李文磊 黃杰 張貝,2

1濱州醫(yī)學(xué)院，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256603

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一，雖然目前房顫射頻消融術(shù)得到廣泛開(kāi)展，但房顫的治療復(fù)發(fā)率仍然較高，這與房顫發(fā)生的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明密切相關(guān)。隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)房顫的機(jī)制較為復(fù)雜，其中心房自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic neural system，ANS）是房顫的起始和永存的潛在有效調(diào)節(jié)劑［1］。曾有研究報(bào)道指出，位于肺靜脈（pulmonary vein，PV）與左房交界處的神經(jīng)節(jié)叢（ganglia plexus，GP）的興奮均能夠?qū)h(yuǎn)處的神經(jīng)軸突產(chǎn)生較強(qiáng)的激活作用，從而使得左房交界處的神經(jīng)節(jié)叢產(chǎn)生興奮，引起房顫［2］。他汀類藥作為一類具有較強(qiáng)降低血脂、治療高膽固醇血癥的藥物，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的“多效性”能夠?qū)π呐K自主神經(jīng)功能產(chǎn)生明顯的調(diào)節(jié)作用，對(duì)房顫等房性心律失常具有防治作用［3］。本文就房顫自主神經(jīng)重構(gòu)研究進(jìn)展及他汀藥物干預(yù)的影響進(jìn)行綜述。

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)概述

心臟受豐富的自主神經(jīng)所支配，絕大多數(shù)的自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在心臟內(nèi)部及外部均有廣泛的分布。無(wú)論是內(nèi)源性或外源性的心臟神經(jīng)系統(tǒng)均與心律失常的發(fā)生具有緊密的相關(guān)性，尤其是內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)在陣發(fā)性房顫的發(fā)生及維持當(dāng)中起到較強(qiáng)的協(xié)同作用［4］。內(nèi)源性的心臟自主神經(jīng)多分布于心房，研究表明，人類肺靜脈與左心房的連接處即存在著大量的自主神經(jīng)［5］。其中左心房?jī)?nèi)部尤其是肺靜脈-左心房連接處被認(rèn)為是神經(jīng)密度最大的部位，且心外膜比心內(nèi)膜相比具有更大的密度，該部位腎上腺素及膽堿能神經(jīng)在組織和細(xì)胞水平均明顯升高［6］。內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)與房性心律失常尤其是房顫密切相關(guān)，對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的作用展開(kāi)分析能夠?yàn)榉款澋闹委熖峁┛煽康睦碚摶A(chǔ)。

心房自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫

1、心房自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫發(fā)生與維持

房顫一旦發(fā)生，心房便發(fā)生重構(gòu)，包括心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)及自主神經(jīng)重構(gòu)。以往研究多關(guān)注于心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，對(duì)心臟自主神經(jīng)重構(gòu)研究較少。心臟自主神經(jīng)重構(gòu)主要是指自主神經(jīng)萌出的不均一及過(guò)度支配的情況，當(dāng)自主神經(jīng)重構(gòu)出現(xiàn)不正常的情況時(shí)則可引起房顫的發(fā)生，當(dāng)房顫發(fā)生之后，心房增大，引起繼發(fā)性供血不足，同時(shí)也會(huì)引起心肌及其分布的神經(jīng)功能受到損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)重新萌出及分布不均，二者互為因果。有臨床研究顯示，房顫在發(fā)生及維持期間，血液中的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）及 生 長(zhǎng) 相 關(guān) 蛋 白-43（growth-related protein-43，GAP-43）水平均能夠呈現(xiàn)出明顯升高的趨勢(shì)，該作用機(jī)制則可能作為促進(jìn)心房?jī)?nèi)神經(jīng)萌出的一個(gè)重要原因［7］。另外，在房顫發(fā)生時(shí)，快速心室率的出現(xiàn)在導(dǎo)致心室肌發(fā)生損傷后，同樣能夠?qū)е滦姆可窠?jīng)的萌出以及交感神經(jīng)過(guò)度支配的出現(xiàn)，且交感神經(jīng)過(guò)度支配的程度通常與房顫發(fā)生的頻率之間呈現(xiàn)出了明顯的相關(guān)性，進(jìn)一步體現(xiàn)了房顫與自主神經(jīng)重構(gòu)之間的相關(guān)性［8］。

通常情況下，當(dāng)自主神經(jīng)受到刺激之后所釋放出的神經(jīng)遞質(zhì)則能夠與受體相結(jié)合，這就對(duì)心肌細(xì)胞膜上的多種離子通道的通透性造成了較大的影響而引起房顫的發(fā)生。迷走神經(jīng)刺激的作用機(jī)制在于通過(guò)釋放出乙酰膽堿，與位于心肌細(xì)胞及自律細(xì)胞膜上的乙酰膽堿受體相結(jié)合，明顯增加了細(xì)胞膜鉀通道的開(kāi)放頻率，隨后明顯縮短了動(dòng)作電位的時(shí)程以及心房的有效不應(yīng)期，從而導(dǎo)致多波折返的發(fā)生，引起房顫［9］。另外，有資料顯示，當(dāng)迷走神經(jīng)受到刺激之后，肺靜脈的電生理特性也發(fā)生了改變，房顫的誘發(fā)閾值也隨之降低［10］。除了迷走神經(jīng)之外，交感神經(jīng)刺激也會(huì)誘導(dǎo)房顫的發(fā)生，分析其誘發(fā)機(jī)制可能與去甲腎上腺素的釋放（引起心房、Marshall韌帶等部分的快速放電）、兒茶酚胺水平升高（明顯縮短了心房的有效不應(yīng)期）、鈣離子發(fā)生大量?jī)?nèi)流（導(dǎo)致動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度較慢，縮短心房的有效不應(yīng)期）有關(guān)［11］。

心臟的自主神經(jīng)在持續(xù)性房顫發(fā)生及維持當(dāng)中起到了重要的作用，對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行有效的刺激能夠促進(jìn)升高迷走神經(jīng)的張力，此時(shí)竇房結(jié)的自律性也明顯降低，房室結(jié)傳導(dǎo)隨之減慢，從而導(dǎo)致了心房肌動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期明顯縮短，進(jìn)而導(dǎo)致折返周長(zhǎng)明顯縮短［12］。與此同時(shí)，在心房?jī)?nèi)形成微折返之后，也能夠引起房顫的發(fā)生及維持，房顫在出現(xiàn)時(shí)也會(huì)對(duì)心房?jī)?nèi)的迷走神經(jīng)分布及作用也產(chǎn)生了較大的影響，促進(jìn)升高迷走神經(jīng)的張力，反饋性維持房顫的發(fā)生，甚至進(jìn)一步加重病情［13］。自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生及發(fā)展維持當(dāng)中起到重要作用的同時(shí)，心房肌的電生理特性也會(huì)受到不同程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，反應(yīng)出自主神經(jīng)的張力性改變可在房顫當(dāng)中占有重要地位。不論是從組織學(xué)或者是細(xì)胞學(xué)水平上觀察，均可見(jiàn)膽堿能纖維與腎上腺素纖維存在著高度交叉共存的情況，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎上腺素能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)相比分布也較為廣泛，而這兩種神經(jīng)在房顫的發(fā)生及發(fā)展當(dāng)中也具有著明顯的相互促進(jìn)及抑制的作用［14］。因此，在采取射頻消融方案對(duì)房顫進(jìn)行治療時(shí)，無(wú)法僅針對(duì)單一的膽堿能神經(jīng)或腎上腺素神經(jīng)展開(kāi)以達(dá)到治療目的，這也導(dǎo)致了即便患者在藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行傳統(tǒng)術(shù)式的房顫射頻消融術(shù)，但仍存在復(fù)發(fā)率高，治療效果不滿意，推測(cè)與心房自主神經(jīng)重構(gòu)的不均一性及神經(jīng)過(guò)度萌出有關(guān)。

2、心房自主神經(jīng)重構(gòu)的差異性

心臟自主神經(jīng)在心律失常的發(fā)生、維持中起著重要作用，但其分布存在差異性，以肺靜脈與左心房的神經(jīng)密度較高［15］。近年來(lái)，在對(duì)迷走神經(jīng)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)萌出與迷走神經(jīng)的過(guò)度支配及分布呈現(xiàn)出了明顯的不均勻表現(xiàn)。免疫組化染色顯示心臟自主神經(jīng)在不同部位分布不均勻，主要位于心房和肺靜脈表面，形成神經(jīng)節(jié)叢［16］。有臨床資料顯示，自主神經(jīng)在肺靜脈及其周圍組織中的分布并不均勻，可能是自主神經(jīng)作用于肺靜脈內(nèi)的微折返所形成的基礎(chǔ)［17］。另外，Marshall韌帶在房顫的發(fā)生及維持當(dāng)中也具有著重要的作用。Marshall韌帶作為連接左心房游離壁與冠狀靜脈竇的基礎(chǔ)，組織結(jié)構(gòu)包括了心包層、神經(jīng)絲、脂肪、纖維束及血管等，其中包含的交感神經(jīng)纖維束、腎上腺素及膽堿能等均能夠?qū)Ψ款澰斐捎绊懀?8］。

他汀類藥物對(duì)房顫的影響

他汀類藥物作為一種應(yīng)用較為廣泛的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在治療絕大多數(shù)的心血管疾病當(dāng)中已經(jīng)起到了重要的作用，推測(cè)可能該藥物的多效性相關(guān)。有報(bào)道指出，氧化應(yīng)激能夠在心臟自主神經(jīng)重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制中具有一定的作用，而他汀類藥物的應(yīng)用則能夠通過(guò)機(jī)體的氧化應(yīng)激能力發(fā)揮出較強(qiáng)的抑制自主神經(jīng)重構(gòu)的作用［19］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥和/或氧化應(yīng)激在房顫的病理過(guò)程中起著重要作用［20］。

1、他汀類藥物與心房自主神經(jīng)重構(gòu)

在心動(dòng)過(guò)速起搏誘導(dǎo)的房顫動(dòng)物模型中，神經(jīng)芽出和交感神經(jīng)超神經(jīng)化顯著增加，其特征是心房?jī)?nèi)GAP-43和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）染色陽(yáng)性神經(jīng)密度更高［21-22］，推測(cè)他汀類藥物可能通過(guò)對(duì)心房神經(jīng)重構(gòu)的抑制作用從而減少房顫發(fā)生。

前期研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性快速右心房起搏可致兔心房不同部位出現(xiàn)非均一性神經(jīng)重構(gòu)參與介導(dǎo)房顫發(fā)生，瑞舒伐他汀具有逆轉(zhuǎn)該非均一性神經(jīng)重構(gòu)并抑制房顫發(fā)生，推測(cè)瑞舒伐他汀可能通過(guò)抑制房顫心房自主神經(jīng)重構(gòu)以降低房顫發(fā)生率［15］。神經(jīng)萌出和交感超神經(jīng)形成是一種以心房中GAP-43染色陽(yáng)性神經(jīng)增加為特征的自主神經(jīng)重構(gòu)過(guò)程，此前在快速起搏或心肌梗死引起的房顫動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)［21-24］。事實(shí)上，在左心室梗死區(qū)域增加的NGF和GAP-43表達(dá)可以驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)端區(qū)域如心房的神經(jīng)萌發(fā)［22］。他汀類藥物可減輕炎性反應(yīng)和/或氧化應(yīng)激，從而下調(diào)心房中NGF的表達(dá)，降低GAP-43陽(yáng)性染色神經(jīng)密度，最終導(dǎo)致心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)過(guò)程減少?；谶@些他汀類藥物減少心肌梗死后的自主神經(jīng)重構(gòu)的觀察，可以推斷他汀類藥物通過(guò)改善自主神經(jīng)重構(gòu)來(lái)預(yù)防房顫的發(fā)生。

2、他汀類藥物對(duì)房顫的預(yù)防作用

房顫的一級(jí)預(yù)防主要指的是預(yù)防新發(fā)房顫的出現(xiàn)，而二級(jí)預(yù)防主要指的是通過(guò)有效的手段減少房顫的復(fù)發(fā)或減緩其進(jìn)展成為永久性房顫。他汀類藥物應(yīng)用于房顫患者中不僅可有效降低房顫的再發(fā)率，減少持續(xù)性房顫的發(fā)生，同時(shí)還可進(jìn)一步降低缺血事件的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融術(shù)和電復(fù)律后的房顫患者，術(shù)后應(yīng)用他汀類藥物，能夠減少射頻術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)，同時(shí)也能降低電復(fù)律后的房顫復(fù)發(fā)率［25-26］?？偨Y(jié)他汀類藥物在房顫中的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防作用機(jī)制為：（1）他汀類的藥物能夠?qū)αu甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，這就不僅使得細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量明顯減少，同時(shí)也使細(xì)胞合成酶Q10出現(xiàn)障礙，對(duì)心肌細(xì)胞線粒體當(dāng)中三磷酸酰胺的產(chǎn)生發(fā)揮較強(qiáng)的抑制作用，阻礙了心肌的收縮，引起心臟壓力負(fù)荷的改變，以此減少房顫的發(fā)生［27］；（2）他汀類藥物的應(yīng)用能夠通過(guò)發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，促進(jìn)改善心肌缺血的情況，使心肌細(xì)胞復(fù)極更加均勻，以此減少房顫的發(fā)生與發(fā)展；（3）他汀類藥物可對(duì)內(nèi)皮一氧化氮合成酶的活性產(chǎn)生直接影響，促進(jìn)改善心血管內(nèi)皮功能，同時(shí)對(duì)血小板的聚集進(jìn)行有效抑制，避免房顫的發(fā)生［28］。不過(guò)此類研究在當(dāng)前仍然具有一定的局限性，原因是這些研究本身未能對(duì)抗心律失常藥物的具體使用劑量以及種類的差異性進(jìn)行分析判斷，這些因素的存在則可能對(duì)他汀類的作用效果帶來(lái)不同的影響，甚至對(duì)他汀類藥物預(yù)防效果的判斷帶來(lái)干擾，在今后的研究中仍然需要對(duì)房顫的二級(jí)預(yù)防進(jìn)行深入的分析及判斷，以減少其他因素帶來(lái)的干擾。

總結(jié)

自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫具有著密切的關(guān)系，在一般情況下，若自主神經(jīng)功能失衡則容易引起房顫的發(fā)生，在房顫發(fā)生的同時(shí)又會(huì)引起自主神經(jīng)重構(gòu)的發(fā)生，從而使房顫能夠長(zhǎng)時(shí)間維持。因此，采取積極有效的方法逆轉(zhuǎn)自主神經(jīng)重構(gòu)以達(dá)到治療房顫的目的至關(guān)重要。目前，他汀類藥物作為治療高脂血癥及心腦血管疾病的常見(jiàn)治療藥物，同樣具有著多重效應(yīng)，能夠通過(guò)多重途徑預(yù)防房顫的發(fā)生。本文就房顫自主神經(jīng)重構(gòu)的研究進(jìn)展及他汀類藥物可能通過(guò)抑制自主神經(jīng)重構(gòu)從而預(yù)防房顫的發(fā)生進(jìn)行分析，旨在為后期房顫的治療提供有利的理論基礎(chǔ)，今后也可深入對(duì)該途徑下的作用機(jī)制展開(kāi)進(jìn)一步研究。