要原因[40]。薏苡仁L. var.(Roman) Stapf精油能抑制VEGF的表達，體現(xiàn)其有抑制腫瘤血管生成，進而抑制其浸潤和轉移的作用[41]。

3 植物精油的抗腫瘤作用機制

植物精油對多種腫瘤細胞有抗癌活性。研究表明，植物精油可通過抑制增殖、誘導凋亡、阻遏周期、誘導氧化應激、誘導自噬、抑制EMT、抑制細胞侵襲遷移和抑制血管生成等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用，提高腫瘤治愈率。目前，關于植物精油的抗腫瘤作用機制的研究還較少，其常見的植物精油抗腫瘤作用機制見表2。

3.1 Bax/Bcl-2通路

植物精油可作用于線粒體內源途徑激活天冬氨酸蛋白水解酶來誘導腫瘤細胞凋亡。線粒體內源通路是細胞凋亡最主要的途徑之一，由Bcl-2家族蛋白觸發(fā)，其主要過程為促凋亡蛋白Bax與抗凋亡蛋白Bcl-2激活并結合線粒體外膜，通過釋放細胞色素C進入胞質來激活凋亡蛋白酶激活因子1，兩者聚集可活化Caspase家族蛋白，引起細胞發(fā)生凋亡[45]。研究發(fā)現(xiàn)，互葉白千層精油上調Bax/Bcl-2基因比例誘導MCF-7細胞凋亡[13]。Baill.精油中的有效成分β-紅沒藥烯對多種乳腺癌細胞有抑制作用，并且激發(fā)Caspase-3/7蛋白酶誘導凋亡[14]。天名精精油[15]和腺梗豨薟精油[16]作用于HepG2細胞時有典型的細胞凋亡形態(tài)學特征，其誘導凋亡的機制是通過增加Bax/Bcl-2值，激活Caspase-9和Caspase-3誘導HepG2細胞的凋亡。

表2 植物精油抗腫瘤作用機制

Table 2 Anti-tumor mechanism of plant essential oils

精油來源抗腫瘤作用機制文獻 法國百里香Thymus vulgaris L.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；降低血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）表達；增加Caspase-3和Caspase-7蛋白表達8 巴豆Croton tiglium Linn.增加Bax/Bcl-2蛋白比例、增加PARP裂解；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達9 雞骨香Croton crassifolius Geisel.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加CDK1、cyclin A、cyclin B1蛋白表達；上調細胞周期負調控因子p21；增加LC3-II和Beclin-1表達；降低線粒體膜電位；上調ROS；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達10 龍芽花Erythrina corallodendron L. 上調E-鈣黏附蛋白；下調N-鈣黏附蛋白和波形蛋白11 互葉白千層Melaleuca alternifolia (Maiden & Betche) Cheel增加Bax/Bcl-2蛋白比例13 天名精Carpesium abrotanoides L.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達15 腺梗豨薟Siegesbeckia pubescens Makino增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達16 Monarda citriodora Cerv. ex Lag. 增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；降低線粒體膜電位；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達；抑制PI3K/AKT/mTOR通路17 紅松Pinus koraiensis Siebold et Zuccarini抑制Yes激酶相關蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）蛋白的表達；激活HIPPO信號傳導18 葡萄甕Cyphostemma juttae (Dinter et Gilg) Desc.降低凋亡抑制蛋白（Survivin）、X-連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）、Bcl-2抗凋亡蛋白表達；抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路19 Ferula asafoetida L.增加Caspase-3蛋白含量；增加TNF-α表達；抑制NF-κB通路20 生姜Zingiber officinale Roscoe降低酪氨酸相關蛋白-1（tyrosinase related protein 1，TRP-1）、TRP-2相關蛋白表達；抑制小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）信號通路21 乳香Olibanum、松Pinus pinea L.、天竺葵Pelargonium graveolens L'Hér.激活AMPK/mTOR信號通路24 菊蒿Tanacetum vulgare Linn.降低Bcl-2蛋白和大分子B淋巴細胞瘤-xL（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xL）蛋白表達；增加Bax蛋白表達；降低線粒體膜電位；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達26 Pallenis spinosa (L.) Cass.增加Bax/Bcl-2蛋白比例；增加PARP裂解；抑制cyclinD1和CDK4的表達；上調細胞周期負調控因子p21；增加Caspase-3和Caspase-7蛋白表達27 Acori Graminei Rhizoma增加Bax/Bcl-2蛋白比例；降低p62、p53；增加Atg5和Beclin-1含量；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達；激活AMPK/mTOR信號通路30 馬郁蘭Origanum majorana L.增加PARP裂解；增加Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9蛋白表達；降低p62；增加LC3II和Beclin-1含量；激活p38 MAPK途徑31 鼠尾草Salvia aurea L. × Salvia judaica Boiss. × Salvia viscosa Jacq. 增加Bax/Bcl-2蛋白比例；上調ROS；增加Caspase-3和Caspase-9蛋白表達37 薏苡仁Coix lacr6ym-jobi L. var mayuen (Roman) Stapf降低VEGF和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）的表達41 云木香Aucklandia costus Falc.上調14-3-3蛋白磷酸化水平；抑制磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-Akt）表達；抑制PI3K/AKT和MEK/p38信號通路；抑制EGFR激活；增加Caspase-3蛋白表達42-43 肉桂Cinnamomum cassia Presl抑制EGFR-TK活性44

3.2 調節(jié)14-3-3蛋白

14-3-3蛋白是一類進化保守調節(jié)蛋白，其通過與Ser/Thr磷酸化序列結合，調節(jié)細胞有絲分裂、周期和凋亡等多種信號通路。14-3-3蛋白與靶蛋白結合后，能通過調節(jié)靶蛋白酶活性、蛋白穩(wěn)定性等途徑來影響靶蛋白的功能[43,46]。研究發(fā)現(xiàn)植物精油能夠通過c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號傳導途徑磷酸化14-3-3蛋白，拮抗Akt介導的生存信號，從而促進細胞釋放促凋亡蛋白，誘導細胞的凋亡。云木香精油的主要成分木香烴內酯和脫氫廣木香內酯是云木香精油的主要抑癌活性成分，可通過上調14-3-3蛋白的磷酸化水平，抑制p-AKT表達，來誘導乳腺癌細胞死亡[43]。

3.3 PI3K/AKT/mTOR通路

PI3K/AKT/mTOR通路主要由磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）、Akt和mTOR組成，對腫瘤細胞的增殖、凋亡、自噬等過程發(fā)揮著重要作用，是體內重要的細胞通路信號傳導途徑。Cerv. ex Lag.精油和其主要成分百里酚均抑制PI3K/Akt/mTOR途徑的上游和下游信號傳導，并且其誘導的PI3K信號級聯(lián)傳導抑制作用更高[17]。古巴香脂L.精油能誘導神經(jīng)元細胞SH-SY5Y呈現(xiàn)對pI3K/Akt/mTOR通路的時間依賴性正向調控，但其主要成分β-石竹烯通過下調pI3K/Akt/mTOR信號通路抑制SH-SY5Y細胞的增殖，推測古巴香脂精油中可能有活性成分抵抗β-石竹烯的作用效果，導致發(fā)生截然相反的結果[47]。不同類型的植物精油對PI3K/Akt/mTOR通路的作用影響不同，需要對其進一步研究。

3.4 HIPPO/ YAP通路

HIPPO信號傳導最早發(fā)現(xiàn)于果蠅中，是調節(jié)器官大小和干細胞功能的關鍵調節(jié)因子。YAP和PDZ結合位點的轉錄共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ bindingmotif，TAZ）在HIPPO途徑起轉錄共激活因子的作用，HIPPO激活后通過MST1/2激酶和LATS1/2激酶作用使YAP和TAZ磷酸化滅活，達到抑制腫瘤的效果[48]。研究發(fā)現(xiàn)YAP可在腫瘤中高表達，成為誘導腫瘤發(fā)生和化學藥物耐受的重要驅動因素。Zhang等[18]研究紅松松果精油可促進胃癌細胞凋亡，通過分子機制發(fā)現(xiàn)與HIPPO信號通路相關的基因脂肪非典型鈣黏蛋白4（FAT atypical cadherin 4，F(xiàn)AT4）、絲氨酸/蘇氨酸激酶3（serine/threonine protein kinase 3，STK3）、大腫瘤抑制基因2（large tumor suppressor homolog 2，LATS2）、YAP1、AJUBA表達水平顯著下調。HIPPO信號通路抑制細胞生長在腫瘤的發(fā)生和轉移中體現(xiàn)了較好的抑制效果。

3.5 EGFR通路

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸激酶家族受體的一員。EGFR的高表達可引起多種腫瘤的生成，同時調節(jié)腫瘤增殖、凋亡、血管生成、侵襲和轉移。云木香精油在肝癌中可抑制酪氨酸激酶主要下游通路PI3K/Akt和MEK/p38抑制EGFR的激活，體現(xiàn)云木香精油的VEGR抑制效果[42]。肉桂精油對頭頸部鱗狀細胞癌的抗癌機制為抑制EGFR-TK活性，同時通過分子對接實驗，發(fā)現(xiàn)精油中的反式肉桂醛與催化殘基Val702、Ala719、Lys721、Leu764、Thr766和Leu820緊密接觸，嵌入EGFR活性位點的內部區(qū)域，抑制EGFR的活性[44]。

3.6 NF-κB通路

NF-κB是一種存在于哺乳動物中的轉錄因子，其激活可參與腫瘤的發(fā)生、侵襲、擴散等過程。與此同時，NF-κB通路在耐藥的產生、細胞凋亡和血管的形成等方面中起著關鍵作用[49]。葡萄甕精油可通過抑制NF-κB通路的活性發(fā)揮抗腫瘤作用，并且使Survivin、XIAP、Bcl-2抗凋亡蛋白表達顯著下調[19]。L.精油作用于肝癌細胞后，發(fā)現(xiàn)caspase-3和TNF-α表達增加，抑制NF-κB通路傳導來誘導凋亡，體現(xiàn)其具有潛在的抗腫瘤能力[20]。研究發(fā)現(xiàn)De Noé葉精油和TNF-α兩藥聯(lián)用后能通過抑制NF-κB通路的激活來促進KBM5細胞的凋亡，其原理為腫瘤壞死因子TNF-α是NF-κB的最佳誘導劑，可通過抑制NF-κB途徑來抑制腫瘤細胞增殖和侵襲[50]。

3.7 Wnt/β-catenin通路

β-catenin是Wnt/β-catenin通路的主要信號傳導因子，其異常表達可引起腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin可以結合E-鈣黏附蛋白在細胞間隙生成粘附區(qū)，當β-catenin異常表達后，可能導致細胞之間失去黏附，增加腫瘤擴散、轉移的風險，誘導腫瘤細胞EMT形成[51]。研究表明，EMT和Wnt/β-catenin通路密切相關，植物精油可通過抑制Wnt/β-catenin通路的激活，降低β-catenin的表達，來誘導細胞凋亡。由氯化鈷引起的缺氧環(huán)境促進β-catenin及其下游靶標的表達，而肉桂醛則抑制β-catenin的這種異常表達，從而抑制Wnt/β-catenin通路的激活，來有效終止EMT的形成，從而殺死腫瘤細胞[34]。

3.8 MITF通路

MITF具有堿性螺旋環(huán)螺旋和亮氨酸拉鏈的結構特點，通過與酪氨酸酶促進位點的M-box基序結合從而上調酪氨酸酶及其相關蛋白。研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK可抑制黑色素的形成，其信號級聯(lián)反應的激活可通過激活cAMP反應元件結合蛋白，同時上調酪氨酸相關蛋白（tyrosinase related protein，TRP）的表達來刺激MITF的表達。生姜精油可通過降低酪氨酸酶相關蛋白表達如TRP-1、TRP-2、下調p38 MAPK和MITF信號通路來抑制B16黑色素瘤細胞增殖[21]。β-石竹烯通過下調MITF、TRP-1、TRP-2和酪氨酸酶的表達來減少黑色素生成，促進黑色素瘤B16細胞凋亡[22]。MITF通路是黑色素的主要調節(jié)因子，抑制MITF的表達對抑制黑色素瘤發(fā)生和轉移有較好效果。

4 植物精油與化療藥物的協(xié)同作用

化療藥物是目前腫瘤治療的常用藥物，不良反應頗為嚴重，其耐藥性也是腫瘤治療的常見并發(fā)癥，降低了腫瘤治療的成功率。聯(lián)合用藥即指2種藥物或多種藥物同時給藥的作用大于單獨給予每種藥物的作用之和，體現(xiàn)出協(xié)同作用的效果。由天然植物中提取出的物質具有不良反應小的優(yōu)點，將其與化療藥物聯(lián)合使用受到學者的推崇。天然植物提取的生物活性物質和常規(guī)的化療藥物聯(lián)合使用可能通過增強化療藥物的治療能力或減輕化療藥物不良反應來發(fā)揮協(xié)同作用。

研究發(fā)現(xiàn)植物精油與化療藥物聯(lián)合使用時能夠減輕合成化療藥物的耐藥性，可潛在的提高藥物療效。百里香精油[52]、楊梅Siebold et Zuccarini葉精油[53]、楊梅精油[54]通過增加化療藥物阿霉素在腫瘤細胞的聚集，提高了阿霉素耐藥細胞的抗癌活性，發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用。茶樹精油的主要生物活性成分4-萜烯醇對黑色素瘤和非小細胞肺癌等腫瘤有抑制效果，其與化療藥物（奧沙利鉑、氟尿嘧啶）聯(lián)合使用時，顯示出對結直腸癌細胞的強協(xié)同作用，同時和生物制劑西妥昔單抗聯(lián)合給藥時，能恢復鼠肉瘤病毒基因（rat sarcoma viral oncogene，）突變的腫瘤對EGFR拮抗劑的敏感性，提高西妥昔單抗活性[55]。Alkhatib等[56]將洋甘菊Linn.精油與大蒜精油分別和絲裂霉素C制成納米乳劑，比起絲裂霉素C單獨用藥，洋甘菊精油-絲裂霉素C和大蒜精油-絲裂霉素C可分別提升42倍和20倍的抗癌活性，以此表明植物精油能增強化療藥物對腫瘤細胞的抗癌療效。

5 植物精油輔助治療腫瘤的臨床研究

腫瘤患者會因病痛和治療過程出現(xiàn)多種狀況，包括懼怕死亡、生活質量下降和人際關系受損等，導致焦慮和睡眠障礙等癥狀的產生。目前以植物精油為載體的芳香療法可通過按摩、香薰、調息等方式減輕放化療引起的惡心、焦慮、睡眠障礙等不良反應，來提高癌癥患者的生命質量，增加患者依從性[57-59]。芳香療法還能通過刺激嗅覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)，來改善被放射治療損害的甲狀腺癌患者的唾液腺，增加唾液分泌，加速放射碘排出體外，降低相關唾液腺疾病的發(fā)生率[60]。

研究表明少劑量生姜精油和椰子L.精油結合泰式按摩能顯著改善結腸癌患者的免疫功能，減輕患者化學治療引起的疼痛和疲勞[61]。但也有研究證明生姜精油有生物止吐作用，急性吸入可輕微減低患者惡心，但對嘔吐等胃腸道癥狀無效果[62]。另外臨床證明睡前吸入三滴薰衣草Mill.精油可降低化療患者和術前患者的中等程度焦慮狀態(tài)，改善其睡眠效果，這體現(xiàn)了植物精油所釋放的芳香氣味具有靜心安神、愉悅身心、緩解抑郁的功效，可作為替代療法用于腫瘤的輔助治療[63]。

6 植物精油抗腫瘤的安全性研究

近年來，植物源性化學成分及其合成衍生物已被提出用于腫瘤治療，據(jù)估計目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療方法中，有25%～48%來源于植物。超過10 000種植物化學物質由于其特殊的結構和廣泛的生物活性而被用于腫瘤治療。植物來源的化學物質如長春新堿、紫杉醇和喜樹堿，已成為腫瘤治療方案中重要的化療藥物。人們普遍認為藥用植物比合成藥物更加安全，且對人體的危害性更小[64]。研究表明，由精油提取出的成分，如香葉醇和百里酚對結腸上皮細胞DNA氧化損傷和DNA甲基化損傷均具有保護作用[65]。大多數(shù)植物精油對正常細胞的毒性較小，安全性較高[38,66]。奇楠沉香Pierre ex Lecomte精油對小鼠的LD50超過2 g/kg，且小鼠腎臟和肝臟中的尿素、總膽固醇、三酰甘油、白蛋白和肌酐等生化指標中均無明顯異常[64]。組織病理學檢查顯示，在高劑量乳香精油的作用下，小鼠的心臟、大腦等臟器無明顯的病理學損傷，同時乳香精油對有肝臟毒性的藥物如對乙酰氨基酚，則可扭轉其靜脈曲張、出血等不良反應，體現(xiàn)乳香精油對肝臟有顯著的保護作用[67]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)一些來自馬鞭草科的植物精油可導致溶血反應，其對小鼠半數(shù)紅細胞溶血量（median hemolytic dose，HC50）為300 μg/mL，且具有輕微的肝毒性，可導致谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶升高[68-69]。一些唇形科的植物精油的LD50為500 mg/kg，且對紅細胞有毒性可導致溶血，其HC50為494.9（494.2～495.6）μg/mL；但其中所含的主要成分小茴香酮未發(fā)現(xiàn)溶血作用，但具有肝毒性[69]。

此外植物精油高濃度使用會增加皮膚刺激，誘發(fā)皮膚過敏。如互葉白千層精油口服可能刺激成人皮膚引發(fā)過敏效應，而兒童口服互葉白千層精油則可能引起共濟失調等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其原因可能為儲存不當導致過氧化物增加誘發(fā)毒性[70]。

7 結語

通過以上文獻分析，植物精油通過抑制增殖、誘導凋亡、阻遏周期、誘導氧化應激、誘導自噬、抑制EMT、抑制細胞侵襲和遷移和抑制血管生成等來發(fā)揮抗腫瘤作用，其作用機制涉及到Bax/Bcl-2、14-3-3、PI3K/AKT/mTOR、HIPPO/YAP、EGFR、NF-κB、Wnt/β-catenin和MITF等。植物精油與化療藥物聯(lián)合治療具有緩解化藥耐藥、減輕不良反應和提高化療藥物的抗腫瘤效應的能力。此外植物精油在臨床上可作為非藥物療法用于緩解腫瘤術前、放化療引起的惡心、焦慮和睡眠障礙等不適癥狀，提高腫瘤患者的生命質量。植物精油安全性較高，關于其潛在毒性研究（致畸作用、致癌作用或誘變作用）還較少。零散研究顯示，一些具有抗腫瘤作用的植物精油毒性較低，但部分精油顯示出一定的血液毒性和肝臟毒性。

與化療藥物相比，植物精油由于源自植物，普遍認為其安全性較高，在抗腫瘤方面有一定的研究優(yōu)勢。盡管目前已有大量研究顯示植物精油具有抗腫瘤作用，但仍存在一些問題：（1）目前植物精油的抗腫瘤作用的研究大多基于體外的細胞實驗，缺乏體內實驗和臨床實驗的證據(jù)；（2）研究大多為植物精油對某些腫瘤表型的研究，如增殖、凋亡、細胞周期等，缺乏深入的機制探討；（3）植物精油成分復雜，揮發(fā)性強，成分不穩(wěn)定，且成分類型與原植物的采收、提取方式關系密切，對于植物精油抗腫瘤的物質基礎研究還需進一步加強。因此，以現(xiàn)代科學手段研究植物精油及其成分的抗腫瘤作用，進一步明確其抗腫瘤的物質基礎以及分子機制，開發(fā)新的腫瘤輔助治療藥物，將為植物精油的開發(fā)利用以及臨床治療提供理論依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I,. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]., 2018, 68(6): 394-424.

[2] Aziz Z A A, Ahmad A, Setapar S H M,. Essential oils: Extraction techniques, pharmaceutical and therapeutic potential-A review [J]., 2018, 19(13): 1100-1110.

[3] Heghes, Vostinaru, Rus,. Antispasmodic effect of essential oils and their constituents: A review [J]., 2019, 24(9): 1675-1703.

[4] Thormar H.[M]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2011: 204.

[5] 朱麗云, 張春苗, 高永生, 等. 抗癌活性植物精油的主要功效成分及作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2017, 48(6): 1229-1239.

[6] Bardaweel S K, Bakchiche B, ALSalamat H A,. Chemical composition, antioxidant, antimicrobial and Antiproliferative activities of essential oil ofL. (Lamiaceae) from Algerian Saharan atlas [J]., 2018, 18(1): 201-207.

[7] Spyridopoulou K, Fitsiou E, Bouloukosta E,. Extraction, chemical composition, and anticancer potential ofL. essential oil [J]., 2019, 24(14): 2612-2626.

[8] Kubatka, Uramova, Kello,. Anticancer activities ofL. in experimental breast carcinomaand[J]., 2019, 20(7): 1749-1777.

[9] Niu Q L, Sun H, Liu C,.essential oil compounds have anti-proliferative and pro-apoptotic effects in A549 lung cancer cell lines [J]., 2020, 15(5): e0231437.

[10] Liu C, Zhang R R, Wang Y M,. Supercritical CO2fluid extraction ofGeisel root: Chemical composition and anti-proliferative, autophagic, apoptosis-inducing, and related molecular effects on A549 tumour cells [J]., 2019, 61: 152846-152856.

[11] Xing X, Ma J H, Fu Y,. Essential oil extracted fromL. leaves inhibits the proliferation, migration, and invasion of breast cancer cells [J].(), 2019, 98(36): e17009.

[12] Jiang J, Xu H G, Wang H T,. Protective effects of lemongrass essential oil against benzo(a)pyrene-induced oxidative stress and DNA damage in human embryonic lung fibroblast cells [J]., 2017, 27(2): 121-127.

[13] Assmann C E, Cadoná F C, Bonadiman B D S R,. Tea tree oil presentsantitumor activity on breast cancer cells without cytotoxic effects on fibroblasts and on peripheral blood mononuclear cells [J]., 2018, 103: 1253-1261.

[14] Yeo S K, Ali A Y, Hayward O A,. Β-bisabolene, a sesquiterpene from the essential oil extract of opoponax (), exhibits cytotoxicity in breast cancer cell lines [J]., 2016, 30(3): 418-425.

[15] Wang Q, Pan L H, Lin L,. Essential oil fromL. induces apoptosis via activating mitochondrial pathway in hepatocellular carcinoma cells [J]., 2018, 38(6): 1045-1053.

[16] Lv D, Guo K W, Xu C,. Essential oil frominduces apoptosis through the mitochondrial pathway in human HepG2 cells [J]., 2017, 37(1): 87-92.

[17] Pathania A S, Guru S K, Verma M K,. Disruption of the PI3K/AKT/mTOR signaling cascade and induction of apoptosis in HL-60 cells by an essential oil from[J]., 2013, 62: 246-254.

[18] Zhang Y D, Xin C, Qiu J Q,. Essential oil frompinecones inhibits gastric cancer cells via the HIPPO/YAP signaling pathway [J]., 2019, 24(21): 3851-3868.

[19] Zito P, Labbozzetta M, Notarbartolo M,. Essential oil of(Vitaceae): Chemical composition and antitumor mechanism in triple negative breast cancer cells [J]., 2019, 14(3): e0214594.

[20] Verma S, Khambhala P, Joshi S,. Evaluating the role of dithiolane rich fraction of(Apiaceae) for its antiproliferative and apoptotic properties:studies [J]., 2019: 41(20): 90-94.

[21] Wang L X, Qian J, Zhao L N,. Effects of volatile oil from ginger on the murine B16 melanoma cells and its mechanism [J]., 2018, 9(2): 1058-1069.

[22] Yang C H, Huang Y C, Tsai M L,. Inhibition of melanogenesis by β-caryophyllene from lime mint essential oil in mouse B16 melanoma cells [J]., 2015, 37(5): 550-554.

[23] 李娟, 俞松. AMPK/mTOR信號通路在腫瘤中的研究現(xiàn)狀 [J]. 安徽醫(yī)藥, 2017, 21(6): 975-978.

[24] Ren P, Ren X, Cheng L,. Frankincense, pine needle andessential oils suppress tumor progression through the regulation of the AMPK/mTOR pathway in breast cancer [J]., 2018, 39(1): 129-137.

[25] Icard P, Fournel L, Wu Z R,. Interconnection between metabolism and cell cycle in cancer [J]., 2019, 44(6): 490-501.

[26] Chung K S, Hong J Y, Lee J H,. Β-caryophyllene in the essential oil frominduces G1phase cell cycle arrest in human lung cancer cells [J]., 2019, 24(20): E3754.

[27] Saleh A M, Al-Qudah M A, Nasr A,. Comprehensive analysis of the chemical composition andcytotoxic mechanisms offlower and leaf essential oils against breast cancer cells [J]., 2017, 42(5): 2043-2065.

[28] Dossou A S, Basu A. The emerging roles of mTORC1 in macromanaging autophagy [J].(), 2019, 11(10): E1422.

[29] Carroll B, Dunlop E A. The lysosome: A crucial hub for AMPK and mTORC1 signalling [J]., 2017, 474(9): 1453-1466.

[30] Chen L, Jiang Z Y, Ma H,. Volatile oil of acori graminei rhizoma-induced apoptosis and autophagy are dependent on p53 status in human glioma cells [J]., 2016, 6: 21148-21160.

[31] Athamneh K, Alneyadi A, Alsamri H,.essential oil triggers p38 MAPK-mediated protective autophagy, apoptosis, and caspase-dependent cleavage of P70S6K in colorectal cancer cells [J]., 2020, 10(3): E412.

[32] Wang W B, Dong L B, Zhao B B,. E?cadherin is downregulated by microenvironmental changes in pancreatic cancer and induces EMT [J]., 2018, 40(3): 1641-1649.

[33] Gloushankova N A, Rubtsova S N, Zhitnyak I Y. Cadherin-mediated cell-cell interactions in normal and cancer cells [J]., 2017, 5(3): e1356900.

[34] Wu C N, Zhuang Y W, Jiang S,. Cinnamaldehyde induces apoptosis and reverses epithelial-mesenchymal transition through inhibition of Wnt/β-catenin pathway in non-small cell lung cancer [J]., 2017, 84: 58-74.

[35] Zou D M, Li J, Fan Q Q,. Reactive oxygen and nitrogen species induce cell apoptosis via a mitochondria-dependent pathway in hyperoxia lung injury [J]., 2019, 120(4): 4837-4850.

[36] Chang W L, Cheng F C, Wang S P,.essential oil and its major constituent cinnamaldehyde induced cell cycle arrest and apoptosis in human oral squamous cell carcinoma HSC-3 cells [J]., 2017, 32(2): 456-468.

[37] Russo A, Cardile V, Graziano A C E,. Involvement of bax and bcl-2 in induction of apoptosis by essential oils of three Lebanesespecies in human prostate cancer cells [J]., 2018, 19(1): E292.

[38] Pude?ek M, Catapano J, Kochanowski P,. Therapeutic potential of monoterpene α-thujone, the main compound ofL. essential oil, against malignant glioblastoma multiforme cells[J]., 2019, 134: 172-181.

[39] 張彬, 王翠娟, 王秀麗, 等. 血管內皮生長因子表達水平與宮頸癌患者預后的關系 [J]. 中國婦幼保健, 2021, 36(2): 256-259.

[40] Nadia B, Mesli F, Zahra B F,. Chemical composition variability and vascular endothelial growth factor receptors inhibitory activity ofessential oils from Algeria [J]., 2020, doi: 10.1080/07391102.2020.1847686. Online ahead of print.

[41] 許健, 沈雯, 孫金權, 等. 薏苡仁油對人原位胰腺癌BxPC-3細胞生長及VEGF和bFGF表達的影響 [J]. 中草藥, 2012, 43(4): 724-728.

[42] Lin X J, Peng Z X, Fu X H,. Volatile oil fromexerts antitumor efficacy by inhibiting epithelial growth factor receptor tyrosine kinase-mediated signaling pathway in hepatocellular carcinoma [J]., 2016, 7(48): 79761-79773.

[43] Peng Z X, Wang Y, Fan J H,. Costunolide and dehydrocostuslactone combination treatment inhibit breast cancer by inducing cell cycle arrest and apoptosis through c-Myc/p53 and AKT/14-3-3 pathway [J]., 2017, 7: 41254-41269.

[44] Yang X Q, Zheng H, Ye Q,. Essential oil of Cinnamon exerts anti-cancer activity against head and neck squamous cell carcinoma via attenuating epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase [J]., 2015, 20(6): 1518-1525.

[45] Subramanian T, Chinnadurai G. Pro-apoptotic activity of transiently expressed BCL-2 occurs independent of BAX and BAK [J]., 2003, 89(6): 1102-1114.

[46] Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G. FoxO transcription factors; Regulation by AKT and 14-3-3 proteins [J]., 2011, 1813(11): 1938-1945.

[47] Urasaki Y, Beaumont C, Workman M,. Fast-acting and receptor-mediated regulation of neuronal signaling pathways byessential oil [J]., 2020, 21(7): E2259.

[48] Segrelles C, Paramio J M, Lorz C. The transcriptional co-activator YAP: A new player in head and neck cancer [J]., 2018, 86: 25-32.

[49] 王永忠, 張祥福, 王川. NF-κB及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用 [J]. 醫(yī)學綜述, 2007, 13(16): 1231-1232.

[50] Guesmi F, Prasad S, Tyagi A K,. Antinflammatory and anticancer effects of terpenes from oily fractions of, blocker of IκBα kinase, through downregulation of NF-κB activation, potentiation of apoptosis and suppression of NF-κB-regulated gene expression [J]., 2017, 95: 1876-1885.

[51] 李國棟, 姚碧輝, 金文海, 等. Wnt/β-catenin的表達與腫瘤關系研究進展 [J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘, 2018, 18(7): 30-31.

[52] Fekrazad R, Afzali M, Pasban-Aliabadi H,. Cytotoxic effect ofJalas on human oral epidermoid carcinoma KB cells [J]., 2017, 28(1): 72-77.

[53] Ambro? M, Hanu?ová V, Skarka A,. Essential oil fromleaves potentiated antiproliferative and prooxidative effect of doxorubicin and its accumulation in intestinal cancer cells [J]., 2016, 82(1/2): 89-96.

[54] Ambro? M, Matou?ková P, Skarka A,. The effects of selected sesquiterpenes fromessential oil on the efficacy of doxorubicin in sensitive and resistant cancer cell lines [J]., 2017, 22(6): E1021.

[55] Shapira S, Pleban S, Kazanov D,. Terpinen-4-ol: A novel and promising therapeutic agent for human gastrointestinal cancers [J]., 2016, 11(6): e0156540.

[56] Alkhatib M H, Al-Otaibi W A, Wali A N. Antineoplastic activity of mitomycin C formulated in nanoemulsions- based essential oils on HeLa cervical cancer cells [J]., 2018, 291: 72-80.

[57] Pimenta F C, Alves M F, Pimenta M B,. Anxiolytic effect ofL. on patients with chronic myeloid leukemia [J]., 2016, 30(4): 613-617.

[58] Dyer J, Cleary L, McNeill S,. The use of aromasticks to help with sleep problems: A patient experience survey [J]., 2016, 22: 51-58.

[59] 宋涵, 葛婷婷, 康姣姣, 等. 中醫(yī)治療中晚期腫瘤的策略及理論研究現(xiàn)狀[J]. 世界中醫(yī)藥, 2021, 16(6): 1008-1012.

[60] Nakayama M, Okizaki A, Takahashi K. A randomized controlled trial for the effectiveness of aromatherapy in decreasing salivary gland damage following radioactive iodine therapy for differentiated thyroid cancer [J]., 2016, 2016: 9509810-9509815.

[61] Khiewkhern S, Promthet S, Sukprasert A,. Effectiveness of aromatherapy with light Thai massage for cellular immunity improvement in colorectal cancer patients receiving chemotherapy [J]., 2013, 14(6): 3903-3907.

[62] Evans A, Malvar J, Garretson C,. The use of aromatherapy to reduce chemotherapy-induced nausea in children with cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial [J]., 2018, 35(6): 392-398.

[63] Ozkaraman A, Dügüm ?, ?zen Y?lmaz H,. Aromatherapy: the effect of lavender on anxiety and sleep quality in patients treated with chemotherapy [J]., 2018, 22(2): 203-210.

[64] Dahham S S, Hassan L E, Ahamed M B,.toxicity and antitumor activity of essential oils extract from agarwood () [J]., 2016, 16: 236-246.

[65] Thapa D, Richardson A J, Zweifel B,. Genoprotective effects of essential oil compounds against oxidative and methylated DNA damage in human colon cancer cells [J]., 2019, 84(7): 1979-1985.

[66] 曾瓊瑤, 張文靜, 張昱, 等. 丁香油超高壓提取工藝的優(yōu)化及其抗腫瘤研究 [J]. 華西藥學雜志, 2020, 35(3): 303-308.

[67] Hakkim F L, Bakshi H A, Khan S,. Frankincense essential oil suppresses melanoma cancer through down regulation of Bcl-2/Bax cascade signaling and ameliorates heptotoxicity via phase I and II drug metabolizing enzymes [J]., 2019, 10(37): 3472-3490.

[68] Xavier A L, Pita J C, Brito M T,. Chemical composition, antitumor activity, and toxicity of essential oil from the leaves of[J]., 2015, 70(5/6): 129-137.

[69] Rolim T L, Meireles D R P, Batista T M,. Erratum to: Toxicity and antitumor potential of(Lamiaceae) oil and fenchone, its major component [J]., 2017, 17(1): 364-375.

[70] Hammer K A, Carson C F, Riley T V,. A review of the toxicity of(tea tree) oil [J]., 2006, 44(5): 616-625.

Research progress on anti-tumor effects of plant essential oils

LIANG Xin-li1, LI Qiu-xiang1, HUANG Xiao-ying1, ZHAO Guo-wei1, XIE Bing-bin2, DONG Wei1, YANG Ming1

1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China

Plant essential oils are a kind of volatile mixture with special flavor and natural bioactive compounds. This article summarizes the research on essential oils in recent five years, including its chemical constituents, pharmacological effects and mechanisms of action. It demonstrates that essential oils can exert anti-tumor effects through anti-proliferation, inducing apoptosis of tumor cells, blocking the cell cycle, inducing oxidative stress, inducing autophagy, inhibiting epithelial-mesenchymal transition, inhibiting the invasion and migration and inhibiting angiogenesis. Meanwhile, it is generalized that the anti-tumor mechanism of essential oils are involves in Bax/Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR, HIPPO/YAP, EGFR, NF-κB, Wnt/β-catenin and MITF pathways. In addition, this paper summarizes the clinical studies of essential oils in adjuvant therapy of tumors and the synergistic effects of the combined application with chemotherapeutic drugs, and discusses the main limitations and challenges of anti-tumor effect of essential oils and provides references for the further development and application of essential oils in anti-tumor agents.

plant essential oils; anti-tumor activity; mechanism of action; chemical constituents; safety

R28

A

0253 - 2670(2022)04 - 1252 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.033

2021-06-02

國家自然科學基金項目（82060733）；國家自然科學基金項目（81660173）；江西省自然基金項目（20181BAB215041）；江西省科技廳2019年度重大科技研發(fā)專項（20194ABC28009）；江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室開放基金（TCM-201911）

梁新麗，副教授，主要從事中藥藥效物質基礎研究。Tel: (0791)87118658 E-mail: paln7@163.com

董 偉，講師。Tel: (0791)87118658 E-mail: sober96@foxmail.com

[責任編輯 王文倩]