劉敏，楊立武，余斐，巫業(yè)山，王磊(.合肥市計(jì)量測(cè)試研究院，安徽 合肥 30088；.安徽省合肥生態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)中心站，安徽 合肥 30088；3.合肥學(xué)院生物食品與環(huán)境學(xué)院，安徽 合肥 3060)

0 引言

隨著中國(guó)人口總量的增加以及老齡化，經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)和慢性病的流行，使醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展[1]。從世界生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，生物醫(yī)藥企業(yè)目前正處于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段，生物醫(yī)藥技術(shù)也處于迸發(fā)階段，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正逐步成為世界經(jīng)濟(jì)的主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)[2]。2018年世界醫(yī)藥市場(chǎng)總價(jià)值達(dá)到12 000億美元，預(yù)計(jì)到2023年全球醫(yī)藥市場(chǎng)總價(jià)值將達(dá)到17 000億美元[3]。從當(dāng)前生物醫(yī)藥市場(chǎng)看，不斷上市的各種新型藥物促進(jìn)了醫(yī)藥市場(chǎng)的快速發(fā)展。

生物醫(yī)藥行業(yè)圍繞的核心價(jià)值是藥品交付需滿足的五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即安全、身份、強(qiáng)度、純度和質(zhì)量[4]。如果最終交付給客戶的醫(yī)藥產(chǎn)品存在質(zhì)量缺陷，對(duì)消費(fèi)者將是致命的，故質(zhì)量保障團(tuán)隊(duì)是保護(hù)患者、防止生產(chǎn)方向市場(chǎng)交付不合格藥品的關(guān)鍵防線。任何高質(zhì)量水平的公司，都必須實(shí)施有效的質(zhì)量控制[5]。由于高質(zhì)量的實(shí)現(xiàn)受到生產(chǎn)可變性的影響，因此，統(tǒng)計(jì)過程控制的主要目的就是減少制造過程中的可變性[6]。通過降低可變性來(lái)優(yōu)化的方法在統(tǒng)計(jì)過程控制和整體質(zhì)量管理中都是至關(guān)重要的。隨著醫(yī)藥企業(yè)設(shè)備的自動(dòng)化、智能化發(fā)展，在線計(jì)量檢測(cè)功能也應(yīng)當(dāng)融入整個(gè)工藝生產(chǎn)過程之中，保障關(guān)鍵參數(shù)的可控性和準(zhǔn)確性，從而降低生產(chǎn)成本，提升產(chǎn)品質(zhì)量[7]。

1 問題現(xiàn)狀分析

在生物醫(yī)藥企業(yè)制藥過程中，制水及制劑是極為重要的環(huán)節(jié)，這關(guān)系到藥品生產(chǎn)的成敗。純化水和原料制劑的重量在藥品生產(chǎn)中是非常關(guān)鍵的測(cè)量參數(shù)，用于制水、制劑的定量料罐的稱重及流量量值是否準(zhǔn)確，直接關(guān)系到生物醫(yī)藥企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量。所以，在生物醫(yī)藥企業(yè)的工藝流程中精準(zhǔn)控制原料配比是非常重要的，這需要滿足高精準(zhǔn)、高標(biāo)準(zhǔn)的要求。

合肥市計(jì)量測(cè)試研究院在籌建安徽省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)計(jì)量測(cè)試中心的過程中對(duì)安徽省內(nèi)多家生物醫(yī)藥企業(yè)開展深入調(diào)研，通過現(xiàn)場(chǎng)分析與驗(yàn)證，總結(jié)了這些企業(yè)在定量料罐計(jì)量中存在的一些問題，主要包括以下四點(diǎn)：

(1)目前生物醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)有的料罐稱重裝置及管道流量計(jì)一般和整體生產(chǎn)工藝連接在一起，即一體化設(shè)備，但是這種一體化設(shè)備是傳統(tǒng)的機(jī)械設(shè)備，不存在智能化的控制，使用極為不方便。由于生產(chǎn)不能停工，罐體無(wú)法放置砝碼，所以相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)無(wú)法對(duì)罐體、砝碼等測(cè)量設(shè)備進(jìn)行安全檢查。而在停工停產(chǎn)時(shí)期，也并沒有標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程可供使用，只是通過注水稱重比對(duì)，導(dǎo)致過程周期耗時(shí)長(zhǎng)，污染風(fēng)險(xiǎn)大，不可控因素多，無(wú)法保證稱重結(jié)果的準(zhǔn)確和安全。并且一體化機(jī)械設(shè)備的拆卸與檢修都十分麻煩、復(fù)雜。

(2)在采用注水稱重比對(duì)時(shí)，由于是人工操作，容易操作不當(dāng)，存在注水被無(wú)意污染的可能。另外，數(shù)據(jù)記錄與處理過程中存在不可避免的人為誤差，數(shù)據(jù)的高精準(zhǔn)性無(wú)法得到保證，這都會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)工藝流程存在一定的不穩(wěn)定性。

(3)當(dāng)料罐稱重裝置或者管道流量計(jì)出現(xiàn)故障，或數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確需要進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí)，裝置無(wú)法自動(dòng)檢測(cè)校準(zhǔn)，需要停工進(jìn)行設(shè)備的維修校準(zhǔn)。并且這種校準(zhǔn)是基于人工進(jìn)行的，存在一定程度的不準(zhǔn)確性，造成企業(yè)生產(chǎn)效率低下，影響整個(gè)產(chǎn)品線的效率，整體收益會(huì)受到很大影響。

(4)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化總結(jié)時(shí)，需要翻閱文字記錄數(shù)據(jù)，極為不便并且可能存在數(shù)據(jù)丟失問題。歷史數(shù)據(jù)的追溯、查詢、統(tǒng)計(jì)、分析及評(píng)價(jià)中存在的不方便因素切實(shí)影響著企業(yè)管理，因此生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)之進(jìn)行創(chuàng)新迫在眉睫。

2 計(jì)量需求服務(wù)方案

計(jì)量科學(xué)是科學(xué)技術(shù)體系的前沿，是國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要技術(shù)支撐，同時(shí)也是現(xiàn)代工業(yè)發(fā)展的強(qiáng)大支柱[8]。計(jì)量行業(yè)發(fā)展歷史悠久，其發(fā)展形式和方向也與時(shí)俱進(jìn)。在互聯(lián)網(wǎng)與科技創(chuàng)新的推動(dòng)下，計(jì)量行業(yè)越來(lái)越靈活地發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，采取市場(chǎng)化運(yùn)作機(jī)制，把精力投入到科研創(chuàng)新與檢測(cè)能力的提升與發(fā)展之中[9]。計(jì)量技術(shù)研究企業(yè)可以通過科技創(chuàng)新帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，打造先進(jìn)的智慧實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)跨產(chǎn)業(yè)、跨區(qū)域經(jīng)營(yíng)，從而擴(kuò)大規(guī)模、促進(jìn)自身發(fā)展。目前我國(guó)已開展5G技術(shù)、大數(shù)據(jù)、云計(jì)算等信息領(lǐng)域的計(jì)量技術(shù)研究，這勢(shì)必會(huì)加速計(jì)量技術(shù)產(chǎn)業(yè)邁向更高層次、更深領(lǐng)域[10]。作為國(guó)家重要支柱產(chǎn)業(yè)和前沿產(chǎn)業(yè)，生物醫(yī)藥企業(yè)有必要與計(jì)量產(chǎn)業(yè)結(jié)合發(fā)展，以改進(jìn)不足，促進(jìn)創(chuàng)新，提升自身優(yōu)勢(shì)?；谝陨厢t(yī)藥企業(yè)在料罐稱重裝置及管道流量計(jì)上存在的問題，結(jié)合相關(guān)計(jì)量技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，可提供以下解決方案。

2.1 開展全程監(jiān)控在線校準(zhǔn)

全程監(jiān)控在線校準(zhǔn)包括以下幾個(gè)方面：首先，對(duì)設(shè)備進(jìn)行創(chuàng)新，利用自開發(fā)料罐自動(dòng)升降及自帶稱重系統(tǒng)，結(jié)合卡鉗式流量計(jì)技術(shù)，在無(wú)需破管的情況下實(shí)現(xiàn)稱重流量雙重校準(zhǔn)及驗(yàn)證；其次，基于“互聯(lián)網(wǎng)+”建設(shè)全程監(jiān)控系統(tǒng)，將在線料罐稱重單元及流量計(jì)校準(zhǔn)過程傳輸?shù)交ヂ?lián)網(wǎng)終端，進(jìn)行數(shù)據(jù)的實(shí)施監(jiān)測(cè)和分析；再次，開發(fā)自動(dòng)采集數(shù)據(jù)及控制系統(tǒng)，將互聯(lián)網(wǎng)終端得到的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)采集、保存、歸類，對(duì)之進(jìn)行自動(dòng)化控制；最后，通過編程開發(fā)相關(guān)的分析軟件及程序?yàn)檎麄€(gè)系統(tǒng)提供服務(wù)。

2.2 校準(zhǔn)流程

主要操作單元包含確定稱重單元及流量計(jì)的規(guī)格、鏈接模塊通訊。啟動(dòng)設(shè)備后可以根據(jù)生產(chǎn)的需要選擇操作程序、進(jìn)行工藝流程校準(zhǔn)，系統(tǒng)分析判別工藝流程是否符合標(biāo)準(zhǔn)，存儲(chǔ)上述設(shè)置的數(shù)據(jù)并自動(dòng)生成分析報(bào)告，最后結(jié)合分析報(bào)告和數(shù)據(jù)追溯給出相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)判斷。

2.3 校準(zhǔn)內(nèi)容

生物醫(yī)藥企業(yè)料罐稱重單元的在線校準(zhǔn)主要包含：稱重系統(tǒng)置零準(zhǔn)確度、除皮準(zhǔn)確度、稱量準(zhǔn)確度、鑒別閾值的校準(zhǔn)；瞬時(shí)流量與累計(jì)流量的準(zhǔn)確度和鑒別閾值校準(zhǔn)；稱重系統(tǒng)與流量系統(tǒng)結(jié)合后的數(shù)據(jù)比對(duì)分析校準(zhǔn)。以上校準(zhǔn)內(nèi)容可以基本保障生產(chǎn)的準(zhǔn)確性。

2.4 雙重校準(zhǔn)技術(shù)

一次標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)主要包含以下步驟：在料罐底部安裝同步升降及稱重裝置，在進(jìn)料罐輸液管安裝流量計(jì)(無(wú)需破管)，同時(shí)記錄標(biāo)準(zhǔn)流量計(jì)、標(biāo)準(zhǔn)稱重單元、被校準(zhǔn)流量計(jì)和被校準(zhǔn)稱重單元的累計(jì)初始值(或者清零)；運(yùn)行時(shí)間為t后停止，記錄標(biāo)準(zhǔn)流量計(jì)和被校準(zhǔn)流量計(jì)累計(jì)值，記錄被校準(zhǔn)稱重單元稱量值，同時(shí)啟動(dòng)升降機(jī)稱重裝置，記錄標(biāo)準(zhǔn)稱重單元稱量值。以上校準(zhǔn)完成后，可以把液體物料轉(zhuǎn)移到(高精度)分離式制衡器上，利用靜態(tài)稱重的數(shù)據(jù)對(duì)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。主要驗(yàn)證數(shù)據(jù)如下：

流量相對(duì)數(shù)值誤差計(jì)算如公式(1)所示[11]：

式中：Evi為第一次校準(zhǔn)的相對(duì)數(shù)值誤差(%)；Qi為第一次校準(zhǔn)的被校準(zhǔn)流量計(jì)顯示的累計(jì)數(shù)值(m3)；Qsi為第一次校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)流量計(jì)顯示的累計(jì)數(shù)值(m3)。

被校準(zhǔn)流量計(jì)的相對(duì)數(shù)據(jù)誤差計(jì)算如公式(2)所示：

式中：n為校準(zhǔn)次數(shù)。

重量相對(duì)數(shù)值誤差計(jì)算如公式(3)所示[12]：

式中：Emi為第一次校準(zhǔn)的相對(duì)數(shù)值誤差(%)；Mi為第一次校準(zhǔn)的被校準(zhǔn)稱重單元顯示的數(shù)值(kg)；Msi為第一次校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)稱重單元顯示的數(shù)值(kg)。

被校準(zhǔn)稱重單元的相對(duì)數(shù)據(jù)誤差計(jì)算如公式(4)所示：

式中：n為校準(zhǔn)次數(shù)。

被校準(zhǔn)稱重單元的相對(duì)數(shù)據(jù)誤差與被校準(zhǔn)流量計(jì)的相對(duì)數(shù)據(jù)誤差的比對(duì)如公式(5)、公式(6)所示[13]：

理論上，Emi=Evi。

利用分離式制衡器對(duì)以上稱重單元和流量計(jì)雙校準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，參照檢定規(guī)程，按照分離檢定法累計(jì)稱重單元的誤差如公式(7)所示：

式中：L為分離式制衡器顯示稱重的累計(jì)載荷的示值(g)；Ts為稱重單元開始前主累計(jì)指示重量值(g)；Tf為稱重單元結(jié)束后主累計(jì)指示重量值(g)；E1為分離檢定法累計(jì)稱重單元的誤差。

上述方法可以針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)料罐只有流量計(jì)或者只有稱重單元，以及料罐有流量計(jì)和稱重單元等多種工藝流程進(jìn)行校準(zhǔn)。

2.5 系統(tǒng)驗(yàn)證配置

在結(jié)合卡鉗式流量計(jì)技術(shù)對(duì)自開發(fā)料罐自動(dòng)升降及自帶稱重系統(tǒng)進(jìn)行安裝后，還需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，以保障安裝的準(zhǔn)確性。首先是驗(yàn)證自動(dòng)三點(diǎn)同步升降裝置，不同于傳統(tǒng)的升降裝置，該裝置上安裝有高精度稱重傳感器，并且加裝兩點(diǎn)電子水平監(jiān)控裝置，雙重保證稱量時(shí)裝置處于水平狀態(tài)，從而保證工藝流程的順利運(yùn)行。配料罐側(cè)面配有料液出入管道，可以自動(dòng)輸送、輸出料液，解決了傳統(tǒng)人工加料的問題，能夠減小誤差，提高效率。配料罐底部為加厚平臺(tái)，使其穩(wěn)定、耐用，同時(shí)在加厚平臺(tái)上安裝定心裝置，預(yù)留砝碼放置，這可以保證配料罐的穩(wěn)定工作，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量可溯源。

其次是加裝料罐相應(yīng)設(shè)備。先是配置水箱，水箱是儲(chǔ)存料液的載體，關(guān)系著原材料的來(lái)源安全。然后是安裝純化水裝置，生物醫(yī)藥企業(yè)的供水要求十分嚴(yán)格，純化裝置必不可少。

最后是安裝一個(gè)輸送泵站，將純化后的水送入料罐將泵和料罐出入管道相連接，系統(tǒng)開始運(yùn)行時(shí)，泵就可以將所需要的水泵入工藝流程。此外，壓力表、溫度表、監(jiān)控設(shè)備等輔助裝置也是整個(gè)流程不可或缺的部分。

管道上配有卡鉗式流量計(jì)，針對(duì)不同的工藝需求，卡鉗式流量計(jì)包含多種口徑(精度為1‰～3‰)，當(dāng)工藝流程改變時(shí)，可以根據(jù)需要依據(jù)輸液管的不同規(guī)格來(lái)選擇不同口徑的卡鉗式流量計(jì)。

2.6 項(xiàng)目實(shí)施意義

對(duì)傳統(tǒng)設(shè)備進(jìn)行改進(jìn)，采用基于計(jì)量化的智能生產(chǎn)工藝流程，能夠高效地實(shí)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)稱重單元校準(zhǔn)、流量計(jì)校準(zhǔn)、數(shù)據(jù)自動(dòng)采集、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)及追溯評(píng)價(jià)，且利用校準(zhǔn)系統(tǒng)軟件能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)校準(zhǔn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、合規(guī)性、安全性智能評(píng)定及監(jiān)控，并自動(dòng)生成報(bào)告[14]。

實(shí)現(xiàn)校準(zhǔn)裝置自動(dòng)智能化，不僅能夠提升計(jì)量檢測(cè)技術(shù)水平，解決傳統(tǒng)裝置智能化水平低、工藝流程復(fù)雜、操作不便等問題，還可以依托互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)與報(bào)告，這極大提升了生產(chǎn)效率，解決了實(shí)際生產(chǎn)中的一大難題。此外，高精度檢測(cè)和測(cè)量?jī)x器能夠保障校準(zhǔn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、計(jì)量的安全性，降低誤判風(fēng)險(xiǎn)，從而整體提升企業(yè)的效率和效益。且智能化校準(zhǔn)設(shè)置可以實(shí)現(xiàn)歷史數(shù)據(jù)追溯，在需要總結(jié)、優(yōu)化、評(píng)估、分析、改進(jìn)、展示相關(guān)生產(chǎn)流程與設(shè)備工藝時(shí)，可以輕松調(diào)取相關(guān)數(shù)據(jù)，一鍵調(diào)取與整合。

從企業(yè)的發(fā)展角度來(lái)看，智能化設(shè)備的引入可以有效節(jié)約人力資源，提高生產(chǎn)和檢測(cè)效率，提升檢測(cè)準(zhǔn)確度，避免人為誤差和不必要的生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)，增加企業(yè)收入[15]。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著信息技術(shù)的進(jìn)步，計(jì)量行業(yè)逐漸向信息化、網(wǎng)絡(luò)化方向發(fā)展，一定程度上促進(jìn)了自動(dòng)化檢定技術(shù)水平的提升。隨著國(guó)家政策的大力支持，各級(jí)政府和主管部門也鼓勵(lì)計(jì)量技術(shù)機(jī)構(gòu)開展自主創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破。計(jì)量行業(yè)實(shí)現(xiàn)了從離線計(jì)量、人工計(jì)量、手工填寫報(bào)告的傳統(tǒng)模式向智能化、自動(dòng)化模式的轉(zhuǎn)型，未來(lái)智能化計(jì)量技術(shù)在各領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛。

作為長(zhǎng)三角的重要一員，安徽省正加快深度融入長(zhǎng)三角一體化建設(shè)步伐，合肥市也在積極打造國(guó)家級(jí)生物醫(yī)藥聚集區(qū)。以籌建安徽省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)計(jì)量測(cè)試中心為技術(shù)平臺(tái)，參與生物醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)車間設(shè)備安裝建設(shè)，改革新建制水車間和制劑車間，摒棄傳統(tǒng)的人工制備工藝，利用計(jì)量技術(shù)推動(dòng)工藝流程智能化，可解決定量料罐計(jì)量中存在難點(diǎn)問題，極大地提升企業(yè)的效率和收益。未來(lái)該項(xiàng)目研究成果還可廣泛應(yīng)用于在線檢定、校準(zhǔn)等其他場(chǎng)景，具有廣闊的市場(chǎng)前景。