楊珈蘋 綜述,賈英 審校
子宮內(nèi)膜異位癥在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn),但是臨床行為學(xué)上具有惡性腫瘤的特點,如生長、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及血管生成等。近年來,子宮內(nèi)膜異位癥、其相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病率有所增加,卵巢癌是其中之一。有研究證明卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變與上皮性卵巢癌的發(fā)生具有相關(guān)性。異位子宮內(nèi)膜惡變發(fā)生率約1%,大約80%惡變部位發(fā)生在卵巢。惡變的機制目前還沒有明確,但是研究者們提供了一些假說以及列出了一些高危因素可供參考。子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(endometriosis associated ovarian cancer,EAOC)目前最主要的病理類型是透明細(xì)胞癌以及子宮內(nèi)膜樣癌。
卵巢子宮內(nèi)膜異位癥通常導(dǎo)致巧克力囊腫形成,囊腫中有含過多鐵的陳舊血液。鐵及其代謝產(chǎn)物通過Fonton反應(yīng)促進(jìn)活性氧的生成,作為DNA損傷和糖、脂和蛋白修飾的誘導(dǎo)劑,導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。子宮內(nèi)膜異位囊腫含有高濃度的游離鐵,與其他良性囊腫相比,子宮內(nèi)膜異位囊腫是一個富含氧化應(yīng)激的環(huán)境。在鐵和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的增殖應(yīng)激下,子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞可以在肝細(xì)胞核因子1同源盒B (HNF1B)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)的情況下逃脫凋亡,隨后在基因毒性應(yīng)激下重新進(jìn)入細(xì)胞周期。子宮內(nèi)膜異位囊腫內(nèi)容物比其他囊腫內(nèi)容物中活性氧更多,誘發(fā)基因突變的頻率更高。子宮內(nèi)膜異位囊腫中游離鐵含量豐富與氧化應(yīng)激增加和DNA突變頻繁密切相關(guān)。因此,持續(xù)暴露于高濃度游離鐵可能是子宮內(nèi)膜異位囊腫的致癌環(huán)境,可能是通過產(chǎn)生氧化應(yīng)激來實現(xiàn)的[1]。相比于子宮內(nèi)膜樣卵巢癌(ENOC),卵巢透明細(xì)胞癌(CCOC)與氧化應(yīng)激耐受關(guān)系最為密切[2]。
炎癥與腫瘤的關(guān)系近年也是研究的熱點,炎癥被認(rèn)為是參與腫瘤發(fā)生的病因之一。子宮內(nèi)膜異位癥的慢性炎癥可能潛在地推動了EAOC的炎癥誘導(dǎo)癌變。但確切的免疫途徑和細(xì)胞過程仍不清楚,需要更深入的研究[3]。子宮內(nèi)膜異位癥事實上就是盆腔處于炎癥狀態(tài),此時血清里相應(yīng)炎癥因子正處于活躍狀態(tài)。最新的研究里,IL-8、IL-10被證實在卵巢良性疾病組和卵巢惡性腫瘤組血清表達(dá)水平顯著高于健康對照組,且與疾病分期成正比[4]。
子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病,卵巢癌也被認(rèn)為是一種激素反應(yīng)型癌癥。子宮內(nèi)膜異位癥病變中雌二醇的豐富是由于芳香化酶和類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白的局部表達(dá)增加,而17羥基類固醇脫氫酶2的表達(dá)降低。孕激素受體和雌激素受體介導(dǎo)了女性類固醇激素對卵巢癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響。雌激素受體主要有ERα和ERβ兩種形式,從ERα到ERβ信號的轉(zhuǎn)變也可能是子宮內(nèi)膜異位癥向EAOC轉(zhuǎn)變的一個因素。在子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展到EAOC的分子變化過程中,被認(rèn)為涉及到雌激素信號的修飾。隨著子宮內(nèi)膜異位癥轉(zhuǎn)變?yōu)镋AOC,ERα信號變得失活。ENOC對雌激素表現(xiàn)出更高的敏感性,并且可以對抑制雌激素產(chǎn)生的芳香酶抑制劑做出反應(yīng)或直接與其作用于雌激素受體(即抗雌激素,如他莫昔芬或氟維司群競爭)[5]。
EAOC可能是由具有致癌基因突變的在位子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞經(jīng)月經(jīng)回流后植入卵巢所致,而不是由低危ECs獲得致癌突變而惡變所致[6]。最近有研究提供了基因水平上支持從子宮內(nèi)膜到CCOC通過子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞連續(xù)性的證據(jù)。該研究結(jié)果提示卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和透明細(xì)胞癌的上皮細(xì)胞是子宮內(nèi)膜上皮的后代[7]。Gaia-Oltean A等[8]的研究將卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和子宮內(nèi)膜異位癥患者的基因和甲基化狀況聯(lián)系起來,支持了卵巢子宮內(nèi)膜樣癌尤其起源于卵巢或盆腔子宮內(nèi)膜異位癥。并且論證了卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥存在相同的生物學(xué)過程和分子功能。涉及突變基因的途徑主要有血管生成、細(xì)胞凋亡、P53通路、PI3激酶、EGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、VEGF和TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。并且卵巢子宮內(nèi)膜樣癌與P53和細(xì)胞凋亡的失控密切相關(guān)。卵巢子宮異位內(nèi)膜惡性轉(zhuǎn)化不僅需要癌基因突變,還需要腫瘤抑制基因的失活[9]。目前ARID1A、KRAS、PIK3CA、PTEN、MLH1 、ATM、CDH4、NRAS、CTNNB1、TP53、BCL2和極點突變等被發(fā)現(xiàn)參與內(nèi)異癥的惡變。致癌的KRAS和PI3K通路的激活以及抑癌基因PTEN和ARID1A的失活可能是這一進(jìn)展的主要致病機制。
腫瘤抑制基因ARID1A基因編碼在染色質(zhì)重塑中起重要作用的SWI/SNF復(fù)合體的一個關(guān)鍵成分ARID1A(BAF250A),ARID1A突變通過染色質(zhì)重塑功能障礙誘導(dǎo)多個基因(CDKN1A、SMAD3、MLH1和PIK3IP1)表達(dá)的改變,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。ARID1A功能缺失突變伴隨ARID1A蛋白表達(dá)缺失被認(rèn)為是EAOC最重要的驅(qū)動因素之一。ARID1A功能缺失突變主要表現(xiàn)為BAF250A丟失。Yachida N等[9]研究結(jié)果表明在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和一些CCOC中,單個ARID1A功能缺失突變不足以導(dǎo)致ARID1A缺失。伴有ARID1A功能缺失突變的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的惡變可能需要進(jìn)一步的驅(qū)動因素。
PIK3A基因也是一個重要的突變基因。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一個龐大而復(fù)雜的脂質(zhì)激酶家族,在細(xì)胞生長、增殖、運動、分化和血管生成中發(fā)揮重要作用。PI3K是在生長因子受體酪氨酸激酶傳遞的信號作用下被激活的,在許多人類癌癥中已經(jīng)證實PI3K活性增加。編碼PI3K催化亞單位P110A的PIK3CA基因位于染色體3q26.3上,該位點的擴增已被證明能增加PI3K的活性。
PTEN基因是著名的抑癌基因,PTEN/MMAC1,3位于染色體10q(10q23.3)上,在各種類型的癌癥中都發(fā)現(xiàn)了10q23.3的頻繁雜合性丟失(LOH)和該基因的突變。值得一提的是,ARID1A、PIK3CA和NF-kB基因的異常表達(dá)已被認(rèn)為是參與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)癌變的主要靶基因,在子宮內(nèi)膜異位癥惡變的背景下,鐵的高氧化潛能已被強調(diào)。
KRAS是一種已知的癌癥驅(qū)動基因,已在深層浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥中檢測到突變[10]。但是子宮內(nèi)膜異位癥中的KRAS突變不一定與癌變有關(guān)。研究表明,早期激活KRAS可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞衰老,并抑制惡變。Yachida等[11]最新研究報道了KRAS p.G12V突變等位基因表達(dá)與卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥相關(guān)。Teasley HE等[12]的研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥患者中同時出現(xiàn)的KRAS和核SIRT1表達(dá)的增加,從而使KRAS和核SIRT1作為卵巢癌合并子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物具有可能性。
TSPAN1是TSPAN1家族的成員,在許多類型的癌癥中高度表達(dá),在結(jié)腸癌、宮頸癌、胰腺癌和前列腺癌中促進(jìn)細(xì)胞生長、侵襲和遷移。TSPAN1的過表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞的生長和侵襲。AMPK在癌癥存活率中顯示出雙重作用:AMPK活性具有抑制腫瘤的功能,抑制維持癌細(xì)胞增殖的合成代謝過程;相反,AMPK具有腫瘤促進(jìn)劑的特性,允許癌細(xì)胞在新陳代謝壓力或基質(zhì)脫落的環(huán)境中存活。AMPK活性具有促腫瘤作用,當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞暴露在應(yīng)激環(huán)境中時,TSPAN1會增加,通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK),TSPAN1可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞生長和侵襲。CCOC細(xì)胞中AMPK活性維持在較高水平,AMPK活性不會隨著TSPAN1的增加而進(jìn)一步增強[13]。TSPAN1水平升高被認(rèn)為是高危子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展為卵巢癌的早期事件。
肝細(xì)胞核因子1同源盒B (HNF1B)通過代謝改變在塑造卵巢CCOC的獨特特征中起著重要作用。HNF1B的單核苷酸多態(tài)性(Rs11651755)被發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān),并改變了卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險。HNF1B增加谷胱甘肽的合成,激活稱為Warburg效應(yīng)的厭氧糖酵解,導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中糖原的大量積累,并抑制線粒體。CCOC的線粒體功能受到抑制,這些癌細(xì)胞可能在致癌過程中獲得了進(jìn)一步的新陳代謝進(jìn)化,以便在應(yīng)激環(huán)境中生存[1]。
在最新的研究中ITGA7、ITGBL1和SORBS1等基因與子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞增殖、侵襲和遷移有關(guān),IGHM可能是子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的潛在靶基因,而且這些基因都可能成為潛在的治療靶點[14]。
MicroRNAs(MiRNAs)是一種在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼小RNA。MiRNA表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),MiRNAs在發(fā)育、分化、細(xì)胞增殖和凋亡中起重要作用。MiR-331、MiR-335、MiR-891、MiR-548、MiR-124、MiR-148、MiR-215、MiR-192、MiR-337、MiR-153、MiR-155、MiR-144、MiR-221和MiR-3688等常見的異常MiRNAs已被廣泛研究。MiR-200、MiR-17、MiR-34、MiR-1、MiR-155和MiR-21等MiRNAs在子宮內(nèi)膜異位和卵巢癌中均被發(fā)現(xiàn)表達(dá)異常,證實了這些病理過程之間的分子聯(lián)系[15]。Nakamura N等[16]新的研究表明MiR-486-5P可能作為EAOC的致癌MiRNA,可作為預(yù)測卵巢子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物。MiR-342靶向膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)激活PI3K/AKT/mTOR信號通路,從而可以促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜惡性表型[17]。hsa-miR-6745可能是一個潛在的miRNA生物標(biāo)志物,其高表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜異位癥預(yù)后不良有關(guān)[14]。
結(jié)婚年齡高、卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病程長、分娩時間短以及額外的良性子宮并發(fā)癥可能會增加卵巢上皮癌的風(fēng)險。晚期的臨床分期、透明細(xì)胞癌和較少的化療周期可能會促進(jìn)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡性腫瘤的復(fù)發(fā)[18]。不孕不育或更年期晚是與增加風(fēng)險有關(guān)的因素,而子宮切除術(shù)、口服避孕藥和輸卵管結(jié)扎術(shù)可以降低風(fēng)險[19]。最新的研究提示年齡增加、絕經(jīng)后狀態(tài)、CA125水平較高、子宮內(nèi)膜異位癥>8cm和子宮內(nèi)膜異位病程超過5年都是卵巢型內(nèi)異癥惡變的高危因素[20]。
1925年Sampson首次提出子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢癌的組織聯(lián)系,并提出EAOC的診斷標(biāo)準(zhǔn):① 子宮內(nèi)膜異位癥和癌組織共同存在于同一病變中;② 腫瘤起源于異位癥組織,并且排除其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移;③ 存在類似子宮內(nèi)膜周圍腺體上皮特征。1953年Scott補充了第四條標(biāo)準(zhǔn):顯微鏡下有子宮內(nèi)膜異位癥向惡性過渡的組織學(xué)證據(jù)。
患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者患OC、CCOC和ENOC的風(fēng)險分別是沒有子宮內(nèi)膜異位癥的健康女性的1.49、3.73和2.32倍[6]。并且絕經(jīng)后即使子宮內(nèi)膜異位癥的臨床癥狀不再存在,子宮內(nèi)膜異位癥患者患卵巢癌的風(fēng)險仍然存在[21]。Hermens M等[22]的研究還有一個有趣的發(fā)現(xiàn),在組織學(xué)證實的子宮腺肌病中,卵巢癌的發(fā)病率也有所增加,但是卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率增加幅度最大。Kvaskoff M等[23]的研究中癌癥特異性分析顯示子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌風(fēng)險呈正相關(guān)(SRR=1.93,95%CI=1.68-2.22;n=24),其中透明細(xì)胞(SRR=3.44,95%CI=2.82-4.42;n=5)和子宮內(nèi)膜樣體(SRR=2.33,95%CI=1.82-2.98;n=5)組織類型(P異質(zhì)性<0.0001)的相關(guān)性最強。也有文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)漿液性和粘液性亞型與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)[24]。而在日本,CCOC更為普遍,約占所有上皮性卵巢癌的四分之一,且CCOC對化療無效,預(yù)后差[25]。
多項研究均發(fā)現(xiàn),EAOC確診年齡早,F(xiàn)IGO分期早,血清CA125對EAOC的診斷缺乏特異性。而血清CA19-9、癌胚抗原(CEA)、唾液酸化路易斯寡糖-X(SLX)抗原和乳酸脫氫酶(LDH)水平的測定可作為鑒別卵巢子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)腫瘤和卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)前評估指標(biāo)[26]。但這一點還需要更多的臨床研究予以證實。Li M等[27]研究了EAOC患者的CT特點及CA125水平,發(fā)現(xiàn) CCOC多為單房囊腫,壁結(jié)節(jié)呈息肉樣結(jié)構(gòu),無腹水(46/55,33/55,42/55),ENOC多為多房性囊腫,結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)廣泛,腹水陽性(28/41,31/41,21/41)。癌胚抗原陽性率(2/52,3.8%)明顯低于EC組(11/36,30.6%,P<0.118),而CA125陽性率均高于EC組(44/52,84.6%,EC=35/36,97.2%,P=0.118)。并得出結(jié)論:囊腫數(shù)、壁結(jié)節(jié)生長方式、有無腹水、CEA值和CA125值是鑒別CC和EC的有用指標(biāo),CEA值和CA125值分別為3.270和589.40是區(qū)分CCOC和EC的最佳臨界值。主要MRI表現(xiàn)包括實性強化結(jié)節(jié)(通過減影成像強化)、結(jié)節(jié)分隔、子宮內(nèi)膜異位內(nèi)膜內(nèi)T2陰影消失和擴散受限[28]。囊性成分的EAOC在T2WI上表現(xiàn)為單房低信號腫塊,有助于區(qū)分EAOC和非EAOC[29]。
在免疫組化方面,BMI-1是干細(xì)胞的重要組成部分,對正常器官發(fā)育和細(xì)胞表型維持至關(guān)重要。BMI-1在腫瘤中表達(dá)失控,導(dǎo)致染色質(zhì)改變和基因轉(zhuǎn)錄抑制。Lozneanu L等[30]的研究表明BMI-1在上皮性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)在EAOC組多為低表達(dá)或陰性,在NEAOC組以陽性表達(dá)為主。EAOC組間質(zhì)BMI-1表達(dá)變化較大,而NEAOC組間質(zhì)BMI-1表達(dá)以強陽性為主,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Yang B等[31]的研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜異位患者HUB基因核糖核苷酸還原酶M2(RRM2)表達(dá)上調(diào)可能提示惡變。RRM2高表達(dá)促進(jìn)組織細(xì)胞異常增殖。因此RRM2可作為卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥惡變的潛在標(biāo)志物。
卵巢子宮內(nèi)膜樣癌對化療敏感,而晚期CCOC具有高度的化學(xué)耐藥性,與乳頭狀漿液性卵巢癌患者相比,以鉑為基礎(chǔ)的化療降低了患者的存活率,并且對其反應(yīng)較差[25]。原因可能與CCOC過度表達(dá)HNF1B(肝細(xì)胞核因子1同源盒B)和SOD2(線粒體超氧化物歧化酶),而很少表達(dá)雌激素及孕激素受體有關(guān)[2]。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,腫瘤的治療逐漸轉(zhuǎn)向靶向、分層治療。CCOC的分子靶點可分為以下幾類:與受體酪氨酸激酶(RTKs)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、與染色質(zhì)重構(gòu)因子相關(guān)的富含AT的相互作用結(jié)構(gòu)域1A(ARID1A)以及與免疫檢查點相關(guān)的分子[2]。到目前為止,還沒有RTK抑制劑在臨床試驗中顯示出對CCOC的療效。需要進(jìn)一步的研究來確定與PI3K/AKT/mTOR抑制劑聯(lián)合使用的更有效的藥物以及與CCOC相關(guān)的突變,這些突變可以作為PI3K/AKT/mTOR抑制劑的靶點。在ARID1A突變的CCOC中,抑制ZusT Homolog 2增強子(EZH2)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性可以誘導(dǎo)合成致死性,包括抑制PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外,溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域(BET)家族的小分子抑制劑通過減少體內(nèi)和體外多個SWI/SNF成員的表達(dá)來抑制ARID1A突變的CCOC細(xì)胞的增殖。最近的研究表明,由于SLC7A11的表達(dá)減少,ARID1A缺陷的癌細(xì)胞具有低水平的谷胱甘肽,并且特別容易受到抗氧化劑谷胱甘肽和谷氨酸-半胱氨酸連接酶合成酶催化亞基(谷胱甘肽合成的限速酶)的抑制[32]。因此,EZH2、BET和APR-246有望成為治療ARID1A突變CCOC的新藥[2]。許多實體腫瘤都表現(xiàn)出VEGF 的過度表達(dá),抗VEGF藥物已經(jīng)被用于許多腫瘤的一線和二線治療藥物。聯(lián)合應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子藥物和鉑類化療可以提高EAOC的存活率[33]。PD-L1是一種公認(rèn)的免疫檢查點,表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜上。PD-L1與T細(xì)胞中的PD-1膜蛋白結(jié)合,并向這些淋巴細(xì)胞發(fā)出信號以忽略癌癥。當(dāng)PD-1/PD-L1相互作用被抗PD-L1藥物阻斷時,T細(xì)胞的免疫反應(yīng)被重新激活,導(dǎo)致它識別和摧毀癌細(xì)胞。然而并不是所有的子宮內(nèi)膜異位癥和EAOC都有PD-L1的膜表達(dá),不能證實PD-L1的表達(dá)對PFS和OS有任何影響[33]。但是對于一些CCOC患者,使用抗PD-1/PD-L1抗體進(jìn)行免疫治療具有很高的潛力,可以作為一種有效的治療策略[2]。在腫瘤免疫治療中,另一個候選治療藥物是T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白1(TIM-1),它調(diào)節(jié)人類T細(xì)胞表面的免疫反應(yīng)。TIM-1在高比例的CCOC細(xì)胞上表達(dá),在癌癥微環(huán)境中耗盡T細(xì)胞免疫。CDX-014是一種與強效細(xì)胞毒素單甲基金黃色E(MMAE)共價連接的抗TIM-1抗體,目前正在CCOC患者中進(jìn)行臨床試驗[2]。在卵巢癌中,PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)腫瘤的二線維持治療。早期EAOC患者中,PARP-1的過度表達(dá)與較差的預(yù)后(PFS和OS減少)相關(guān)[33]。ADP核糖化因子樣蛋白4C(ARL4C)參與了多種腫瘤進(jìn)展過程,在 EAOC中是預(yù)后較差的生物標(biāo)志物,也是EAOC治療的新靶點[34]。與維生素A代謝和糖異生相關(guān)的酶——視黃醇脫氫酶10(RHD10)可以反映癌癥的干性。RAB39A-RXRB軸驅(qū)動癌癥的干性和腫瘤的發(fā)生。無論RAB39A是否下調(diào),RDH10的過表達(dá)都可以導(dǎo)致核RXRB功能的持續(xù)激活,CCOC細(xì)胞株特異性地表達(dá)豐富的RDH10,因此RDH10可作為CCOC的一個新的診斷和治療靶點[2]。二甲雙胍也是一個靶向治療的選擇,用于治療SOD2豐富的CCOC[2]。二甲雙胍通過選擇性抑制癌細(xì)胞中線粒體呼吸鏈復(fù)合體,免疫介導(dǎo)哺乳動物雷帕霉素靶點(m-TOR)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)等等發(fā)揮抗腫瘤作用。Kitamura等[35]研究CCOC線粒體治療新靶點表明:拷貝數(shù)分析顯示染色體17q21-24(chr.17q21-24)擴增與CCOC復(fù)發(fā)有關(guān)。細(xì)胞存活率檢測證實順鉑耐藥與chr.17q21-24擴增有關(guān),在chr.17q21-24擴增的患者中線粒體相關(guān)基因豐富。丙酮酸脫氫酶激酶2(PDK2)高表達(dá)患者預(yù)后比PDK2低表達(dá)患者差。此外,抑制PDK2通過激活電子傳遞鏈和增加線粒體活性氧的產(chǎn)生協(xié)同增強順鉑的敏感性。小鼠異種移植模型顯示順鉑抑制PDK2抑制腫瘤生長。CCOC中AMPK的活性相當(dāng)高,如果TSPAN1和AMPK同時被抑制,這將抑制CCOC的生長[13]?,F(xiàn)階段為止,各種抗癌藥物、分子靶向藥物、免疫治療正在被驗證。MiRNAs可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的重要工具[15]。核酸藥物,如siRNA和反義寡核苷酸,也是未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個方向[2]。
結(jié)合當(dāng)前的研究來說,子宮內(nèi)膜異位癥對于卵巢癌患者的預(yù)后是否提示一個相對較好的結(jié)局存在爭議。Cai Y等[36]研究發(fā)現(xiàn),在40歲以下患者中,子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和CCOC的預(yù)后無關(guān)。Li Q等[37]回顧性研究診斷為CCOC和 EC的128例患者,在32.9個月的中位隨訪時間中,EAOC患者的總生存期顯著延長(109.8個月與 47.4個月,P=0.007)。與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)聯(lián) (P=0.033) 是與生存相關(guān)的顯著有利預(yù)后因素。然而,按階段分層,EAOC的總體生存優(yōu)勢不顯著。盡管EAOC具有更好的預(yù)后,但兩組之間的化療反應(yīng)沒有差異(P=0.535)。從而得出結(jié)論:EAOC患者的預(yù)后優(yōu)于非EAOC,分期較早而非與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)可能是生存的驅(qū)動因素。而荷蘭最新的一個基于人群的大型研究表明,即使在調(diào)整了混雜因素后,患有卵巢癌和組織學(xué)證實的子宮內(nèi)膜異位癥的婦女比沒有子宮內(nèi)膜異位癥的卵巢癌婦女的總生存期更長[38]。因此,對于合并子宮內(nèi)膜異位癥是否是EAOC患者一個良好的預(yù)后因素,我們?nèi)孕枰M(jìn)行更多大規(guī)模、設(shè)計良好的前瞻性研究,以對子宮內(nèi)膜異位癥和上皮性卵巢癌之間的內(nèi)在聯(lián)系得出更明確的結(jié)論。
越來越多證據(jù)表明子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌之間存在一定程度密切關(guān)系,我們應(yīng)該注意子宮內(nèi)膜異位癥患者癌癥風(fēng)險增加并對其進(jìn)行密切隨訪,特別是對于那些具有高危因素的人群。但是要確定哪些患者面臨的風(fēng)險最大,顯然還需要進(jìn)一步的研究。進(jìn)一步闡明子宮內(nèi)膜異位癥以及其惡變所涉及的遺傳及免疫機制,有助于我們對子宮內(nèi)膜異位癥惡變所致的卵巢癌特別是耐藥的CCOC進(jìn)行更精準(zhǔn)的靶向治療以及免疫治療,由此改善患者預(yù)后及生存結(jié)局。